Азивок и Дакоген

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония (в т.ч. вызванная атипичными возбудителями), бронхит);
• инфекции кожи и мягких тканей (угри обыкновенные (средняя степень тяжести), рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции мочевыводящих путей (уретрит, цервицит (вызванные Chlamydia trachomatis));
• болезнь Лайма (начальная стадия - erythema migrans).

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых больных, в т.ч.:

• первичный и вторичный;
• все типы по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки риска IPSS.

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 45 кг: внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды, 1 раз в сутки.

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей - 0.5 г/сут за 1 прием в течение 3 дней (курсовая доза - 1.5 г).

При угрях обыкновенных - 0.5 г/сут за 1 прием в течение 3 дней, затем по 0.5 г/сут 1 раз в неделю в течение 9 нед. Первую еженедельную капсулу следует принять через 7 дней после приема первой ежедневной капсулы (8 день от начала лечения), последующие 8 еженедельных капсул - с интервалом в 7 дней.

При инфекциях мочевыводящих путей (уретрит или цервицит) - однократно 1 г.

При болезни Лайма - для лечения I стадии (erythema migrans) - 1 г в первый день и 0.5 г ежедневно с 2 по 5 день (курсовая доза - 3 г).

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных миелодиспластическим синдромом.

Дакоген вводят путем в/в инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом).

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Рекомендуется проводить минимум 4 цикла лечения, однако для достижения полного или частичного эффекта может потребоваться более длительное лечение. После достижения полного эффекта следует проводить минимум 2 последующих цикла лечения. Опыт проведения более 8 циклов лечения ограничен. В каждом цикле лечения Дакоген применяют в фиксированной дозе 15 мг/м² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые приблизительно 6 недель, в зависимости от клинического эффекта и токсичности. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м², а суммарная доза за цикл - 135 мг/м². В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) у пациента может быть установлено отсутствие ответа на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Коррекция дозы

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель и дозу снижают по следующей схеме:

• Для восстановления требуется менее 8 недель: дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м² каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м²/сут в течение 3 дней).
• Для восстановления требуется более 8 недель: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания (т.е. при выявлении полного эффекта, частичного эффекта, гематологического улучшения или стабилизации заболевания) дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м² каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м²/сут в течение 3 дней).

При развитии миелосупрессии или ее осложнений терапия Дакогеном может быть прекращена или уменьшена доза, как указано выше. Терапия может быть возобновлена только после устранения активной и неконтролируемой инфекции.

При наличии любого из следующих биохимических изменений применение Дакогена возобновляют только после их нормализации до исходного уровня или нормального диапазона: креатинин сыворотки > 2 мг/дл; уровень АЛТ и общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.

Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (от 2° до 8°С) и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч.

• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• одновременный прием эрготамина и дигидроэрготамина;
• период лактации;
• детский возраст (до 12 лет с массой тела менее 45 кг, для данной лекарственной формы);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактоза);
• гиперчувствительность (в т.ч. к другим макроладам).

С осторожностью: умеренные нарушения функции печени и почек; аритмии (в т.ч. предрасположенность к аритмиям и удлинению интервала QT); одновременный прием с терфенадином, варфарином, дигоксином.

• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к децитабину.

С осторожностью и под контролем состояния для выявления симптомов токсичности следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени (активность трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы, содержание билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л) или почек (креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л). Возможность применения препарата у таких пациентов не установлена.

Со стороны кровеносной системы: тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, головная боль, судороги, сонливость, парестезия, астения, бессонница, гиперактивность, агрессивность, беспокойство, нервозность.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме высоких доз в течение длительного времени), нарушение восприятия вкуса и запаха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, аритмия, желудочковая тахикардия, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли/спазмы, метеоризм, расстройство пищеварения, анорексия, запор, изменение цвета языка, псевдомембранный колит, холестатическая желтуха, гепатит, изменение лабораторных показателей функции печени, печеночная недостаточность, некроз печени (возможно со смертельным исходом).

Аллергические реакции: зуд, кожные высыпания, ангионевротический отек, крапивница, эозинофилия, анафилактическая реакция, включая отек Квинке (в редких случаях со смертельным исходом), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Прочие: вагинит, кандидоз, фотосенсибилизация.

Наиболее важные и частые побочные эффекты децитабина - это миелосупрессия и ее последствия.

Результаты клинических исследований

Безопасность децитабина была изучена у 170 больных миелодиспластическим синдромом. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших Дакоген в этом исследовании, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших децитабин

* в эту группу были включены 89 больных, но лечение получили только 83

** включая летальные случаи

*** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей, включая летальные случаи

**** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей.

Антибактериальное средство широкого спектра действия, азалид, действует бактериостатически. Связываясь с 50S субъединнцей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект.

Фармакодинамика

Азитромицин действует на вне- и внутриклеточных возбудителей.

Чувствительны: аэробные грамположителъные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные), Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; анаэробные микроорганизмы - Prevotella spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp.; прочие - Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Умеренно чувствительны или нечувствительны: аэробные грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (умеренно чувствительные или резистентные к пенициллину).

Устойчивы: аэробные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., (метициллинустойчивые); анаэробы - группа Bacteroides fragilis.

Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитические Streptococcus spp. группы A, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus (включая метициллннустойчивые штаммы), резистентные к эритромицину и прочим макролидам, линкозамидам, устойчивы и к азитромицину.

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин (5-аза-2'-деоксицитидин) - аналог нуклеозида цитозина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к "старению" клеток с последующей их запрограммированной гибелью. В высоких концентрациях (>10^-4 М) децитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие.

Полный (ПЭ) или частичный (ЧЭ) эффект наблюдался у пациентов из всех групп риска по классификации IPSS . Однако у больных с промежуточным-2 и высоким риском благоприятный эффект был более выражен (таблица 1).

Таблица 1. Зависимость эффективности от степени риска

* - ОМЛ - острый миелолейкоз

Всасывание

Абсорбция высокая, кислотоустойчив, липофилен. Биодоступность после однократного приема 0.5 г - 37% (эффект "первого прохождения" через печень), C_max после перорального приема 0.5 г - 0.4.мг/л, время достижения C_max - 2.5-2.9 ч; в тканях и клетках концентрация в 10-50 раз выше, чем в плазме крови, V_d - 31.1 л/кг.

Распределение

Легко проходит через гистогематические барьеры. Хорошо проникает в дыхательные пути, мочеполовые органы и ткани, в т.ч. предстательную железу, в кожу и мягкие ткани.

Проникает через мембраны клеток и создает высокие концентрации в них, накапливается в лизосомах (что особенно важно для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей). Транспортируется также фагоцитами: полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами.

Концентрация в очагах инфекции достоверно выше (на 24-34%), чем в здоровых тканях, и коррелирует с выраженностью воспалительного отека. Сохраняется в эффективных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы.

Связь с белками плазмы - 7-50 % (обратно пропорциональна концентрации в крови).

Метаболизм

В печени деметилируется, образуются неактивные метаболиты. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, ингибитором которых он является.

Выведение

Плазменный клиренс - 630 мл/мин. T_1/2 между 8 и 24 ч после приема - 14-20 ч, T_1/2 в интервале от 24 до 72 ч - 41 ч. 50% выводится с желчью в неизмененном виде, 6% - почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Прием пищи значимо изменяет фармакокинетику: C_max и AUC снижается на 52% и на 43% соответственно.

У пожилых мужчин (65-85 лет) фармакокинетические параметры не меняются, у женщин увеличивается C_max (на 30-50%).

Фармакокинетика децитабина была изучена у 14 онкологических больных, получавших препарат в дозе 15 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии с постоянной скоростью каждые 8 ч в течение 3 последовательных дней.

Распределение

Фармакокинетика децитабина соответствует многокамерной модели распределения T_1/2 в терминальной фазе выведения примерно 0.78 ч. С_max в плазме крои составляет 77 нг/мл, AUC составляет 157 нг ^_× ч/мл. Кумуляции препарата при указанной схеме применения не наблюдалось. При введении Дакогена 23 больным путем 1-часовой инфузии ежедневно в течение 5 последовательных дней получены аналогичные данные по фармакокинетике.

После в/в введения онкологическим больным V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 70 л/м², что указывает на проникновение препарата в периферические ткани. Связывание препарата с белками плазмы крови крайне низкое (<1%). Кроме того, децитабин плохо связывается с P-гликопротеином.

Метаболизм

В клетках децитабин подвергается последовательному фосфорилированию фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который встраивается в ДНК ДНК-полимеразой. Данные in vitro свидетельствуют о том, что Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной путь метаболизма децитабина, скорее всего, связан с деаминированием цитидин-деаминазой в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. До настоящего времени метаболиты децитабина in vivo однозначно не идентифицированы. Однако высокий общий клиренс и незначительное выведение неизмененного вещества с мочой (<1% введенной дозы) позволяют предположить существенный метаболизм вещества in vivo.

Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами, участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Выведение

После в/в введения онкологическим больным клиренс активного вещества из плазмы в среднем составляет примерно 130 л/ч × м². Индивидуальный разброс этого показателя составляет примерно 50%. В неизмененном виде, по-видимому, выводится лишь незначительная часть введенного децитабина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась.

Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

При беременности препарат применяется только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

В период лечения Дакогеном женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует использовать адекватные методы контрацепции. Женщинам следует избегать беременности (в т.ч. при лечении препаратом полового партнера). При необходимости назначения препарата при беременности, а также если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода. Децитабин нарушает фертильность у мужчин и оказывает мутагенное действие.

Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Дакоген в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения Дакогена в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что Децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей.

В случае пропуска приема одной дозы препарата, пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие - с перерывами в 24 ч.

Так же как при проведении любой антибиотикотерапии, при лечении азитромицином, возможно присоединение суперинфекции (в т.ч. грибковой).

Препарат следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидных препаратов.

После отмены лечения реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могут сохраняться, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами

Учитывая побочные действия препарата со стороны ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами, требующими концентрации внимания.

Дакоген может усиливать имеющуюся у больных МДС миелосупрессию и ее последствия. Вызываемая Дакогеном миелосупрессия обратима. При наличии миелосупрессии или ее осложнений применение Дакогена может быть приостановлено или доза может быть снижена.

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Следует регулярно, перед каждым циклом лечения, и по показаниям проводить полный анализ клеточного состава крови, включая количество тромбоцитов.

Из-за возможности развития бесплодия в результате применения Дакогена мужчинам рекомендуется получить консультацию о возможности консервации спермы до начала лечения.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния децитабина на способность к управлению автотранспортом и механизмами не проводилось. При наличии слабости, утомляемости, головокружения, анемии пациент должен проявлять осторожность при управлении автотранспортом и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Антацидные средства не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают C_max в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема этих препаратов и еды.

Азитромицин не влияет на концентрацию карбамазепина, диданозина, рифабутина и метилпреднизолона в крови при совместном применении.

При парентеральном применении азитромицин не влияет на концентрацию циметидина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, триазолама, ко-тримоксазола в крови при совместном применении, однако не следует исключать возможности таких взаимодействий при назначении азитромицина для приема внутрь.

Азитромицин не влияет на фармакокинетику теофиллина, однако, при совместном приеме с другими макролидами концентрация теофиллина в плазме крови может повышаться.

При необходимости совместного применения с циклоспорином, рекомендуется контролировать содержание циклоспорина в крови. Несмотря на то, что данных о влиянии азитромицина на изменение концентрации циклоспорина в крови нет, другие представители класса макролидов способны изменять его концентрацию в плазме крови.

При совместном приеме дигоксина и азитромицина необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови, т.к. многие макролиды повышают всасывание дигоксина в кишечнике, увеличивая тем самым его концентрацию в плазме крови.

При необходимости совместного приема с варфарином рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени.

Было установлено, что одновременный прием терфенадина и антибиотиков класса макролидов вызывает аритмию и удлинение QT интервала. Исходя из этого, нельзя исключить вышеуказанных осложнений при совместном приеменении терфенадина и азитромицина.

Поскольку существует возможность ингибирования изофермеита CYP3A4 азитромицином в парентеральной форме при совместном применении с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими препаратами, метаболизм которых происходит с участием этого фермента, следует учитывать возможность такого взаимодействия при назначении азитромицина для приема внутрь.

При совместном приеме азитромицина и зидовудина, азитромицин не влияет на фармакокинетические параметры зидовудина в плазме крови или на выведение почками его и его глюкуронированного метаболита. Тем не менее, увеличивается концентрация акгивного метаболита - фосфорилированного зидовудина в моноядерных клетках периферических сосудов. Клиническое значение данного факта не ясно.

При одновременном приеме макролидов с эрготамином и дигидроэрготамином возможно проявление их токсического действия.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он будет вытеснен другими препаратами. Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Данные in vitro свидетельствуют о том, что децитабин является слабым субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и поэтому чаще всего не взаимодействует с ингибиторами P-gp.

Влияние децитабина на сопутствующую терапию

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он вытеснит связанные с белками препараты из плазмы. Децитабин является слабым ингибитором основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека: величины IC50 в отношении CYP1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 превышали 5700 нг/мл. Эти значения выше C_max децитабина в плазме крови больных (<100 нг/мл), получавших рекомендованные дозы препарата. Аналогично, децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл, т.е. значительно превышающих C_max в плазме крови при использовании рекомендованной дозы препарата, не стимулирует активности основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека (CYP1А2, 2В6, 2С9, 3А4/5) in vitro.

Децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл является слабым ингибитором опосредуемого через P-gp транспорта in vitro, и поэтому вряд ли может влиять на опосредуемый через P-gp транспорт других препаратов.

Фармацевтическая несовместимость

В отсутствие специальных исследований несовместимости, данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Дакоген нельзя вводить через один в/в катетер с другими препаратами.

Симптомы: сильная тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, гемодиализ не эффективен.

Случаев прямой передозировки децитабина не зарегистрировано.

Симптомы: в ранних клинических исследованиях и в литературе описано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению при применении в дозах, превышающих рекомендуемые в настоящее время. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными побочными реакциями, в основном миелосупрессией.

Лечение: специфического антидота нет. Проведение поддерживающей терапии.