Азивок и Расилам

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония (в т.ч. вызванная атипичными возбудителями), бронхит);
• инфекции кожи и мягких тканей (угри обыкновенные (средняя степень тяжести), рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции мочевыводящих путей (уретрит, цервицит (вызванные Chlamydia trachomatis));
• болезнь Лайма (начальная стадия - erythema migrans).

• артериальная гипертензия (у пациентов, у которых монотерапия алискиреном или амлодипином неэффективна).

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 45 кг: внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды, 1 раз в сутки.

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей - 0.5 г/сут за 1 прием в течение 3 дней (курсовая доза - 1.5 г).

При угрях обыкновенных - 0.5 г/сут за 1 прием в течение 3 дней, затем по 0.5 г/сут 1 раз в неделю в течение 9 нед. Первую еженедельную капсулу следует принять через 7 дней после приема первой ежедневной капсулы (8 день от начала лечения), последующие 8 еженедельных капсул - с интервалом в 7 дней.

При инфекциях мочевыводящих путей (уретрит или цервицит) - однократно 1 г.

При болезни Лайма - для лечения I стадии (erythema migrans) - 1 г в первый день и 0.5 г ежедневно с 2 по 5 день (курсовая доза - 3 г).

Препарат Расилам рекомендуется применять внутрь по одной таблетке в сутки, вне зависимости от времени приема пищи.

Перед назначением препарата Расилам пациентам с гиповолемией и/или гипонатриемией следует провести коррекцию данных нарушений и проводить лечение под контролем врача.

Вне зависимости от того, в какой дозе пациент получал один из компонентов препарата в монотерапии, перевод пациента на терапию комбинированным препаратом Расилам усиливает антигипертензивное действие.

Начало лечения у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией (систолическое АД ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥ 100 мм рт.ст.)

Рекомендуемая начальная доза обычно составляет 150 мг+5 мг 1 раз в сутки. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается в течение 1 недели, а максимальный эффект достигается примерно через 2 недели. Если через 2-4 недели после начала лечения АД не достигло целевого уровня, дозу препарата можно постепенно увеличить до максимальной (300 мг алискирена и 10 мг амлодипина (300 мг+10 мг) 1 раз в сутки). Дозу следует подбирать индивидуально и корректировать в зависимости от клинического эффекта.

При недостаточном контроле АД на фоне монотерапии алискиреном или амлодипином

Пациенты, у которых АД недостаточно контролируется алискиреном в монотерапии или амлодипином в монотерапии, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Расилам. Рекомендуемая начальная доза обычно составляет 150 мг+5 мг 1 раз в сутки.

Пациенты, у которых на фоне применения какого-либо из компонентов в монотерапии возникает дозолимитирующее токсическое действие (развитие нежелательных явлений), для достижения того же антигипертензивного эффекта могут быть переведены на прием препарата Расилам в тех же дозах, в состав которого данный компонент входит в более низкой дозе.

Применение у больных, которые уже получали алискирен вместе с амлодипином в отдельных таблетках в тех же дозах

Пациенты, уже получающие алискирен и амлодипин раздельно, могут быть переведены на препарат Расилам в тех же дозах в пересчете на алискирен и амлодипин.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Коррекция дозы препарата на начальном этапе лечения у данной популяции больных не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1.73 м², но < 90 мл/мин/1.73 м²)коррекция начальной дозы не требуется.

Пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) препарат противопоказан.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%, препарат Расилам следует применять с осторожностью у данной категории больных.

• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• одновременный прием эрготамина и дигидроэрготамина;
• период лактации;
• детский возраст (до 12 лет с массой тела менее 45 кг, для данной лекарственной формы);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактоза);
• гиперчувствительность (в т.ч. к другим макроладам).

С осторожностью: умеренные нарушения функции печени и почек; аритмии (в т.ч. предрасположенность к аритмиям и удлинению интервала QT); одновременный прием с терфенадином, варфарином, дигоксином.

• повышенная чувствительность к алискирену (включая ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном в анамнезе), амлодипину, повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина или любому другому компоненту
  препарата;
• наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
• одновременное применение препарата с ингибиторами АПФ и
  антагонистами рецептора ангиотензина II (АРА II ) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1.73 м²);
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (концентрация
  креатинина в крови >150 мкмоль/л, для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1.73 м²);
• одновременный прием с мощными ингибиторами Р-гликопротеина - циклоспорином, итраконазолом;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт ст);
• клинически значимый стеноз аорты;
• недостаточность кровообращения с нестабильными показателями гемодинамики после острого инфаркта миокарда;
• шок;
• беременность, и планирование беременности, период грудного вскармливания;
• возраст пациентов до 18 лет (поскольку безопасность и
  эффективность препарата Расилам у детей и подростков младше 18 лет в настоящее время не установлены).

С осторожностью

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (на фоне применения диуретиков в высоких дозах), у пациентов с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией, с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (достаточная информация по применению отсутствует), с нарушениями функции печени от легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) до тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени, с митральным или аортальным стенозом, с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по классификации кардиологической ассоциации ( NYHA )), у пациентов с гиперкалиемией, у пожилых пациентов.

Со стороны кровеносной системы: тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, головная боль, судороги, сонливость, парестезия, астения, бессонница, гиперактивность, агрессивность, беспокойство, нервозность.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме высоких доз в течение длительного времени), нарушение восприятия вкуса и запаха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, аритмия, желудочковая тахикардия, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли/спазмы, метеоризм, расстройство пищеварения, анорексия, запор, изменение цвета языка, псевдомембранный колит, холестатическая желтуха, гепатит, изменение лабораторных показателей функции печени, печеночная недостаточность, некроз печени (возможно со смертельным исходом).

Аллергические реакции: зуд, кожные высыпания, ангионевротический отек, крапивница, эозинофилия, анафилактическая реакция, включая отек Квинке (в редких случаях со смертельным исходом), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Прочие: вагинит, кандидоз, фотосенсибилизация.

Расилам (алискирен+амлодипин)

Суммарная частота нежелательных явлений (НЯ) на фоне применения препарата Расилам в дозах до 300 мг+10 мг была сходной с таковой на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии и плацебо. Частота НЯ не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью. Новых НЯ, специфичных именно для препарата Расилам и не установленных ранее в случае применения каждого из компонентов в монотерапии, выявлено не было. НЯ, в основном, были легкими и преходящими. Известно, что на фоне применения амлодипина (но не алискирена) могут развиваться периферические отеки, частота и степень выраженности которых зависит от дозы препарата. Частота возникновения отеков на фоне применения препарата Расилам была ниже или равна таковой на фоне применения амлодипина в соответствующих дозах.

При возникновении различных проявлений аллергических реакций (особенно затруднения дыхания или глотания, отеков лица, конечностей, век, губ и языка) лечение следует прекратить и незамедлительно обратиться к врачу.

НЯ, возникающие на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии

НЯ, отмечавшиеся на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии, могут возникать при приеме препарата Расилам, даже если данные НЯ не отмечались в клинических исследованиях препарата.

Апискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходна с таковой на фоне применения плацебо. НЯ носят легкий и преходящий характер и лишь изредка требуют отмены терапии. Наиболее частым НЯ была диарея. В числе других НЯ, отмечавшихся на фоне применения алискирена, были кожная сыпь и ангионевротический отек, возникавший редко и с той же частотой, что и на фоне применения плацебо или гидрохлоротиазида.

Частота возникновения кашля на фоне применения плацебо и алискирена не отличалась.

Для оценки частоты возникновения НЯ использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10 назначений); часто (≥1/100, <1/10); нечасто ( ≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена во время клинических исследований:

Нарушение со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперкалиемия.

Гемоглобин и гематокрит: на фоне монотерапии алискиреном наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0.16 об.% соответственно), не требовавшие отмены препарата. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдаются также при применении других средств, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРА II.

Содержание калия в плазме крови: на фоне монотерапии алискиреном у пациентов с артериальной гипертензией в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови. У больных сахарным диабетом при применении алискирена совместно с ингибиторами АПФ, сывороточная концентрация калия повышалась чаще (5,5%).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена в клинической практике, включая спонтанные сообщения и случаи, описанные в литературе.

Поскольку спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке от популяции неопределенной выборки, оценить частоту этих НЯ не представляется возможным (частота неизвестна):

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, кожный зуд, покраснение кожи.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, крапивница.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: легкие и умеренные нарушения функции почек, выраженные нарушения функции почек.

Нарушения со стороны сосудов: выраженное снижение артериального давления, периферические отеки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности «печеночных» ферментов.

Амлодипин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто бессонница/нарушения сна, лабильность настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - вкусовые нарушения, парестезии, гипестезии, обморок, тремор; очень редко - мышечный гипертонус, нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, зрительные нарушения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сильного сердцебиения; очень редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: часто - «приливы» крови к лицу; нечасто - выраженное снижение артериального давления; очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения; нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота: нечасто - изменение частоты дефекаций, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, экзантема, повышенное потоотделение,
кожный зуд, кожная сыпь, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация; очень редко -ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Нарушения со стороны поповых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, отеки; нечасто - астения, общее недомогание, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение или снижение массы тела; очень редко - повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов возникают, усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Антибактериальное средство широкого спектра действия, азалид, действует бактериостатически. Связываясь с 50S субъединнцей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект.

Фармакодинамика

Азитромицин действует на вне- и внутриклеточных возбудителей.

Чувствительны: аэробные грамположителъные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные), Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; анаэробные микроорганизмы - Prevotella spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp.; прочие - Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Умеренно чувствительны или нечувствительны: аэробные грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (умеренно чувствительные или резистентные к пенициллину).

Устойчивы: аэробные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., (метициллинустойчивые); анаэробы - группа Bacteroides fragilis.

Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитические Streptococcus spp. группы A, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus (включая метициллннустойчивые штаммы), резистентные к эритромицину и прочим макролидам, линкозамидам, устойчивы и к азитромицину.

Всасывание

Абсорбция высокая, кислотоустойчив, липофилен. Биодоступность после однократного приема 0.5 г - 37% (эффект "первого прохождения" через печень), C_max после перорального приема 0.5 г - 0.4.мг/л, время достижения C_max - 2.5-2.9 ч; в тканях и клетках концентрация в 10-50 раз выше, чем в плазме крови, V_d - 31.1 л/кг.

Распределение

Легко проходит через гистогематические барьеры. Хорошо проникает в дыхательные пути, мочеполовые органы и ткани, в т.ч. предстательную железу, в кожу и мягкие ткани.

Проникает через мембраны клеток и создает высокие концентрации в них, накапливается в лизосомах (что особенно важно для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей). Транспортируется также фагоцитами: полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами.

Концентрация в очагах инфекции достоверно выше (на 24-34%), чем в здоровых тканях, и коррелирует с выраженностью воспалительного отека. Сохраняется в эффективных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы.

Связь с белками плазмы - 7-50 % (обратно пропорциональна концентрации в крови).

Метаболизм

В печени деметилируется, образуются неактивные метаболиты. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, ингибитором которых он является.

Выведение

Плазменный клиренс - 630 мл/мин. T_1/2 между 8 и 24 ч после приема - 14-20 ч, T_1/2 в интервале от 24 до 72 ч - 41 ч. 50% выводится с желчью в неизмененном виде, 6% - почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Прием пищи значимо изменяет фармакокинетику: C_max и AUC снижается на 52% и на 43% соответственно.

У пожилых мужчин (65-85 лет) фармакокинетические параметры не меняются, у женщин увеличивается C_max (на 30-50%).

При беременности препарат применяется только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

В случае пропуска приема одной дозы препарата, пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие - с перерывами в 24 ч.

Так же как при проведении любой антибиотикотерапии, при лечении азитромицином, возможно присоединение суперинфекции (в т.ч. грибковой).

Препарат следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидных препаратов.

После отмены лечения реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могут сохраняться, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами

Учитывая побочные действия препарата со стороны ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами, требующими концентрации внимания.

Антацидные средства не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают C_max в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема этих препаратов и еды.

Азитромицин не влияет на концентрацию карбамазепина, диданозина, рифабутина и метилпреднизолона в крови при совместном применении.

При парентеральном применении азитромицин не влияет на концентрацию циметидина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, триазолама, ко-тримоксазола в крови при совместном применении, однако не следует исключать возможности таких взаимодействий при назначении азитромицина для приема внутрь.

Азитромицин не влияет на фармакокинетику теофиллина, однако, при совместном приеме с другими макролидами концентрация теофиллина в плазме крови может повышаться.

При необходимости совместного применения с циклоспорином, рекомендуется контролировать содержание циклоспорина в крови. Несмотря на то, что данных о влиянии азитромицина на изменение концентрации циклоспорина в крови нет, другие представители класса макролидов способны изменять его концентрацию в плазме крови.

При совместном приеме дигоксина и азитромицина необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови, т.к. многие макролиды повышают всасывание дигоксина в кишечнике, увеличивая тем самым его концентрацию в плазме крови.

При необходимости совместного приема с варфарином рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени.

Было установлено, что одновременный прием терфенадина и антибиотиков класса макролидов вызывает аритмию и удлинение QT интервала. Исходя из этого, нельзя исключить вышеуказанных осложнений при совместном приеменении терфенадина и азитромицина.

Поскольку существует возможность ингибирования изофермеита CYP3A4 азитромицином в парентеральной форме при совместном применении с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими препаратами, метаболизм которых происходит с участием этого фермента, следует учитывать возможность такого взаимодействия при назначении азитромицина для приема внутрь.

При совместном приеме азитромицина и зидовудина, азитромицин не влияет на фармакокинетические параметры зидовудина в плазме крови или на выведение почками его и его глюкуронированного метаболита. Тем не менее, увеличивается концентрация акгивного метаболита - фосфорилированного зидовудина в моноядерных клетках периферических сосудов. Клиническое значение данного факта не ясно.

При одновременном приеме макролидов с эрготамином и дигидроэрготамином возможно проявление их токсического действия.

Симптомы: сильная тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, гемодиализ не эффективен.