Бозенекс и Сутент
Результат проверки совместимости препаратов Бозенекс и Сутент. Дана оценка групповой и лекарственной несовместимости, потенциальных побочных эффектов, а также возможность одновременного приема двух лекарств вместе.
Бозенекс
- Торговые наименования: Бозенекс
- Действующее вещество (МНН): бозентан
- Группа: Вазодилатирующие средства
Взаимодействие не обнаружено.
Сутент
- Торговые наименования: Сутент
- Действующее вещество (МНН): сунитиниб
- Группа: Противоопухолевые
Взаимодействие не обнаружено.
Сравнение Бозенекс и Сутент
Сравнение препаратов Бозенекс и Сутент позволяет выявить сходства и различия в их составе, показаниях и противопоказаниях, использовании у взрослых и детей, а также при беременности и кормлении грудью. Ниже представлена сравнительная характеристика дженериков и гомологов обоих лекарственных средств в наглядной таблице результатов. Этот анализ поможет определить, какой препарат лучше применять при конкретном заболевании или для облегчения симптомов болезни.
Показания | |
---|---|
Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV ФК по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3-х лет, включая:
Для уменьшения числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей. |
|
Режим дозирования | |||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой. Лечение ЛАГ с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV ФК по классификации ВОЗ Применение у взрослых Начальная доза препарата Бозенекс составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей 125 мг 2 раза/сут. Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции по результатам теста с 6-минутной ходьбой не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Бозенекс в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе - не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Бозенекс после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 недель лечения. При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Бозенекс , целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Бозенекс до 250 мг 2 раза/сут у некоторых пациентов при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/сут, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Бозенекс от его дозы. Прекращение терапии. Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Бозенекс . Сведений о клинически значимом ухудшении течения ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния пациентов и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии. Для уменьшения количества новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии. У взрослых пациентов начальная доза препарата Бозенекс составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей - 125 мг 2 раза/сут. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозенекс после перерыва в лечении. Клинический опыт применения препаратов бозентана по данному показанию не превышает 6 месяцев. Необходимо регулярно оценивать эффективность терапии и необходимость ее продолжения. Следует проводить надлежащий анализ соотношения пользы от терапии и потенциального риска побочных реакций с учетом гепатотоксичности бозентана. Данные об эффективности и безопасности применения препаратов бозентана по данному показанию у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Применение у пациентов особых групп У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Следует избегать применения препарата Бозенекс у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушениями функции почек, не требуется коррекция дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата. У пациентов пожилого возраста старше 65 лет не требуется коррекция дозы препарата. Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела Легочная артериальная гипертензия У детей старше 3 лет с ЛАГ , а также у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг) препарат Бозенекс применяется в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента. Открыть таблицу
Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы таким пациентам следует использовать информацию, указанную в таблице подбора доз у детей с ЛАГ. |
Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости: рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг/сут внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель. Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами: рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг/сут внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель. Нерезектабельные или метастатические, высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания: рекомендуемая доза препарата составляет 37.5 мг ежедневно без перерыва. Если прием препарата был пропущен, не следует восполнять пропущенную дозу. Обычную дозу препарата следует принять на следующий день. В зависимости от индивидуальной переносимости доза Сутента может быть уменьшена или увеличена на 12.5 мг. Суточная доза должна быть не более 75 мг, но не менее 25 мг у пациентов с гастроинтестинальными и почечно-клеточными опухолями. Для пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза препарата Сутент должна составлять не более 50 мг/сут. Пациентам с нарушением функции печени при повышении уровней АСТ и/или АЛТ, превышающих ВГН менее чем в 2.5 раза, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания менее чем в 5 раз, коррекция дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего ВГН, коррекция дозы не требуется. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. |
Противопоказания | |
---|---|
С осторожностью: артериальная гипотензия; ХОБЛ; легкие нарушения функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью); при ЛАГ I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения); сопутствующая левожелудочковая недостаточность. |
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. |
Побочное действие | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0.5%, получающих плацебо), отмечали головную боль (11.5% против 9.8%), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13.2 % против 10,9 %), повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ (10.9% против 4.6%) и анемию/снижение гемоглобина (9.9% против 4.9%). Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина. Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены курсивом. Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено. Открыть таблицу
1Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9.9% пациентов, которые получали бозентан, и у 9.1% - плацебо. 2Головную боль отмечали 11.5% пациентов, которые получали бозентан, и 9.8% - плацебо. 3Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием. 4Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13.2% пациентов, которые получали бозентан и 10.9% - плацебо. В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно получающих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Бозенекс . Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (A C-052-356[BREATH-3]). Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза/сут в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали "приливы" крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции). Изменение лабораторных показателей Изменение активности печеночных трансаминаз. В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы препарата Бозенекс или после ее снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться. В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11.2% пациентов, получавших бозентан, и у 2.4% - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3.6% пациентов, получающих бозентан, и у 0.4% - плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0.2% случаев (5 пациентов), получающих бозентан, и в 0.3% случаев (6 пациентов) - плацебо. Гемоглобин. Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% пациентов, получающих бозентан, и у 3.9% - плацебо. |
Наиболее важными серьезными побочными реакциями, связанными с лечением Сутентом, являлись: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0.9%), фебрильная нейтропения (0.4%) и артериальная гипертензия (0.4%). У пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой в 2% случаев наблюдались венозные тромбоэмболии: легочная эмболия (4 степени) - у 2 пациентов и тромбоз глубоких вен (3 степени) - у 2 пациентов. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб, венозные тромбоэмболии наблюдали у 7 пациентов (3%). У 5 из 7 отмечался тромбоз глубоких вен 3 степени, а у 2 пациентов - 1 или 2 степени. Наиболее частыми побочными реакциями всех степеней, связанными с лечением препаратом Сутент (>20% случаев), являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения. У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией препаратом Сутент , были усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени. Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях, по крайней мере, у >5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системам органов, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные реакции расположены в порядке уменьшения частоты и степени тяжести: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000). Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто - лейкопения. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто - боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации. Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит. Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт". Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи). Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли. Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона. Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость, повышение активности липазы в сыворотке крови; часто - слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение в сыворотке крови активности КФК и активности амилазы; нечасто - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог. Результаты постмаркетингового исследования Во время применения сунитиниба после его регистрации были зафиксированы следующие нежелательные явления. Со стороны органов кроветворения: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача. Со стороны органов дыхания: сообщается о случаях эмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом. Со стороны эндокринной системы: в клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения препарата были зафиксированы редкие случаи гипертиреоза с переходом в гипотиреоз. Со стороны иммунной системы: сообщается о реакциях гиперчувствителыюсти, включая ангионевротический отек. Инфекции и инвазии: сообщается о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении или без), часть из которых завершились летальным исходом. Со стороны костно-мышечной системы: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом. Со стороны нервной системы: имеются сообщения о случаях расстройств вкусовой чувствительности, включая агевзию. Со стороны мочевыделительной системы: имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом. Сообщается о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщалось о случаях кардиомиопатии, некоторые из которых завершились летальным исходом. |
Фармакологическое действие | |
---|---|
Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТA и ЕТB. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС. Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, а также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании эндотелина-1 (ЕТ-1) с рецепторами ЕТA и ЕТB, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезни соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ, повышенные концентрации ЕТ-1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТA и ЕТB, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТA (Ki=4.1-43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЕТB (Ki=38-730 нмоль). Бозентан специфически блокирует ЕТ-рецепторы и не связывается с другими рецепторами. При изучении ЛАГ на моделях у животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III-IV ФК по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения. В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти). У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана. При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными. В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1.9±0.7 лет (от 0.1 до 3.3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 0.2±0.6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и определен III ФК (84%) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплана-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93%, а через 2 года - 84%. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже. Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II-III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 недель терапии препаратом. Анализ гемодинамических показателей указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0.5 л/мин/м2, а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) - до 389 дин×с/см5. Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1.4 и 2.7 новых язвенных поражений соответственно (р=0.0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло в среднем 1.9 и 2.7 соответственно (р=0.0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено. |
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms -подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулируюшего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессируюших целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo. |
Фармакокинетика | |
---|---|
Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа пациентов с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у пациентов в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После в/в введения бозентана Vd и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение Cmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью. Всасывание Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата внутрь. Распределение Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного введения в/в в дозе 250 мг Vd составляет 18 л. Метаболизм и выведение После однократного введения в/в в дозе 250 мг клиренс - 8.2 л/ч. T1/2 - 5.4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump, насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован данными изоферментами. Фармакокинетика в особых клинических случаях На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента. Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛА, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 [BREATHE-3]). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза/сут в дозах 31.25 мг, 62.5 мг и 125 мг, составляли 3.496 нг×ч/мл (49%), 5.428 нг×ч/мл (79%) и 6.124 (27%) нг×ч/мл соответственно, и были ниже, чем значения 8.149 нг×ч/м 47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составила 43%, 67% и 75% от соответствующих показателей у взрослых. Нарушение функции печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 - на 33%. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и ЛА, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4.7 раза выше, а активного метаболита Ro 48-5033 - в 12.4 раза выше, чем у пациентов с ЛАГ с сохранной функцией почек. Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Бозенекс у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается. |
Всасывание При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба. Распределение и метаболизм Связывание сунитиниба и его метаболита с белками плазмы составляет 95% и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах 100-4000 нг/мл. Vd составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях. Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4 в результате чего образуется основной активный метаболит. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC. Css сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62.9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено. Выведение Сунитиниб выводится в основном с калом - 61%. Почками в виде неизмененного вещества и его метаболитов выводится примерно 16% дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34-62 л/ч. T1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 ч и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита. Фармакокинетика в особых клинических случаях Возраст, вес, раса, пол, клиренс креатинина или оценка по шкале ECOG не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы препарата в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ECOG. Имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба. |
Аналоги и гомологи | |
---|---|
Применение при беременности и кормлении | |
---|---|
Беременность. В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана во время беременности не изучен. Применение препарата Бозенекс при беременности противопоказано. Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. Перед началом лечения препаратом Бозенекс у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия препарат Бозенекс может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантатов), как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Бозенекс рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках. Грудное вскармливание. Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. В период лечения препаратом Бозенекс грудное вскармливание следует отменить. Фертильность. В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков. |
Противопоказано применение Сутента при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Во время терапии Сутентом и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции. На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин |
Применение у детей | |
---|---|
Противопоказания: применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных); детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма). |
Противопоказание: детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена). |
Применение у пожилых | |
---|---|
У пациентов пожилого возраста старше 65 лет не требуется коррекция дозы препарата. |
Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. |
Особые указания | |
---|---|
У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения препаратов бозентана не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенола) (см. раздел "Режим дозирования"). Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ. Препарат Бозенекс можно назначать только в случае, если систолическое АД не выше 85 мм рт. ст. Не установлена способность препаратов бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв. Функция печени. Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приемом бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с бозентаном лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены. Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ При активности ACT /АЛТ в 3-5 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ. при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу или отменить препарат Бозенекс ; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Бозенекс в режиме, указанном ниже. При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Бозенекс ; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема препарата Бозенекс в режиме, указанном ниже. При активности АСТ/АЛТ в 8 и более раз выше ВГН: терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Бозенекс исключается. При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т. е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгия, миалгия, лихорадка) терапию препаратом Бозенекс следует прекратить, возобновление приема препарата Бозенекс не рекомендуется. Возобновление терапии. Возобновить терапию препаратом Бозенекс можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений и активность печеночных трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения препаратом Бозенекс . Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в разделе "Режим дозирования". Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Бозенекс , затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля. Гемоглобин. Терапия с применением бозентана ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Бозенекс , через 1 и 3 месяца терапии и в последующем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение содержания гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. Поскольку на фоне приема препарата Бозенекс эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:
Возможное влияние на сперматогенез у взрослых. В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез бозентана при приеме в дозе 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, а затем - 125 мг/сут в течение 5 месяцев. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства пациентов (n = 22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения бозентаном, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отмены бозентана общее количество спермы у этого пациента вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у пациентов. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Бозенекс , на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований бозентана. Веноокклюзионная болезнь легких. Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема препарата Бозенекс у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких. Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью. Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 - получали бозентан, а 807 - плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдали в среднем в течение 1.5 лет в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Быстрое увеличение массы тела, снижение гемоглобина и усиление отеков нижних конечностей могут быть симптомами задержки жидкости в организме. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и показателе смертности у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. Решение о применении диуретиков в связи с задержкой у пациента жидкости следует принимать до начала лечения препаратом Бозенекс . Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ. Периферические отеки - один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13.2% пациентов, получающих бозентан, и у 10.9% - плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения бозентана. В связи с этим, пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Бозенекс или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Бозенекс или его отмены. ЛАГ, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией. Данные о применении бозентана у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней. Необходим контроль переносимости терапии препаратом Бозенекс у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с ингибиторами протеаз повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Бозенекс и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450, активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ. ЛАГ в результате ХОБЛ. Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана. Одновременное применение с другими лекарственными препаратами Глибенкламид: не рекомендуется одновременное применение препарата Бозенекс и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, получающих Бозенекс , следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина. Флуконазол: одновременное применение флуконазола и препарата Бозенекс не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови. Рифампицин: одновременное применение препарата Бозенекс и рифампицина не рекомендуется. Применения сочетания препарата Бозенекс и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Влияние препарата Бозенекс на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что препарат Бозенекс может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности. |
Лечение препаратом Сутент следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. В начале каждого цикла терапии Сутентом следует провести полный анализ гематологических показателей. Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, кровотечения из мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови. Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом (в т.ч. инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушение, легочная эмболия), большему риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением Сутента. При назначении Сутента этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза. Во время терапии Сутентом пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения. При проявлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя >20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата. При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (корректировка Фридериция). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией, нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу Сутента при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения Сутентом рекомендуется ЭКГ-контроль. Пациентов следует обследовать на предмет возникновения артериальной гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сутент . Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию. Рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль. Пациентов следует предупредить, что во время лечения препаратом Сутент может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи. Поскольку при применении препарата Сутент могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные средства. Во время лечения препаратом Сутент периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль. Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как артериальная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить применение препарата Сутент . После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача. При возникновении тромботической микроангиопатии рекомендуется временное прекращение лечения сунитинибом. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по рекомендации лечащего врача. Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у больных с протеинурией средней или тяжелой тяжести не оценивалась. Пациентам с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить. Использование в педиатрии Эффективность и безопасность применения препарата Сутент у детей не установлена. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Пациентов следует предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Сутент головокружения, которое может повлиять на способности к управлению автомобилем и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. |
Лекарственное взаимодействие | |
---|---|
Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное - на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (например, вориконазол). Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследованиям in vitro предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Бозенекс и лекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема препарата Бозенекс , изменения его дозы или отмены. Циклоспорин: одновременное применение препарата Бозенекс и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Css бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%. Такролимус, сиролимус: одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном, В связи с этим, препарат Бозенекс не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови. Глибенкламид: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с вышеуказанным, Бозенекс не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины. Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива для однократного приема - комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола,— отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14% и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов) во время приема препарата Бозенекс . Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29% и 38% соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Бозенекс . Однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения препарата Бозенекс и на этапах увеличения дозы. Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы р-гидроксикислоты в плазме крови на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Бозенекс рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина. Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней бозентана в дозе 62.5 мг 2 раза/сут и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы препарата Бозенекс не проводится. Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата. Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого, возможно значимое снижение эффекта препарата Бозенекс при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Бозенекс . Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [BREATH-3]), в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов Сmax бозентана в плазме крови и AUC были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузию эпопростенола. Силденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана на 50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинического значения, коррекция доз препаратов не требуется. Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, Cmax и минимальной начальной концентрации (Cmin) на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияние на экспозицию бозентана. Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеаз повышенной активности): при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут в течение 9.5 дней у здоровых добровольцев Cmin бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Css бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Бозенекс и препараты, содержащие комбинацию лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеаз повышенной активности, необходим контроль переносимости препарата Бозенекс . При совместном применении с бозентаном в течение 9.5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14% и 17% соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие ингибиторы протеаз повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект. Другие ингибиторы протеаз повышенной активности: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими лекарственными средствами данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие бозентана на печень, совместное применение данной комбинации не рекомендуется. |
Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом возможно увеличение Cmax и AUC комплекса сунитиниба и его основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49% и 51% соответственно. При одновременном применении Сутента с другими ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) возможно повышение концентрации сунитиниба. Следует избегать одновременного применения Сутента с ингибиторами CYP3A4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, суточную дозу сунитиниба следует уменьшить на 12.5 мг. В этом случае суточная доза должна быть не менее 37.5 мг. Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с индуктором CYP3A4 - рифампином уменьшается Cmax и AUC y здоровых добровольцев на 23% и 46% соответственно. При одновременном применении Сутента с другими индукторами CYP3A4 (в т.ч. дексаметазоном, фенитоином, карбмазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) возможно уменьшение концентрации сунитиниба. Следует избегать одновременного применения Сутента с индукторами СYР3А4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба следует увеличить на 12.5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87.5 мг/сут при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62.5 мг/сут при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.. |
Несовместимые препараты | |
---|---|
Совместимые лекарства | |
---|---|
Передозировка | |
---|---|
Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сут в течение 2 месяцев у пациентов с другими заболеваниями, помимо ЛАГ. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности. Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе. |
Лечение: симптоматическое; при необходимости вызвать рвоту, провести промывание желудка. Специфического антидота не существует. |
Автор множества медицинских проектов, созданных для помощи врачам и их пациентам, врач-терапевт Шкутко Павел Михайлович. Закончил Белорусский Государственный Медицинский Университет в 2005 году. Стаж работы в государственной и частной медицине более 19 лет. Биография и достижения доктора по ссылке.
Безопасность вашего лечения является приоритетом нашего сервиса проверки совместимости лекарств Апамед, поэтому мы регулярно обновляем базу данных актуальной информацией, чтобы в ней отражались последние медицинские рекомендации. Наши рецензенты используют разнообразные источники в своей повседневной работе, включая сайты профессиональной информации: Pubmed и Cochrane, а также российские справочники лекарств: Vidal, Справочник РЛС, Лекарственный справочник ГЭОТАР.
- Бозенекс-Боботик
- Бозенекс-Блоктран ГТ
- Бозенекс-Блоктран
- Бозенекс-Бозентан
- Бозенекс-Бозон
- Бозенекс-Бозулиф
- Сутент-Сустэффект скипидарный
- Сутент-Сустэффект Биоактив
- Сутент-Сустонит
- Сутент-Сушеницы топяной трава
- Сутент-Сфумата
- Сутент-Сыворотка против яда гадюки обыкновенной лошадиная очищенная концентрированная жидкая