Блоктран ГТ и Лозап Плюс

• артериальная гипертензия (пациентам, которым покачана комбинированная терапия);
• снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

• артериальная гипертензия (у пациентов, для которых комбинированная терапия является оптимальной);
• снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Препарат Блоктран ГТ принимают внутрь, вне зависимости от приема ниши, кратность приема - 1 раз в сутки.

Артериальная гипертензия

Начальная и поддерживающая доза составляет 1 таблетка 1 раз в сутки. 13 отдельных случаях для достижения большего эффекта дозу увеличивают до 2 таблеток 1 раз в день. Максимальная суточная доза - 2 таблетки препарата Блоктран ГГ.

Не требуется корректировать дозу пожилым пациентам и пациентам с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин).

Снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам, у которых не удалось достичь целевою АД на фоне приема лозартана 50 мг/сутки, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12,5 мг), и, в случае необходимости, нужно увеличить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сутки, в дальнейшем - увеличить до 2-х таблеток препарата Блоктран ГТ (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки однократно).

Внутрь, независимо от приема пищи.

Артериальная гипертензия

Препарат Лозап Плюс предназначен для лечения пациентов с артериальной гипертензией, которым показана комбинированная терапия препаратами лозартан и гидрохлоротиазид.

Начальная доза препарата - 50 мг+12.5 мг (1 таб.) 1 раз/сут (необходимо использовать 1 таблетку другого препарата, содержащего лозартан + гидрохлоротиазид в указанной дозировке).

Для пациентов, у которых не удается добиться адекватного контроля АД при применении препарата в дозировке 50 мг+12.5 мг, доза препарата может быть увеличена до 1 таб. препарата Лозап Плюс 100 мг+12.5 мг 1 раз/сут или 1 таб. препарата Лозап Плюс 100 мг+25 мг 1 раз/сут.

Препарат Лозап Плюс 100 мг+12.5 мг можно назначать пациентам с артериальной гипертензией, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при применении лозартана в дозировке 100 мг.

Максимальная доза - 1 таб. препарата Лозап Плюс 100 мг+25 мг 1 раз/сут.

Максимальный гипотензивный эффект достигается в течение 3-4 недель после начала лечения.

Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Начальная доза - 100 мг+12.5 мг (1 таб.) 1 раз/сут, в случае если не удается достигнуть целевых значений АД на фоне приема 1 таб. 50 мг+12.5 мг (другого препарата, содержащего лозартан + гидрохлоротиазид в указанной дозировке). В случае необходимости можно увеличить дозу до 100 мг+25 мг (1 таб.) 1 раз/сут.

При почечной недостаточности средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) коррекции начальной дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Пациентам, находящимся на гемодиализе, применение препарата не рекомендуется.

Применение препарата противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлд- Пью).

У пациентов со сниженным ОЦК необходимо провести коррекцию ОЦК и/или содержания натрия в плазме крови до начала применения препарата.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Применение препарата противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

• тяжелая артериальная гипотензия;
• анурия;
• гиперкалиемия;
• дегидратация;
• рефрактерная гипокалиемия;
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• болезнь Аддисона;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), холестаз;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим производным сульфониламида;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: нарушение водно-электролитного баланса крови, например, на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия). У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 30 мл/мин), с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки; с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); с сахарным диабетом, с гиперкальциемией, гиперурикемией и/или подагрой, с отягощенным аллергологическим анамнезом (у некоторых пациентов ангионевротический отек развивался ранее при приеме других лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ) и бронхиальной астмой, а гак же при системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе системной красной волчанке); гиповолемией (в том числе па фойе высоких доз диуретиков): а также при одновременном назначении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), и том числе ингибиторами циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2), с сердечными гликозидами; у пациентов с ишемической болезнью сердца и пожилых пациентов; у пациентов с острым приступом закрытоугольной глаукомы.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим препаратам, являющимся производными сульфонамида;
• рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия;
• тяжелое нарушение функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• рефрактерная гипонатриемия;
• тяжелое нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• анурия;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• гиперкалиемия;
• состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения);
• аортальный или митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• хроническая сердечная недостаточность с сопутствующим тяжелым нарушением функции почек;
• тяжелая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA);
• хроническая сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями;
• ИБС;
• цереброваскулярные заболевания;
• первичный гиперальдостеронизм;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• артериальная гипотензия;
• нарушения функции печени;
• нарушения функции почек;
• нарушения водно-электролитного баланса;
• пациентам со сниженным ОЦК (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) в связи с возможностью возникновения симптоматической артериальной гипотензии;
• гипокалиемия;
• гипонатриемия;
• гиперкальциемия;
• увеличение интервала QT на ЭКГ;
• одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ;
• одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов;
• аллергические реакции на пенициллин в анамнезе;
• гиперпаратиреоз;
• гиперурикемия, подагра, немеланомный рак кожи в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10 %; часто - не менее 1 %, но менее 10 %; нечасто - не менее 0,1 %, но менее 1 %; редко - не менее 0,01 %, по менее 0,1 %; очень редко - 0,01 %, включая единичные сообщения.

В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

Следующие нежелательные явления наблюдались при применении лозартана и гидрохлоротиазида в монотерапии.

Лозартан

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимозы, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмени веществ и питания: нечасто - анорексия, обострение течения подагры.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение, бессонница; нечасто - беспокойство, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок, тревога, тревожные расстройства, панические расстройства, спутанность сознания, депрессия, сонливость, расстройство сна, ухудшение памяти.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения, ощущение сухости и жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, кашель, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия, синусит, фарингит); нечасто - фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, ринит, носовое кровотечение, дискомфорт в глоточной области.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, диспепсические явления, боль в животе; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - судороги, миалгия, боль в спине, в ногах; нечасто - артралгия, боль в руках, в плече, колене, артрит, фибромиалгия, мышечная слабость, припухлость суставов, костно-мышечная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия (дозозависимая), ощущение сердцебиения, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия, боль в груди, AV блокада II степени, цереброваскулярные события, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, ослабление либидо, импотенция.

Со стороны кожных покровов: нечасто - сухость кожи, эритема, «прилив» крови к коже лица, фотосенсибилизация, кожный зуд, кожная сыпь, повышенное потоотделение, алопеция, дерматит.

Прочие: часто - астения, повышенная усталость; нечасто - отек лица, лихорадка.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия, снижение гематокрита и гемоглобина; нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина; очень редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Гидрохлоротиазид

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: нечасто - преходящее нарушение зрения, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - некротизируюший васкулит.

Со стороны органов дыхания: нечасто - респираторный дистресс-синдром, пневмонит и отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сиалоденит, раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота, диарея, запор, желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - судороги мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие нарушения: нечасто - лихорадка.

При постмаркетинговом применении лозартана/гидрохлоротиазида наблюдались следующие нежелательные явления:

Со стороны пищеварительной системы: редко - гепатит.

Лабораторные показатели: редко - гиперкалиемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и до <1/10); нечасто (≥1/1000 и до <1/100); редко (≥1/10 000 и до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом побочных реакций, связанных с комбинацией лекарственных средств, не наблюдалось. Побочные реакции ограничиваются ранее наблюдавшимися при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности.

В контролируемых клинических исследованиях лечения эссенциальной гипертензии у пациентов, получавших лозартан и гидрохлоротиазид, единственной побочной реакцией, проявлявшейся с частотой 1% и более в сравнении с плацебо, являлось головокружение. Кроме того, имеются другие побочные реакции, о которых сообщалось в процессе применения комбинации лозартан/гидрохлоротиазид (таблица 1).

Таблица 1. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении комбинации гидрохлоротиазида и лозартана и при монотерапии гидрохлоротиазидом или монотерапии лозартаном

Компоненты препарата Блоктран ГТ оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффект гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию аигиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты аигиотензина II и, вследствие подавления эффектов альдостерона, может способствовать уменьшению потери калия, связанной с приемом диуретика.

Гидрохлорогиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Лозартан - антагонист рецепторов аигиотензина II (типа АТ₁). Ангиотензин II избирательно связывается с АТ₁-рецеиторами, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты аигиотензина II независимо от источника или пути синтеза.

Лозартан не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибнрует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), отвечающий за разрушение брадикинина. Поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек) возникают достаточно редко. При применении лозартана, отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению АРП. Повышение АРП приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиогензина II. Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиогензина I, чем к рецепторам ангиогензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана. После однократного приема внутрь антигипертензивное действие достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 часов постепенно снижается. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата. Антигипертензивный эффект увеличивается с увеличением дозы лозартана.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналипа в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, в том числе и в комбинации с гидрохлоротиазидом, снижает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Тиазидные диуретики обычно не оказывают влияния на нормальное АД. Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в одинаковой степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия, бикарбонатов и задержкой ионов кальция в организме. При приеме внутрь диуретический эффект начинается через 2 часа, достигает максимума в среднем через 4 часа и продолжается от 6 до 12 часов.

Комбинированный препарат, оказывает гипотензивное действие. Содержит лозартан калия – антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) (подтип АТ₁) и гидрохлоротиазид – тиазидный диуретик.

Лозартан + гидрохлоротиазид

Лозартан и гидрохлоротиазид демонстрируют синергическое гипотензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Предполагается, что этот эффект является результатом аддитивного действия обоих компонентов. Кроме того, в результате диуретического действия гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови, секрецию альдостерона, снижает концентрацию калия в плазме крови и повышает содержание ангиотензина II. Применение лозартана блокирует все физиологически значимые действия ангиотензина II и уменьшает потери калия, связанные с применением диуретика, посредством ингибирования альдостерона.

Лозартан оказывает легкое и кратковременное урикозурическое действие. Гидрохлоротиазид приводит к умеренному повышению содержания мочевой кислоты в плазме крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует ослаблению индуцированной диуретиками гиперурикемии.

Антигипертензивный эффект комбинации лозартан + гидрохлоротиазид сохраняется в течение 24 ч. В клинических исследованиях длительностью не менее одного года антигипертензивный эффект сохранялся в течение продолжающейся терапии.

Несмотря на значительное снижение АД, прием комбинации лозартан + гидрохлоротиазид не оказывает существенного клинического влияния на ЧСС. В клинических исследованиях показано, что после 12-недельной терапии комбинацией лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12.5 мг минимальное диастолическое АД (измерение проводилось в положении сидя) снижалось в среднем на 13.2 мм рт.ст.

Лозартан + гидрохлоротиазид эффективно снижает АД у мужчин и женщин, пациентов негроидной, а также других рас, у молодых (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов и при любой степени артериальной гипертензии.

Лозартан

Лозартан является синтетическим АРА II (тип AT₁). Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, является основным активным гормоном РААС и важнейшим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и вызывает ряд биологически важных эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Лозартан селективно блокирует AT₁-рецепторы. Лозартан и его фармакологически активный карбоксильный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II in vitro и in vivo, независимо от источника и пути синтеза последнего. Лозартан не оказывает агонистического действия и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, играющие важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не подавляет АПФ (кининазу II), фермент, расщепляющий брадикинин. Следовательно, отсутствует потенцирование нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

При применении лозартана устранение отрицательной обратной реакции ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности последнего в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на такое повышение, антигипертензивное действие и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После прекращения применения лозартана показатели активности ренина в плазме крови и содержания ангиотензина II возвращаются к исходным значениям в течение 3 дней.

И лозартан, и его основной активный метаболит обладают большим сродством к AT₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам. Указанный метаболит в 10-40 раз активнее, чем лозартан.

Частота развития кашля сопоставима у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, и значительно ниже, чем при применении ингибиторов АПФ. Кроме того, по результатам анализа клинических исследований с участием 4131 пациентов частота спонтанно сообщаемого кашля у пациентов, принимавших лозартан (3.1%), плацебо (2.6%) или гидрохлоротиазид (4.1%), была сопоставимой, в то время как у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, она была выше - 8.8%.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией без наличия сахарного диабета и принимающих лозартан, отмечалось значительное снижение протеинурии, фракционное выделение белков и иммуноглобулина G. Лозартан стабилизирует СКФ и уменьшает фильтрационную фракцию. В целом лозартан вызывает уменьшение сывороточного содержания мочевой кислоты, сохраняющееся в ходе длительной терапии.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении содержания норадреналина в плазме крови. У пациентов с левожелудочковой недостаточностью лозартан в дозе 25 мг и 50 мг оказывает положительное гемодинамическое и нейрогуморальное действие, характеризующееся увеличением сердечного индекса и снижением давления заклинивания легочных капилляров, системного сосудистого сопротивления, системного АД и ЧСС, а также концентраций альдостерона и норадреналина в плазме крови соответственно. Развитие гипотензии у таких пациентов с сердечной недостаточностью носило дозозависимый характер.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия данной группы препаратов не до конца известен. Тиазидные диуретики влияют на механизмы реабсорбции электролитов в канальцах почек, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлоридов в приблизительно эквивалентных количествах. Мочегонное действие гидрохлоротиазида снижает объем плазмы крови, повышает активность ренина в плазме крови и усиливает секрецию альдостерона с последующим повышением концентрации калия в моче, потерей бикарбонатов и снижением концентрации калия в плазме крови. Связь ренина с альдостероном обеспечивается посредством ангиотензина II, и поэтому сопутствующее применение АРА II, как правило, прекращает потерю калия, обусловленную тиазидными диуретиками.

При приеме внутрь диуретический эффект гидрохлоротиазида начинается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч, гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч.

Данные эпидемиологических исследований

В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании продемонстрирована связь между приемом гидрохлоротиазида и повышенным риском развития немеланомного рака кожи и губы - базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. В одном исследовании применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (кумулятивная доза ≥50 000 мг) было связано с развитием базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. В другом исследовании наблюдалась возможная связь между риском развития рака губы и применением гидрохлоротиазида. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и развитием реакции для пациентов, получивших хотя бы одну дозу, для пациентов, получивших высокую дозу (≥25 000 мг), и для пациентов, получивших максимальную кумулятивную дозу (≥100 000 мг).

Фармакокинетика лозартана и гпдрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Всасывание

Лозартан

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты, с участием изофермента CYP2C9. Системная биодоступпость лозартана составляет приблизительно 33 %. C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь гидрохлоротиазид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации составляет 1.5-3 часа.

Распределение

Лозартан

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 40-60 %, проникает через плацентарный барьер, не проникает через гематоэнцефалический барьер, секретируется с грудным молоком.

Метаболизм

Лозартан

Примерно 14 % дозы лозартана, введенного внутривенно или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения лозартана. меченного ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются также биологически неактивные метаболиты, в том числе два метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Лозартан

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6 % дозы выводится в виде активного метаболита. Лозартану и его активному метаболиту свойственна линейная фармакокинетика при приеме внутрь лозартана калия в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливается в плазме крови. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник и почками. После приема внутрь лозартана, меченного ¹⁴С, около 35 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58 % - в кале. После внутривенного введения лозартана, меченного ¹⁴С, примерно 43 % радиоактивной метки выявляется в моче и 50 % в кале.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. Период полувыведения варьирует от 5,6 до 14,8 часов. Не менее 61 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

У пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести концентрация лозартана была в 5 раз, а активного метаболита - в 1,7 раз выше, чем у здоровых добровол ы ICB-MV жч и и.

При клиренсе креатинина (КК) выше 10 мл/мин концентрация лозартана в плазме крови не отличается от таковой при нормальной функции почек.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, значение плошади под кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Ни лозартан, ни его активный метаболит не удаляется из организма с помощью гемодиализа.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов с артериальной гппертензией не различаются существенно от значений этих параметров у молодых пациентов мужчин с артериальной гипертепзией.

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гппертензией в 2 раза превышают соответствующие значения у мужчин с артериальной гппертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различаются. Это фармако-кинетическое различие не имеет клинической значимости.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из ЖКТ. После приема внутрь в дозе 100 мг C_max гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5-2,5 ч. На максимуме диуретической активности (приблизительно через 4 ч после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40%.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения - через почки (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч. У пациентов с нормальной почечной функцией T_1/2 составляет от 5.6 до 14.8 ч (в среднем 6.4 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции почек: у пациентов с умеренной почечной недостаточностью T_1/2 гидрохлоротиазида составляет в среднем 11.5 ч, а у пациентов с КК менее 30 мл/мин - 20.7 ч.

Лозартан

Всасывание

Лозартан хорошо всасывается после приема внутрь и подвергается пресистемному метаболизму с образованием активного метаболита карбоновой кислоты, а также других неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет приблизительно 33%. Средние С_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 и 3-4 ч соответственно. При применении лозартана одновременно со стандартизированной пищей не наблюдалось клинически значимого влияния на профиль концентрации препарата в плазме крови.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбуминами. V_d лозартана составляет 34 л. Исследования показали, что лозартан плохо проникает или не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Около 14% дозы лозартана, введенной в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После в/в применения и приема внутрь ¹⁴С-меченого лозартана калия радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена, главным образом, лозартаном и его активным метаболитом. Минимальное превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1% участников исследований. Кроме активного метаболита, образуются неактивные метаболиты, включая 2 основных метаболита, которые формируются путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и не основной метаболит - N-2-тетразолглюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме внутрь около 4% дозы лозартана выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита является линейной при приеме лозартана внутрь в дозах до 200 мг/сут.

После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 около 2 и 6-9 ч соответственно. Лозартан и его активный метаболит выводятся через кишечник и почками. После приема внутрь ¹⁴С-меченого лозартана приблизительно 35% радиоактивности выводится почками и 58% - через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол. Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести (< 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови были, соответственно, в 5 и 1.7 раза больше, чем у молодых пациентов мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Этническая принадлежность. Фармакокинетические исследования не показали отличий в AUC у пациентов японской этнической группы и других пациентов, однако AUC метаболита Е-3174 в 1.5 раза выше у пациентов японской этнической группы по сравнению с остальными пациентами. Клиническая значимость данных результатов не установлена.

Лозартан/гидрохлоротиазид

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также всасывание гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не отличаются от показателей, наблюдаемых у пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией.

Применение препарата Блоктран ГТ противопоказано при беременности.

Применение препаратов, оказывающих непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероповую систему в течение второго и третьего триместров беременности, может вызывать дефект развития плода или даже вызвать его гибель. При возникновении беременности необходимо немедленно отменить прием препарата. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных женщин не рекомендуется, так как это повышает риск развития у плода таких неблагоприятных явлений как развитие фетальной и неонатальной желтухи, а у матери - тромбоцитопении и возможно других неблагоприятных реакций. Особенно не рекомендуется применение гидрохлоротиазида в первом триместре беременности. Нет данных о том, что лозартан выделяется в грудное молоко, гидрохлоротиазид в грудное молоко выделяется. Препарат Блоктран ГТ противопоказан к применению в течение всего периода кормления грудью из-за потенциального риска для новорожденного. При необходимости применения препарата Блоктран ГТ в период лактации, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Гидрохлоротиазид

Применение при беременности

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в I триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушения водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики.

Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов II половины беременности (отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии), т.к. он увеличивает риск снижения ОЦК и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко, в связи с чем применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым, то следует прекратить грудное вскармливание.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Применение при беременности

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II при беременности противопоказано.

Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия ингибиторов АПФ в I триместре беременности недостаточно убедительны, однако полностью риск для плода исключить нельзя. Несмотря на то, что контролируемых эпидемиологических исследований с применением АРА II не проводилось, для данного класса препаратов могут быть характерны аналогичные риски.

Пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативные варианты гипотензивной терапии с установленным профилем безопасности. При подтверждении факта беременности применение АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.

Известно, что применение АРА II во II и III триместрах беременности оказывает токсическое действие на организм плода (снижение функции почек, развитие олигогидрамниона, задержка оссификации черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

При применении АРА II во II или III триместре беременности рекомендуется проведение ультразвукового исследования плода для контроля функции почек и состояния костей черепа.

Детей, матери которых во время беременности принимали АРА II, следует тщательно наблюдать на предмет развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием достаточной информации по безопасности применение АРА II в период грудного вскармливания противопоказано. В период грудного вскармливания предпочтение отдается альтернативному лечению с установленным профилем безопасности.

Лозартан

Вследствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; данные изменения носили обратимый характер и исчезали после прекращения терапии.

Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек, поэтому пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе требуют тщательного контроля.

Блоктран ГТ, как и некоторые препараты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может увеличивать концентрацию мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Данные изменения функции почек были обратимы и исчезали после отмены терапии.

Не рекомендуется назначение препарата при симптоматическом повышении концентрации мочевой кислоты и при подагре.

Фармакологические данные указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у больных циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеваниями печени в анамнезе следует применять препарат в более низкой дозе. Во время лечения препаратом Блоктран ГТ, как и при любой гипотензивной терапии, возможно выраженное снижение АД. Пациентов необходимо обследовать с целью выявления клинических признаков снижения объема циркулирующей крови (ОЦК) и нарушений водно-электролитного баланса, в том числе гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут возникать вследствие эпизодов диареи или рвоты, в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли. У таких пациентов необходим контроль содержания электролитов плазмы крови.

Одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом применение гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в том числе препарата Блоктран ГТ, неэффективно.

Резкое снижение АД при терапии препаратом Блоктран ГТ, как и другими гипотензивными препаратами, у пациентов с ишемическими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию острого инфаркта миокарда или инсульта.

У пациентов с сердечной недостаточностью, как с недостаточностью функции почек, так и без таковой, применение препарата Блоктран ГТ, как и других средств, воздействующих на РААС, повышает риск развития резкого снижения уровня АД и развития острой почечной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Блоктран ГТ у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом и гипертрофической кардиомпопатией. Следует учитывать, что антагонисты рецепторов ангиогензина II, в том числе и лозартан менее эффективны для лечения артериальной гипертензии при применении у пациентов нефоидной расы, чем у других пациентов.

Гидрохлоротиазид

Как и в случае приема любых гипотензивных препаратов, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипертензия. У некоторых пациентов гидрохлоротиазид может усилить нарушения водно-электролитного баланса (уменьшение ОЦК, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемию, гипокалиемию), нарушать толерантность к глюкозе, снижать выведение ионов кальция с мочой, вызывать преходящее незначительное повышение концентрации ионов кальция в плазме, повышать концентрацию холестерина и триглицеридов, провоцировать возникновение гиперурикемии и/или подагры (поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком снижается).

Гидрохлоротиазид в связи с воздействием на метаболизм кальция может изменить результаты анализа функции паращитовидиых желез. Перед исследованием функции паращитовидиых желез тиазидный диуретик должен быть отменен.

Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессированпи системной красной волчанки на фоне приема тиазидных диуретиков.

Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. это может привести к развитию внутрипеченочному холестазу, что в сочетании с нарушением водно-электролитного баланса может привести к развитию «печеночной» комы.

Гидрохлоротиазид - это сульфонамид, который может вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые появляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к постоянной потере зрения.

Лечение: необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается не контролируемым, могут потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрыто угольной глаукомы являются: аллергическая реакция на сульфонамид или бензилпенициллин в анамнезе.

Влияние на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение, слабость, сонливость и нарушение четкости зрения, могут отрицательно влиять па способность управления транспортным средством и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В начале терапии препаратом (длительность этого периода определяется индивидуально) рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (вследствие возможного развития головокружения и сонливости), в дальнейшем следует соблюдать осторожность.

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызывать азотемию. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.

У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль КК. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.

Нарушения функции печени

При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение объема циркулирующей жидкости (гиповолемию) и нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушения со стороны ЖКТ (такие как тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительном курсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса регулярно контролировать содержание электролитов в крови.

Натрий

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степень выраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определить содержание ионов натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этот показатель на фоне приема гидрохлоротиазида.

Калий

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (концентрация калия менее 3.4 ммоль/л). Гипокалиемия повышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т.ч. тяжелых аритмий) и усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Кроме того, гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием, способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может приводить к летальному исходу.

Гипокалиемия представляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лица пожилого возраста, пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими и неантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, пациенты с нарушениями функции печени, ИБС, хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT. При этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств.

Во всех описанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия в крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Гипокалиемию можно корректировать применением калийсодержащих препаратов или приемом пищевых продуктов, богатых калием (сухофрукты, фрукты, овощи).

Кальций

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функции паращитовидных желез.

Магний

Установлено, что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.

Глюкоза

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Мочевая кислота

У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагрой и нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).

Липиды

При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются: аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Нарушения со стороны иммунной системы

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики (в т.ч. гидрохлоротиазид) могут вызвать обострение или прогрессировании системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции.

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида следует прекратить лечение.

Немеланомный рак кожи и рак губы

В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании было зафиксировано повышение риска развития немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид обладает фотосенсибилизирующим действием, что может являться причиной развития немеланомного рака кожи и губы.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развития немеланомного рака кожи и губы и необходимости регулярного осмотра кожи на предмет появления новых изменений, а также изменений уже существующих. При обнаружении любых подозрительных поражений кожи пациент должен немедленно обратиться к врачу. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых имеются известные факторы риска развития рака кожи, включая: фототипы кожи и II (бледная и светлая кожа), наличие рака кожи в семейном анамнезе, наличие в анамнезе повреждений кожи, вызванных солнечным или ультрафиолетовым излучением и лучевой терапией, курение и прием препаратов с фотосенсибилизирующим действием. Пациентам следует рекомендовать применять меры по профилактике развития рака кожи, такие как ограничение времени пребывания на солнце и под воздействием ультрафиолетовых лучей, а также применять соответствующие солнцезащитные средства при пребывании на солнце. Любые подозрительные повреждения кожи должны быть незамедлительно исследованы, включая гистологическое исследование материала, полученного путем биопсии ткани в месте повреждения. Также может возникнуть необходимость пересмотра решения об обоснованности применения гидрохлоротиазида у пациентов, ранее имевших немеланомный рак кожи и рак губы.

Спортсмены

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.

Прочее

У пациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.

Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы.

Данные эпидемиологических исследований

В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании выявлена зависимость между приемом гидрохлоротиазида и риском развития немеланомного рака кожи и губы (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома). В одном исследовании применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (кумулятивная доза ≥50000 мг) было связано с развитием базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. В другом исследовании наблюдалась возможная связь между риском развития рака губы и применением гидрохлоротиазида. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и развитием реакции для пациентов, получивших хотя бы одну дозу, для пациентов, получивших высокую дозу (≥25000 мг), и для пациентов, получивших максимальную кумулятивную дозу (≥100000 мг).

Лозартан

Ангионевротический отек

Пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе (включая отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) необходим тщательный контроль применения препарата.

Артериальная гипотензия и снижение ОЦК

У пациентов с гиповолемией и/или сниженным содержанием натрия, возникшими в результате интенсивного применения диуретиков, ограничения потребления соли с пищей, диареи или рвоты возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии (особенно после приема первой дозы). Необходимо провести коррекцию подобных состояний до начала приема лозартана.

Нарушения водно-электролитного баланса

Нарушения водно-электролитного баланса часто возникают у пациентов с нарушениями функции почек (с сахарным диабетом или без), поэтому содержание калия в плазме крови и КК подлежат тщательному контролю, особенно тщательно следует контролировать состояние пациентов с сердечной недостаточностью и КК 30-50 мл/мин. Не рекомендуется одновременное применение лозартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и калийсодержащими заменителями соли.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетики свидетельствуют о выраженном повышении концентраций лозартана в плазме у пациентов с циррозом печени; лозартан следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени в анамнезе (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Опыт применения лозартана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствует, поэтому применение лозартана противопоказано у данной группы пациентов.

Нарушение функции почек

Сообщалось о нарушении функции почек вследствие угнетения РААС, в т.ч. о почечной недостаточности (в частности, у пациентов, функция почек у которых зависит от РААС, например, при тяжелой сердечной недостаточности или имеющихся нарушениях функции почек). Как и в случае применения других препаратов, влияющих на РААС, были описаны случаи повышения концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий либо со стенозом почечной артерии единственной почки. Данные изменения функции почек могут носить обратимый характер и уменьшаться после отмены лечения. Лозартан следует с осторожностью применять у пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Опыт применения лозартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почек, отсутствует, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, отсутствует ответ на лечение антигипертензивными препаратами, ингибирующими РААС. По этой причине применение препарата лозартана не рекомендуется.

ИБС и цереброваскулярная болезнь

Как и при приеме любых других антигипертензивных препаратов, избыточное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярной болезнью может привести к развитию инфаркта миокарда или ишемического инсульта.

Сердечная недостаточность

Как и при применении других лекарственных препаратов, воздействующих на РААС, у пациентов с сердечной недостаточностью с нарушением почек или без нее существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и острой почечной недостаточности.

Стеноз аортального и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Различия, связанные с этнической принадлежностью

По аналогии с другими ингибиторами АПФ, лозартан и другие АРА II заметно менее эффективны в снижении АД у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это связано с более частыми случаями низкого содержания ренина в популяции представителей негроидной расы с артериальной гипертензией.

Двойная блокада РААС

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), поэтому двойная блокада РААС при применении комбинации лозартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендована. При необходимости осуществления двойной блокады РААС лечение должно проходить под контролем специалиста с частым и тщательным контролем функции почек, водно-электролитного баланса и показателей АД.

Одновременное применение АРА II, включая лозартан, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение АРА II, включая лозартан, с ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел "Противопоказания").

Вспомогательное вещество

Препарат содержит краситель Пунцовый [Понсо 4R], который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению воздействия комбинации гидрохлоротиазид + лозартан на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами не проводились. Однако необходимо учитывать, что на фоне лечения антигипертензивными препаратами при вождении или работе с механизмами может возникать головокружение или сонливость, особенно во время начала лечения или при повышении дозы препарата.

Может назначаться с другими гипотензивными средствами.

Лозартан

Не отмечалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин. Рифампицин уменьшает концентрацию активного метаболита. Клиническое значение данного взаимодействия не установлено. Как и при применении других средств, блокирующих образование аигиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегаюших диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калийсодержащих добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Как и при применении других средств, влияющих на выведение натрия, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецензоров аигиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Обычно данный эффект обратим. Двойная блокада РААС - сочетанное применение блокагора рецепторов аигиотензина II с ингибитором АПФ - приводит к значительному возрастанию частоты нежелательных явлений, таких как артериальная гипотеизия, обморок, гииеркалиемия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность. Наиболее высокий риск - у больных с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом (с каким-либо осложнением). Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременною назначения ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает плазменные концентрации активного метаболита и повышает концентрации лозартана, однако, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Показано, что у лиц, не метаболизнрующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с барбитуратами, наркотическими анальгетиками, этанолом может развиться ортостатическая гипотеизия. При одновременном применении с гипогликемическими препаратами (для приема внутрь и инсулина) может потребоваться коррекция дозы гипогликемичееких препаратов. Ввиду риска развития лактоацидоза из-за возможного нарушения функции почек при применении гидрохлоротназида метформнп следует применять с осторожностью.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами наблюдается аддитивный эффект.

Следует избегать одновременного применения с солями лития (почечный клиренс лития снижается, увеличивается его токсичность).

При одновременном применении с кортикостероидами, адренокортикотропным гормоном, глицирризиновой кислотой (содержится в корне солодки), амфотерицином В происходит выраженное снижение содержания электролитов, особенно калия.

При одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарином) возможно усиление их действия.

НПВП, в том числе и селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут уменьшать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты гидрохлоротиазида. Однократный прием колестирамниа или колестниола может уменьшать всасывание гидрохлоротиазида в желудочно-кишечном тракте на 85 и 43 % соответственно. При одновременном применении препарата с пресеорными аминами (норэпинефрином, эпинефрином) возможно незначительное снижение эффекта прессорных аминов. Лекарственные препараты, используемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) - может потребоваться коррекция дозы (увеличение дозы пробенецида и сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Совместное применение тиазидных диуретиков может увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу, Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) - повышение биодоступности тиазидных диуретиков за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных препаратов (например, циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивный эффект.

Тиазидные диуретики могут усиливать токсическое воздействие салицилатов на центральную нервную систему при их применении в высоких дозах.

Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Сопутствующее лечение с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и подагры.

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная применением тиазидных диуретиков может способствовать развитию аритмий при одновременном применении с сердечными гликозидами.

Одновременное применение тиазидных диуретиков с антиаритмическими препаратами (хипидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), некоторыми антипсихотическими препаратами (нейролептиками) (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, гиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол) и другими препаратами (бепридил, цизаприд, дифеманид, эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин) может сопровождаться развитием гипокалиемии, что, в свою очередь, может стать причиной развития аритмии типа «пируэт».

Тиазидные диуретики могут привести к гиперкальциемии в результате снижения его экскреции, поэтому необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови. В связи с влиянием тиазидных диуретиков на обмен кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

При одновременном применении с карбомазепином существует риск развития симптоматической гипонатриемии.

При развитии дегидратации на фоне применения диуретиков существует вероятность развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении с препаратами йода.

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с таким препаратами, как:

• антиаритмические лекарственные препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и IС класса (флекаинид);
• антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, дронедарон, амиодарон;
• другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:
  • нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол;
  • антидепрессанты: трициклические антидепрессанты;
  • селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
  • антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин);
  • макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин. рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;
  • противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
  • противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
  • противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);
  • антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
  • противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);
  • противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);
  • средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);
  • антигистаминные средства (астемизол; терфенадин; мизоластин);
  • прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин. пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол).

В связи с увеличением риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия)

Следует определить содержание калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать его до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов плазмы крови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должно основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт"). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролировать содержания калия в крови.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при в/в введении), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид (АКТГ), глицирризиновая кислота (карбеноксолон, препараты, содержащие корень солодки), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом (аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидом рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков, усиливают токсичность сердечных гликозидов. При одновременном применении гидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие внимания

Другие гипотензивные препараты

Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов.

Рекомендуется прекратить прием гидрохлоротиазида за 2-3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ для предотвращения развития симптоматической артериальной гипотензии. Если это невозможно, то следует снизить начальную дозу ингибиторов АПФ.

Этанол, барбитураты, антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты, анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможно усиление эффекта недеполяризирующих миорелаксантов.

Адреномиметики (прессорные амины)

Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут)

НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на ЦНС.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств).

Следует с осторожностью совместно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванного гидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы, диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид), с бета-адреноблокаторами или диазоксидом может увеличить риск развития гипергликемии.

Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, так как гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина, приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать риск его нежелательных эффектов.

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические (противоопухолевые) препараты

Тиазидные диуретики уменьшают цитотоксических лекарственных циклофосфамида и метотрексата) миелосупрессивное действие.

Метилдопа

Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Противоэпилептические препараты (карбамазепин, окскарбазепин, топирамат)

Риск развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациента и контроль содержания натрия в сыворотке крови. При одновременном применении гидрохлоротиазида и топирамата также следует контролировать содержание топирамата в сыворотке крови, при необходимости назначать препараты калия или корректировать дозу топирамата.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцирование гипонатриемии. Необходим контроль содержания натрия в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральные антикоагулянты

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.

Препараты кальция

При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в крови и развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственных средств, то следует контролировать содержания кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция.

Анионные обменные смолы (колестирамин и колестипол)

Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозы колестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Лозартан

Были описаны случаи снижения концентрации активного метаболита при одновременном применении рифампицина и флуконазола. Оценка клинических данных такого взаимодействия не проводилась.

Как и при лечении другими препаратами, блокирующими ангиотензин II или его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или содержащих калий заменителей соли может привести к повышению содержания калия в плазме крови. Одновременное применение данных препаратов не рекомендуется.

Сообщалось об обратимых повышениях концентрации лития в сыворотке крови при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ, в очень редких случаях с АРА II. При одновременном применении препаратов лития следует соблюдать осторожность. При необходимости применения комбинации рекомендуется тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, например, селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в дозах, применяемых для противовоспалительного эффекта, и неселективных НПВП, может отмечаться ослабление антигипертензивного действия лозартана. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может быть причиной повышенного риска ухудшения функции почек, в т.ч. острой почечной недостаточности, и повышения содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов с исходными нарушениями функции почек. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированного лечения и периодически в процессе лечения.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, получающих лечение НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II может усугубить нарушение функции почек. Эти эффекты обычно носят обратимый характер.

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением препаратов, влияющих на РААС, в качестве средств монотерапии.

Одновременное применение АРА II, в т.ч. лозартана, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение лозартана с ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано у других пациентов.

Другие препараты, вызывающие снижение АД, такие как трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин: одновременное применение лозартана с этими препаратами может повышать риск развития артериальной гипотензии.

Данные о специфическом лечении передозировки комбинации лозартан/гидрохлорошазид ограничены. В случае передозировки прием препарата Блоктран ГТ следует прекратить, пациенту обеспечить тщательный контроль показателей функций жизненно важных органов, проведение симптоматической терапии - индукция рвоты в случае, если препарат принят недавно, а также устранение обезвоживания, электролитных нарушений, печеночной комы и снижения АД стандартными методами.

Лозартан

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, может появляться брадикардия из-за парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: в случае выраженного снижения АД показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: дефицит электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия); дегидратация (вследствие чрезмерного диуреза). При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Лечение: если препарат принят недавно - промывание желудка, прием активированного угля: при необходимости проводят коррекцию водно-электролитных нарушений. Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Нет данных о специфическом лечении передозировки комбинации гидрохлоротиазид + лозартан. Прием препарата должен быть прекращен, а пациент подлежит наблюдению. При передозировке показана симптоматическая терапия: промывание желудка в случае, если препарат принят недавно, а также устранение обезвоживания, электролитных нарушений и снижения АД стандартными методами (восстановление ОЦК и водно-электролитного баланса).

Гидрохлоротиазид

Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом являются увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия). Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

• со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение АД, шок;
• со стороны нервной системы: слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушения сознания, усталость;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, жажда;
• со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации);
• лабораторные показатели: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение: при передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить объем циркулирующей крови введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или ИВЛ. Следует контролировать водно-электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации.

Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.

Лозартан

Наиболее частыми симптомами передозировки являются выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может быть последствием парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: в случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая инфузионная терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.