Блоктран ГТ и Эписиндан

• артериальная гипертензия (пациентам, которым покачана комбинированная терапия);
• снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• рак молочной железы;
• рак желудка и пищевода;
• рак головы и шеи;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• острый лейкоз;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• множественная миелома;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• гормонорезистентный рак предстательной железы;
• рак прямой кишки;
• саркома мягких тканей и костей.

Препарат Блоктран ГТ принимают внутрь, вне зависимости от приема ниши, кратность приема - 1 раз в сутки.

Артериальная гипертензия

Начальная и поддерживающая доза составляет 1 таблетка 1 раз в сутки. 13 отдельных случаях для достижения большего эффекта дозу увеличивают до 2 таблеток 1 раз в день. Максимальная суточная доза - 2 таблетки препарата Блоктран ГГ.

Не требуется корректировать дозу пожилым пациентам и пациентам с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин).

Снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам, у которых не удалось достичь целевою АД на фоне приема лозартана 50 мг/сутки, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12,5 мг), и, в случае необходимости, нужно увеличить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сутки, в дальнейшем - увеличить до 2-х таблеток препарата Блоктран ГТ (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки однократно).

Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.

Эписиндан может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м² каждые три-четыре недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 23 дней подряд.

Если эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы эпирубицина 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Нарушение функции почек:

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в сьторотке крови> 5 мг/ДЛ) следует применять более низкие дозы Эписиндана

Нарушение функции печени:

Если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1,2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхнюю границу нормы, вводимая доза Эписиндана должна быть снижена на 50% от рекомендованной.

Если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/ДЛ или значение АСТ более, чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы:

Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эписиндан рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенной инфузии, во время инфузии 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 минут, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Введение в мочевой пузырь

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется однократная инстилляция 80-100 мг сразу после трансуретральной резекции или проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг Эписиндана (в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида), начиная через 2-7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Инстилляцию Эписиндана проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инстилляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до инстилляции. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком препарат можно вводить в виде инфузии в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозе 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

• тяжелая артериальная гипотензия;
• анурия;
• гиперкалиемия;
• дегидратация;
• рефрактерная гипокалиемия;
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• болезнь Аддисона;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), холестаз;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим производным сульфониламида;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: нарушение водно-электролитного баланса крови, например, на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия). У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 30 мл/мин), с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки; с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); с сахарным диабетом, с гиперкальциемией, гиперурикемией и/или подагрой, с отягощенным аллергологическим анамнезом (у некоторых пациентов ангионевротический отек развивался ранее при приеме других лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ) и бронхиальной астмой, а гак же при системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе системной красной волчанке); гиповолемией (в том числе па фойе высоких доз диуретиков): а также при одновременном назначении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), и том числе ингибиторами циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2), с сердечными гликозидами; у пациентов с ишемической болезнью сердца и пожилых пациентов; у пациентов с острым приступом закрытоугольной глаукомы.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к эпирубицину или другим компонентам препарата, а также
• к другим антрациклинам и антрацендионам.

Для в/в введения:

• стойкая миелосупрессия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелые аритмии;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия эпирубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в максимальных суммарных дозах.

Для введения в мочевой пузырь:

• инфекции мочевыводящих путей;
• воспаление мочевого пузыря;
• гематурия;
• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности; пациентам, ранее получавшим интенсивную химиотерапию, пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга, а также пациентам с нарушением функции печени и почек (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами; применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией).

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10 %; часто - не менее 1 %, но менее 10 %; нечасто - не менее 0,1 %, но менее 1 %; редко - не менее 0,01 %, по менее 0,1 %; очень редко - 0,01 %, включая единичные сообщения.

В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

Следующие нежелательные явления наблюдались при применении лозартана и гидрохлоротиазида в монотерапии.

Лозартан

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимозы, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмени веществ и питания: нечасто - анорексия, обострение течения подагры.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, бессонница; нечасто - беспокойство, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок, тревога, тревожные расстройства, панические расстройства, спутанность сознания, депрессия, сонливость, расстройство сна, ухудшение памяти.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения, ощущение сухости и жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, кашель, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия, синусит, фарингит); нечасто - фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, ринит, носовое кровотечение, дискомфорт в глоточной области.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, диспепсические явления, боль в животе; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - судороги, миалгия, боль в спине, в ногах; нечасто - артралгия, боль в руках, в плече, колене, артрит, фибромиалгия, мышечная слабость, припухлость суставов, костно-мышечная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия (дозозависимая), ощущение сердцебиения, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия, боль в груди, AV блокада II степени, цереброваскулярные события, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, ослабление либидо, импотенция.

Со стороны кожных покровов: нечасто - сухость кожи, эритема, «прилив» крови к коже лица, фотосенсибилизация, кожный зуд, кожная сыпь, повышенное потоотделение, алопеция, дерматит.

Прочие: часто - астения, повышенная усталость; нечасто - отек лица, лихорадка.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия, снижение гематокрита и гемоглобина; нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина; очень редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Гидрохлоротиазид

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: нечасто - преходящее нарушение зрения, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - некротизируюший васкулит.

Со стороны органов дыхания: нечасто - респираторный дистресс-синдром, пневмонит и отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сиалоденит, раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота, диарея, запор, желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - судороги мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие нарушения: нечасто - лихорадка.

При постмаркетинговом применении лозартана/гидрохлоротиазида наблюдались следующие нежелательные явления:

Со стороны пищеварительной системы: редко - гепатит.

Лабораторные показатели: редко - гиперкалиемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлениями ранней (острой) кардиотоксичности эпирубицина являются в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST - Т). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата.

Кроме того, могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), приливы жара к лицу.

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит; повышение уровней общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови. Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Местные реакции: Нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если эпирубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

Внутрипузырное применение эпирубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, присоединение вторичных инфекций, анафилаксия, дегидратация, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза.

Компоненты препарата Блоктран ГТ оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффект гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию аигиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты аигиотензина II и, вследствие подавления эффектов альдостерона, может способствовать уменьшению потери калия, связанной с приемом диуретика.

Гидрохлорогиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Лозартан - антагонист рецепторов аигиотензина II (типа АТ₁). Ангиотензин II избирательно связывается с АТ₁-рецеиторами, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты аигиотензина II независимо от источника или пути синтеза.

Лозартан не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибнрует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), отвечающий за разрушение брадикинина. Поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек) возникают достаточно редко. При применении лозартана, отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению АРП. Повышение АРП приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиогензина II. Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиогензина I, чем к рецепторам ангиогензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана. После однократного приема внутрь антигипертензивное действие достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 часов постепенно снижается. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата. Антигипертензивный эффект увеличивается с увеличением дозы лозартана.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналипа в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, в том числе и в комбинации с гидрохлоротиазидом, снижает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Тиазидные диуретики обычно не оказывают влияния на нормальное АД. Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в одинаковой степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия, бикарбонатов и задержкой ионов кальция в организме. При приеме внутрь диуретический эффект начинается через 2 часа, достигает максимума в среднем через 4 часа и продолжается от 6 до 12 часов.

Противоопухолевый препарат, полусинтетический антрациклиновый антибиотик. Известно, что антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов, но точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены.

Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное расщепление двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.

Фармакокинетика лозартана и гпдрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Всасывание

Лозартан

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты, с участием изофермента CYP2C9. Системная биодоступпость лозартана составляет приблизительно 33 %. C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь гидрохлоротиазид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации составляет 1.5-3 часа.

Распределение

Лозартан

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 40-60 %, проникает через плацентарный барьер, не проникает через гематоэнцефалический барьер, секретируется с грудным молоком.

Метаболизм

Лозартан

Примерно 14 % дозы лозартана, введенного внутривенно или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения лозартана. меченного ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются также биологически неактивные метаболиты, в том числе два метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Лозартан

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6 % дозы выводится в виде активного метаболита. Лозартану и его активному метаболиту свойственна линейная фармакокинетика при приеме внутрь лозартана калия в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливается в плазме крови. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник и почками. После приема внутрь лозартана, меченного ¹⁴С, около 35 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58 % - в кале. После внутривенного введения лозартана, меченного ¹⁴С, примерно 43 % радиоактивной метки выявляется в моче и 50 % в кале.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. Период полувыведения варьирует от 5,6 до 14,8 часов. Не менее 61 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

У пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести концентрация лозартана была в 5 раз, а активного метаболита - в 1,7 раз выше, чем у здоровых добровол ы ICB-MV жч и и.

При клиренсе креатинина (КК) выше 10 мл/мин концентрация лозартана в плазме крови не отличается от таковой при нормальной функции почек.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, значение плошади под кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Ни лозартан, ни его активный метаболит не удаляется из организма с помощью гемодиализа.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов с артериальной гппертензией не различаются существенно от значений этих параметров у молодых пациентов мужчин с артериальной гипертепзией.

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гппертензией в 2 раза превышают соответствующие значения у мужчин с артериальной гппертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различаются. Это фармако-кинетическое различие не имеет клинической значимости.

После внутривенного введения эпирубицин быстро распределяется в тканях, на что указывает очень короткий период полувыведения. При этом эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер в определяемых количествах.

Эпирубицин подвергается интенсивному метаболизму, главным образом в печени. Основными идентифицированными метаболитами являются эпирубицинол (13-ОН эпирубицин), который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0-глюкуронирование отличает эпирубицин от Доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.

У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина в плазме после внутривенного введения (60-150 мг/м²) снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 часов. Конечный период полувыведения эпирубицинола подобен таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозы обнаруживается в течение 24 часов в желчи в форме эпирубицина (около 19%), эпирубицинола и других метаболитов. Только 9-12% дозы выводится с мочой, также в виде неизмененного препарата и метаболитов. Через 72 приблизительно 43% препарата определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

Применение препарата Блоктран ГТ противопоказано при беременности.

Применение препаратов, оказывающих непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероповую систему в течение второго и третьего триместров беременности, может вызывать дефект развития плода или даже вызвать его гибель. При возникновении беременности необходимо немедленно отменить прием препарата. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных женщин не рекомендуется, так как это повышает риск развития у плода таких неблагоприятных явлений как развитие фетальной и неонатальной желтухи, а у матери - тромбоцитопении и возможно других неблагоприятных реакций. Особенно не рекомендуется применение гидрохлоротиазида в первом триместре беременности. Нет данных о том, что лозартан выделяется в грудное молоко, гидрохлоротиазид в грудное молоко выделяется. Препарат Блоктран ГТ противопоказан к применению в течение всего периода кормления грудью из-за потенциального риска для новорожденного. При необходимости применения препарата Блоктран ГТ в период лактации, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины, получающие терапию Эписинданом, должны использовать надежные методы контрацепции.

Лозартан

Вследствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; данные изменения носили обратимый характер и исчезали после прекращения терапии.

Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек, поэтому пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе требуют тщательного контроля.

Блоктран ГТ, как и некоторые препараты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может увеличивать концентрацию мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Данные изменения функции почек были обратимы и исчезали после отмены терапии.

Не рекомендуется назначение препарата при симптоматическом повышении концентрации мочевой кислоты и при подагре.

Фармакологические данные указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у больных циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеваниями печени в анамнезе следует применять препарат в более низкой дозе. Во время лечения препаратом Блоктран ГТ, как и при любой гипотензивной терапии, возможно выраженное снижение АД. Пациентов необходимо обследовать с целью выявления клинических признаков снижения объема циркулирующей крови (ОЦК) и нарушений водно-электролитного баланса, в том числе гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут возникать вследствие эпизодов диареи или рвоты, в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли. У таких пациентов необходим контроль содержания электролитов плазмы крови.

Одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом применение гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в том числе препарата Блоктран ГТ, неэффективно.

Резкое снижение АД при терапии препаратом Блоктран ГТ, как и другими гипотензивными препаратами, у пациентов с ишемическими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию острого инфаркта миокарда или инсульта.

У пациентов с сердечной недостаточностью, как с недостаточностью функции почек, так и без таковой, применение препарата Блоктран ГТ, как и других средств, воздействующих на РААС, повышает риск развития резкого снижения уровня АД и развития острой почечной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Блоктран ГТ у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом и гипертрофической кардиомпопатией. Следует учитывать, что антагонисты рецепторов ангиогензина II, в том числе и лозартан менее эффективны для лечения артериальной гипертензии при применении у пациентов нефоидной расы, чем у других пациентов.

Гидрохлоротиазид

Как и в случае приема любых гипотензивных препаратов, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипертензия. У некоторых пациентов гидрохлоротиазид может усилить нарушения водно-электролитного баланса (уменьшение ОЦК, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемию, гипокалиемию), нарушать толерантность к глюкозе, снижать выведение ионов кальция с мочой, вызывать преходящее незначительное повышение концентрации ионов кальция в плазме, повышать концентрацию холестерина и триглицеридов, провоцировать возникновение гиперурикемии и/или подагры (поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком снижается).

Гидрохлоротиазид в связи с воздействием на метаболизм кальция может изменить результаты анализа функции паращитовидиых желез. Перед исследованием функции паращитовидиых желез тиазидный диуретик должен быть отменен.

Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессированпи системной красной волчанки на фоне приема тиазидных диуретиков.

Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. это может привести к развитию внутрипеченочному холестазу, что в сочетании с нарушением водно-электролитного баланса может привести к развитию «печеночной» комы.

Гидрохлоротиазид - это сульфонамид, который может вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые появляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к постоянной потере зрения.

Лечение: необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается не контролируемым, могут потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрыто угольной глаукомы являются: аллергическая реакция на сульфонамид или бензилпенициллин в анамнезе.

Влияние на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение, слабость, сонливость и нарушение четкости зрения, могут отрицательно влиять па способность управления транспортным средством и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В начале терапии препаратом (длительность этого периода определяется индивидуально) рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (вследствие возможного развития головокружения и сонливости), в дальнейшем следует соблюдать осторожность.

Эписиндан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

При применении высоких доз эпирубицина (≥90 мг/м² каждые 3-4 недели) нежелательные явления в целом были сходны с таковыми при применении стандартных доз <90 мг/м² каждые 3-4 недели), однако степень выраженности нейтропении и стоматитa/мукозита может быть увеличена. Из-за возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии, больные, получающие эпирубицин в высоких дозах, должны находиться под тщательным наблюдением.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерения фракции выброса) относятся радиоизотопная ангиография (МUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующую или сопутствующую лучевую терапию в области средостения/перикарда, предшествующую терапию с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующую терапию препаратами, снижающими сократительную способность сердца). Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м²; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Однако следует учитывать, что кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска.

В процессе лечения Эписинданом, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, печеночных функциональных тестов (в частности уровень билирубина и АСТ) и сывороточного уровня креатинина (больным с уровнем креатинина более 5 мг/ДЛ необходимо снизить дозу эпирубицина).

У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаше встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

При введении эпирубицина в мочевой пузырь особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).

При работе с Эписинданом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно про извести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; если попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

Может назначаться с другими гипотензивными средствами.

Лозартан

Не отмечалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин. Рифампицин уменьшает концентрацию активного метаболита. Клиническое значение данного взаимодействия не установлено. Как и при применении других средств, блокирующих образование аигиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегаюших диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калийсодержащих добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Как и при применении других средств, влияющих на выведение натрия, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецензоров аигиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Обычно данный эффект обратим. Двойная блокада РААС - сочетанное применение блокагора рецепторов аигиотензина II с ингибитором АПФ - приводит к значительному возрастанию частоты нежелательных явлений, таких как артериальная гипотеизия, обморок, гииеркалиемия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность. Наиболее высокий риск - у больных с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом (с каким-либо осложнением). Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременною назначения ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает плазменные концентрации активного метаболита и повышает концентрации лозартана, однако, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Показано, что у лиц, не метаболизнрующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с барбитуратами, наркотическими анальгетиками, этанолом может развиться ортостатическая гипотеизия. При одновременном применении с гипогликемическими препаратами (для приема внутрь и инсулина) может потребоваться коррекция дозы гипогликемичееких препаратов. Ввиду риска развития лактоацидоза из-за возможного нарушения функции почек при применении гидрохлоротназида метформнп следует применять с осторожностью.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами наблюдается аддитивный эффект.

Следует избегать одновременного применения с солями лития (почечный клиренс лития снижается, увеличивается его токсичность).

При одновременном применении с кортикостероидами, адренокортикотропным гормоном, глицирризиновой кислотой (содержится в корне солодки), амфотерицином В происходит выраженное снижение содержания электролитов, особенно калия.

При одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарином) возможно усиление их действия.

НПВП, в том числе и селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут уменьшать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты гидрохлоротиазида. Однократный прием колестирамниа или колестниола может уменьшать всасывание гидрохлоротиазида в желудочно-кишечном тракте на 85 и 43 % соответственно. При одновременном применении препарата с пресеорными аминами (норэпинефрином, эпинефрином) возможно незначительное снижение эффекта прессорных аминов. Лекарственные препараты, используемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) - может потребоваться коррекция дозы (увеличение дозы пробенецида и сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Совместное применение тиазидных диуретиков может увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу, Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) - повышение биодоступности тиазидных диуретиков за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных препаратов (например, циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивный эффект.

Тиазидные диуретики могут усиливать токсическое воздействие салицилатов на центральную нервную систему при их применении в высоких дозах.

Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Сопутствующее лечение с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и подагры.

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная применением тиазидных диуретиков может способствовать развитию аритмий при одновременном применении с сердечными гликозидами.

Одновременное применение тиазидных диуретиков с антиаритмическими препаратами (хипидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), некоторыми антипсихотическими препаратами (нейролептиками) (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, гиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол) и другими препаратами (бепридил, цизаприд, дифеманид, эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин) может сопровождаться развитием гипокалиемии, что, в свою очередь, может стать причиной развития аритмии типа «пируэт».

Тиазидные диуретики могут привести к гиперкальциемии в результате снижения его экскреции, поэтому необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови. В связи с влиянием тиазидных диуретиков на обмен кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

При одновременном применении с карбомазепином существует риск развития симптоматической гипонатриемии.

При развитии дегидратации на фоне применения диуретиков существует вероятность развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении с препаратами йода.

Эпирубицин, в основном, применяют в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В связи с этим возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении системы кроветворения и пищеварительной системы.

При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также с сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца.

Эпирубицин активно метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности эпирубицина.

Циметидин вызывает увеличение AUC эпирубицина на 50%, поэтому его следует отменить до начала лечения эпирубицином.

Фармацевтическое взаимодействие

Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу эпирубицина. Из-за химической несовместимости эпирубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок)

Данные о специфическом лечении передозировки комбинации лозартан/гидрохлорошазид ограничены. В случае передозировки прием препарата Блоктран ГТ следует прекратить, пациенту обеспечить тщательный контроль показателей функций жизненно важных органов, проведение симптоматической терапии - индукция рвоты в случае, если препарат принят недавно, а также устранение обезвоживания, электролитных нарушений, печеночной комы и снижения АД стандартными методами.

Лозартан

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, может появляться брадикардия из-за парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: в случае выраженного снижения АД показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: дефицит электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия); дегидратация (вследствие чрезмерного диуреза). При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Лечение: если препарат принят недавно - промывание желудка, прием активированного угля: при необходимости проводят коррекцию водно-электролитных нарушений. Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Острая передозировка эпирубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозит), вызвать острые осложнения со стороны сердца.

Антидот к эпирубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.