БлоккоС и Плагрил

• профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий;
• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без формирования зубца Q), в т.ч. у больных, подвергшихся стентированию.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и возраста.

Бупивакаин должен применяться только врачами, имеющими опыт проведения местной анестезии или под их наблюдением. Следует использовать минимальную дозу, позволяющую достигнуть адекватной анестезии.

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или на фоне диагностированных заболеваний периферических артерий взрослым (в т.ч. пожилым пациентам) Плагрил назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать в сроки до 35 дней после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес - после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг, затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг 1 раз/сут (с одновременным приемом ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут).

Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Курс лечения - до 1 года.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, в сочетании или без тромболитиков.

Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель.

Гиперчувствительность к бупивакаину или к другим местным анестетикам амидного типа; состояния, при которых противопоказано проведение эпидуральной анестезии: текущие заболевания ЦНС, такие как менингит, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние, а также новообразования ЦНС; туберкулез позвоночника; пернициозная анемия с подострой комбинированной дегенерацией спинного мозга; гнойничковое поражение кожи в месте предполагаемой пункции или граничащее с местом пункции; кардиогенный или гиповолемический шок; нарушение свертываемости крови или сопутствующая антикоагулянтная терапия; детский возраст до 12 лет.

Бупивакаин не используется для проведения в/в регионарной анестезии (блокада по Биру).

С осторожностью: пожилой возраст; ослабленные пациенты; AV-блокада II и III степени; нарушение функции печени и почек тяжелой степени; беременность; совместное применение с антиаритмическими средствами III класса (например, амиодарон); совместное применение с другими местными анестетиками или препаратами, имеющими структурное сходство с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты lB класса (например, лидокаин, мексилетин); парацервикальная блокада.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• геморрагический синдром;
• острое кровотечение (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, НЯК, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз);
• беременность,
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, травмах, состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в т.ч. травма, операции), при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: онемение языка, головокружение, нечеткость зрения, мышечный тремор, сонливость, судороги, потеря сознания, невропатия, повреждение периферических нервов, арахноидит, парез, параплегия. В области анестезии возможны парестезии, ослабление тонуса сфинктеров.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: уменьшение сердечного выброса, блокады сердца, артериальная гипотензия, брадикардия, желудочковые аритмии, остановка сердца, аритмия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны мочевыводящей системы: задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы: апноэ.

Со стороны органа зрения: диплопия.

Аллергические реакции: кожные проявления, в тяжелых случаях - анафилактический шок.

Определение частоты побочных эффектов: часто (> 1%), иногда (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (< 001%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - желудочно-кишечные кровотечения; иногда - геморрагический инсульт, удлинение времени кровотечения, носовые кровотечения; редко - гематомы, гематурия, и конъюнктивальные кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, парестезия; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит.

Дерматологические реакции: иногда - зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: очень редко - повышение температуры тела, увеличение содержания сывороточного креатинина.

Местный анестетик длительного действия амидного типа, в 4 раза сильнее лидокаина. Обратимо блокирует проведение импульса по нервному волокну за счет влияния на натриевые каналы. Может оказывать аналогичный эффект в головном мозге и миокарде.
Оказывает гипотензивное действие, замедляет ЧСС. Послеоперационная анальгезия поддерживается в течение 7-14 ч при межреберной блокаде. После однократной эпидуральной инъекции длительность эффекта при использовании концентрации 5 мг/мл составляет от 2 до 5 ч, и до 12 ч – при периферической блокаде нерва.
Использование растворов в концентрации 2.5 мг/мл оказывает меньший эффект на двигательные нервы.

Специфический ингибитор агрегации тромбоцитов, оказывает коронарорасширяющее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема препарата (40% ингибирование) в начальной дозе 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню, в среднем, через 5 дней после прекращения лечения.

При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Системная абсорбция бупивакаина зависит от дозы, метода его введения и васкуляризации области введения.
Анестезирующее действие наступает быстро; по сравнению с другими местноанестезирующими средствами анестезирующее действие бупивакаина значительно длиннее. Отмечено, что после возвращения чувствительности еще некоторое время сохраняется болеутоляющий эффект, что дает возможность уменьшать дозы анальгетиков. Бупивакаин полностью абсорбируется из эпидурального пространства; абсорбция носит двухфазный характер. T_Cmax в плазме крови при проведении каудальной эпидуральной и проводниковой анестезии – 30-45 мин, с последующим снижением до незначительного уровня в течение 3-6 ч. Общий плазменный клиренс бупивакаина составляет 580 мл/мин, V_d – 73 л. Конечный T_1/2 – 2.7 ч.

Бупивакаин подвергается метаболизму в печени, главным образом, путем конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Бупивакаин выводится главным образом почками, только 6% выводится в неизмененном виде с мочой.

Бупивакаин проникает через плаценту путем пассивной диффузии. Связь с белками плазмы в организме плода ниже, чем в организме матери, концентрация несвязанной фракции в организме плода и матери одинакова. Секретируется с молоком матери.

Фармакокинетические параметры могут быть значительно изменены факторами, влияющими на уровень pH мочи и почечный кровоток, в зависимости от пути введения бупивакаина и возраста пациента, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек.

Всасывание и распределение

Абсорбция и биодоступность высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основной метаболит — неактивное производное карбоксиловой кислоты, составляющее около 85% циркулирующего в плазме соединения. C_max метаболита, после повторных пероральных приемов клопидогрела в дозе 75 мг, достигается через 1 ч и составляет около 3 мг/л. Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется, в первую очередь, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4, и, в меньшей степени, - 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.

Выведение

Выводится почками - 50%, кишечником - 46% (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема - 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов — 50%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) концентрация основного метаболита в плазме ниже, чем у пациентов с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровых лиц. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%), по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

У больных циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился, C_max клопидогрела, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии, была во много раз выше у больных циррозом печени, чем у здоровых лиц.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Проведение парацервикальной блокады противопоказано.

При необходимости применения бупивакаина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Определенные виды блокад могут быть связаны с серьезными неблагоприятными реакциями.

Эпидуральная анестезия может сопровождаться угнетением сердечно-сосудистой системы, особенно на фоне гиповолемии. Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции сердечно-сосудистой системы.

В редких случаях при ретробульбарном введении возможно проникновение бупивакаина в краниальное субарахноидальное пространство, при этом возникает временная слепота, сердечно-сосудистый коллапс, апноэ и судороги. Эти симптомы требуют незамедлительного лечения.

При ретробульбарном и перибульбарном введении местных анестетиков существует небольшой риск возникновения стойкого нарушения функции нарушения глазных мышц.
Основными причинами является травма и/или местное токсическое действие введенного бупивакаина на мышцы и/или нервы.

Случайное внутрисосудистое введение местных анестетиков в области головы и шеи даже в низких дозах может вызывать симптомы токсичности со стороны со стороны ЦНС.

Парацервикальная блокада иногда приводит к брадикардии/тахикардии у плода, поэтому следует тщательно мониторировать сердечный ритм у плода.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II или III стадии, поскольку местные анестетики могут снижать проводимость миокарда. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени или почек тяжелой степени, пожилых или ослабленных пациентов.

Пациенты, получающие антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон), должны находиться под тщательным наблюдением с контролем ЭКГ с учетом риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы из-за возможного аддитивного эффекта.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новый для больного лекарственный препарат.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов), регулярно исследовать функциональную активность печени.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Использование в педиатрии

Препарат не назначают детям в возрасте до 18 лет в связи с тем, что безопасность и эффективность его применения в данной возрастной группе не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Признаков ухудшения способности управления автомобилем или уменьшения психической работоспособности после приема Плагрила обнаружено не было.

При одновременном применении с антиаритмическими препаратами, обладающими местноанестезирующей активностью, повышается риск аддитивного токсического действия.

При одновременном применении с барбитуратами возможно уменьшение концентрации бупивакаина в крови.

При одновременном применении Плагрил усиливает антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, гепарина, непрямых антикоагулянтов, НПВС, повышает риск развития кровотечений из ЖКТ.

Ингибируя активность CYP2C9, клопидогрел повышает концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством этого изофермента (фенитоин, толбутамид).

Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, толбутамидом, антацидными средствами.

Симптомы: при разовом пероральном приеме здоровыми людьми 600 мг клопидогрела (8 таб. по 75 мг) побочных явлений отмечено не было. Время кровотечения было удлинено в 1.7 раза, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/сут).

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот отсутствует.