Блоктран и Брукинза

Артериальная гипертензия.

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией - замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты гиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии ХПН, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почек, показателей смертности, а также снижение протеинурии.

Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, при непереносимости или неэффективности терапии ингибиторами АПФ).

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) у взрослых пациентов, которые ранее получали, по крайней мере, одну предшествующую терапию.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, кратность приема - 1 раз/сут.

При артериальной гипертензии средняя суточная доза составляет 50 мг. В отдельных случаях для достижения большего эффекта дозу увеличивают до 100 мг в 2 приема или 1 раз/сут.

Начальная доза для пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12.5 мг 1 раз/сут. Как правило, доза увеличивается с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут и 50 мг/сут) до средней поддерживающей дозы 50 мг 1 раз/сут в зависимости от переносимости препарата пациентом.

При назначении препарата пациентам, получающим диуретики в высоких дозах, начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг 1 раз/сут.

Установлено, что концентрация лозартана в плазме крови у больных циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеваниями печени в анамнезе следует применять препарат в более низкой дозе.

У пациентов пожилого возраста, а также у больных с нарушениями функции почек, включая пациентов находящихся на гемодиализе, нет необходимости в коррекции начальной дозы.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

• артериальная гипотензия;
• гиперкалиемия;
• дегидратация;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности.

Повышенная чувствительность к занубрутинибу, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥1% - головокружение, астения, головная боль, утомляемость, бессонница; <1% - беспокойство, нарушение сна, сонливость, расстройства памяти, периферическая невропатия, парестезии, гипестезии, мигрень, тремор, атаксия, депрессия, синкопе.

Со стороны органов чувств: ≥1% - звон в ушах, нарушение вкуса, изменение зрения, конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: ≥1% - заложенность носа, кашель*, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия*, синусит, фарингит); <1% - диспноэ, бронхит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: ≥1% - тошнота, диарея*, диспептические симптомы*, боль в животе; ≤1% - анорексия, сухость во рту, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥1% - судороги, миалгия*, боль в спине, грудной клетке, ногах; ≤1% - артралгия, боль в плече, колене, артрит, фибромиалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия (дозозависимая), сердцебиение, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия.

Со стороны мочеполовой системы: <1% - императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, ослабление либидо, импотенция.

Дерматологические реакции: <1% - сухость кожи, эритема, приливы крови, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, алопеция.

Аллергические реакции: <1% - крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек (в т.ч. лица, губ, глотки и/или языка).

Прочие: гиперкалиемия (калий сыворотки более 5.5 ммоль/л), анемия.

* - побочные эффекты, частота развития которых сопоставима с плацебо.

Связь побочных эффектов, встречающихся с частотой <1% случаев, с применением лозартана не доказана.

В большинстве случаев Блоктран хорошо переносится, побочные эффекты носят преходящий характер и не требуют отмены препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения и снижение количества нейтрофилов, тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов, лейкопения и снижение количества лейкоцитов, лимфоцитоз, анемия и снижение гемоглобина.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь, кровоподтеки.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, повышение активности АЛТ, повышение концентрации билирубина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензии, кровотечение.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Антигипертензивный препарат. Специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (подтип AT₁). He подавляет киназу II - фермент, разрушающий брадикинин. Снижает ОПСС, концентрацию в крови адреналина и альдостерона, АД, давление в малом круге кровообращения. Уменьшает постнагрузку, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с сердечной недостаточностью.

После однократного приема антигипертензивное действие (уменьшение систолического и диастолического АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается.

Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала приема препарата.

Селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена В-клетки и цитокиновых рецепторных путей. В В-клетках передача сигналов ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, доставки, хемотаксиса и адгезии В-клеток. Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимому ингибированию активности ТКБ. В доклинических исследованиях занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных В-клеток и уменьшал рост опухоли.
У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, при терапии в дозе 320 мг/сут, медиана устойчивого связывания ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови на уровне 100% поддерживалась в течение 24 ч. Средняя постоянная степень занятости ТКБ в лимфатических узлах составляла от 94% до 100% после приема утвержденной рекомендованной дозы.

При применении утвержденных рекомендуемых доз (160 мг 2 раза/сут или 320 мг 1 раз/сут) не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc. Влияние занубрутиниба на интервал QTc в сверхтерапевтической концентрации не оценивалось.

Всасывание

Лозартан быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - около 33%. Т_max лозартана достигается через 1 ч.

Метаболизм

Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, метаболизируется путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2С9 с образованием активного метаболита. Т_max активного метаболита достигается через 3-4 ч. Связывание с белками плазмы крови - 99%.

Выведение

T_1/2 лозартана составляет 1.5-2 ч, а его основного метаболита - 6-9 ч. Около 35% дозы выводится с мочой, около 60% - через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Установлено, что концентрация лозартана в плазме крови у больных циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеваниями печени в анамнезе следует применять препарат в более низкой дозе.

Медиана времени до достижения C_max занубрутиниба составляет 2 ч. Связывание занубрутиниба с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Соотношение крови концентрации в крови и плазме составляет 0.7-0.8 л. Средний геометрический (%CV) V_d в равновесном состоянии составляет 881 (95%) л. Занубрутиниб в основном метаболизируется при участии изоферментов CYP3A. Занубрутиниб является субстратом Р-гликопротеина. Не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 или ОАТР1В3. При однократном приеме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг, медиана T_1/2 занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 ч. Средний установленный клиренс занубрутиниба (СТ/Е) оставляет 182 л/ч. При однократном приеме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба, примерно 87% дозы выводилось через кишечник (38% в неизмененном виде) и 8% почками (менее 1% в неизмененном виде).

Данных по применению лозартана при беременности нет. Однако известно, что препараты, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензиновую систему, при применении их во II и III триместрах беременности, могут вызывать дефект развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при возникновении беременности прием Блоктрана следует немедленно прекратить.

При назначении в период лактации следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения Блоктраном.

По данным исследований на животных, занубрутиниб может нанести вред плоду при приеме во время беременности. Нет доступных данных об использовании занубрутиниба при беременности для оценки связанного с лекарственным препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам, при экспозиции, в 5 раз превышающей те, о которых сообщалось у пациентов при рекомендованной дозе 160 мг два раза в день, в период органогенеза было связано с пороком развития сердца плода. Рекомендуется избегать беременности в период лечения занубрутинибом. При необходимости применения во время беременности или наступления беременности во время лечения пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестен.

Нет данных о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в материнском молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных реакций на фоне применения занубрутиниба у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения занубрутинибом и в течение как минимум 2 недель после последней дозы.

У пациентов пожилого возраста в период лечения следует регулярно контролировать уровень калия в крови.

С осторожностью следует применять при артериальной гипотензии, снижении ОЦК, нарушениях водно-электролитного баланса, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, при почечной/печеночной недостаточности

Пациентам, у которых имеется дефицит жидкости и/или натрия, перед началом лечения необходимо провести коррекцию водно-электролитных нарушений или применять более низкую первоначальную дозу.

У пациентов с дегидратацией (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) в начале лечения лозартаном может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

При нарушениях функции почек может потребоваться уменьшение дозы лозартана.

У пациентов с указаниями в анамнезе на заболевания печени лозартан следует применять в низких дозах. При циррозе печени концентрация лозартана в плазме крови значительно увеличивается.

В период лечения следует регулярно контролировать уровень калия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушениях функции почек.

Следует избегать одновременного применения лозартана с калийсберегающими диуретиками.

Безопасность и эффективность применения лозартана у детей не установлены.

Серьезные геморрагические явления, включая летальные исходы, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию занубрутинибом. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести или выше, включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение, гематурию и гемоторакс), были зарегистрированы у 2% пациентов. Кровотечения любой степени, включая пурпуру и петехии, наблюдались у 50% пациентов, с онкогематологическими заболеваниями. Совместное, применение с антиагрегантами, антикоагулянтами или тромболитиками может повышать риск кровотечений. Пациенты, получающие антиагреганты, антикоагулянты или тромболитики, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Необходимо, прекратить прием занубрутиниба, при возникновении внутричерепного кровоизлияния любой степени. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема занубрутиниба в течение 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики вируса простого герпеса, пневмоцистной пневмонии и других инфекций в соответствии со стандартами оказания помощи пациентам с повышенным риском инфекций. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Вторые первичные злокачественные новообразования, в том числе карцинома, не связанная с кожей, возникли у 9% пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом. Наиболее частым вторым первичным злокачественным новообразованием был рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи), о котором сообщалось у 6% пациентов. Пациентам рекомендуется использовать солнцезащитные средства.

Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

Во время терапии занубрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмам

При одновременном применении с диуретиками в высоких дозах возможна артериальная гипотензия.

При одновременном применении с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками повышается риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с индометацином возможно уменьшение эффективности лозартана.

Имеется сообщение о развитии интоксикации литием при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается антигипертензивное действие лозартана, что может привести к значительному повышению АД, развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с рифампицином повышается клиренс лозартана и уменьшается его эффективность.

Одновременный прием нескольких доз ингибиторов изоферментов CYP3A увеличивает C_max и AUC занубрутиниба. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A совместно с занубрутинибом, должны находиться под пристальным
медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

При одновременном применении с итраконазолом C_max и AUC занубрутиниба увеличивались на 157% и на 278% соответственно. Подобная реакция ожидается при одновременном применении с кларитромицином, диазепамом, эритромицином, флуконазолом.

Одновременный прием нескольких доз рифампицина (сильный индуктор изофермента CYP3A) снижал C_max занубрутиниба на 92% и AUC на 93%.

Рассчитано, что одновременный прием нескольких доз эфавиренза (умеренный индуктор изофермента CYP3A) снижает C_max занубрутиниба на 58% и AUC на 60%.

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов).

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max мидазолама (субстрата изофермента CYP3A) на 30% и AUC на 47%.

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) на 20% и AUC на 36%.

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, из-за парасимпатической (вагусной) стимуляции может появляться брадикардия.

Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия; гемодиализ неэффективен.