Бозентан и Модэлль Пьюр

Лечение легочной артериальной гипертензии с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет, включая: первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию; вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких; легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

• контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации;
• лечение андрогензависимых заболеваний/состояний у женщин ("вульгарные" угри (acne papulopustulosa, acne nodulocystica); себорея; андрогенная алопеция; гирсутизм).

В зависимости от возраста, показаний и схемы лечения разовая доза составляет 31.25-62.5 мг. Частота приема - 1-2 раза/сут. Поддерживающая доза - составляет 62.5-250 мг/сут. Длительность лечения устанавливается индивидуально.

Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние бозентана на печень.

При отмене терапии, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу бозентана рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.

Для достижения терапевтического эффекта и обеспечения необходимой контрацепции следует принимать препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР регулярно. Если до начала приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР применялся какой-либо другой препарат гормональной контрацепции, его прием должен быть прекращен. Режим дозирования препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР совпадает с режимом дозирования большинства комбинированных пероральных контрацептивов (КОК). Таким образом, на прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР распространяются правила приема других КОК. Нерегулярный прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР может приводить к ациклическим кровотечениям, снижению терапевтического эффекта и контрацептивной эффективности. При правильном применении индекс Перля составляет примерно 1.

Таблетки МОДЭЛЛЬ ПЬЮР следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Препарат принимают по 1 таб./сут непрерывно в течение 21 дня. Прием таблетки из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно имеет место кровотечение отмены. Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Начало приема препарата

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР начинается в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения).

Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других КОК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря

Предпочтительно начать прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке).

Прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающей гестаген внутриматочной терапевтической системы (Мирена)

Можно перейти с "мини-пили" на препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы – со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в первом триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно - в день проведения аборта. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацептивной защите.

После родов или аборта во II триместре беременности

Начинать прием препарата следует не ранее 21-28 дня после родов при отсутствии грудного вскармливания или после аборта во II триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако при половом контакте до начала приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР, необходимо исключить беременность или дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может снижаться. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность беременности.

При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• Прием препарата никогда не должен быть прерван более, чем на 7 дней.
• Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуется 7 дней непрерывного приема таблеток.

Соответственно, могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 часов):

Первая неделя приема препарата. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой акт имел место в течение недели перед пропуском таблеток, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетку правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата. Риск беременности повышается из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток, однако, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться «мажущие» выделения и «прорывные» кровотечения во время приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблетки и затем начать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

В случае рвоты или диареи в период до 4 часов после приема таблетки всасывание может быть неполным, соответственно, должны быть приняты дополнительные меры предохранения от нежеланной беременности. В таких случаях следует ориентироваться на вышеизложенные рекомендации при пропуске таблеток.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки могут приниматься так долго, как желает женщина (до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того, чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине необходимо рекомендовать укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения отмены, и в дальнейшем будут мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток из второй упаковки (так же, как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

Длительность применения

Продолжительность приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР для лечения андрогензависимых заболеваний (таких как акне, себорея, гирсутизм, алопеция) зависит от тяжести симптомов андрогенизации и ответа на лечение. В основном, лечение проводится в течение нескольких месяцев. Ответ на лечение угревой сыпи и себореи обычно происходит быстрее ответа на лечение гирсутизма или алопеции.

Рекомендуется принимать препарат не менее 3-4 курсов после исчезновения признаков заболевания. В случае рецидива заболевания через несколько недель или месяцев после прекращения приема таблеток, лечение препаратом МОДЭЛЛЬ ПЬЮР может быть возобновлено. В случае возобновления приема препарата (после четырехнедельного перерыва и более) следует учитывать повышенный риск ВТЭ (см. также раздел "Особые указания" и подраздел "С осторожностью").

Дополнительная информация для некоторых групп пациенток

Дети и подростки. Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР показан только после наступления менархе.

Пациентки в постменопаузе. Неприменимо. Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени. Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму (см. раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушениями функции почек. Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР специально не изучался у пациенток с нарушениями со стороны почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения лечения у таких пациенток.

Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); исходное повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН; выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.); одновременный прием циклоспорина А; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции; детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма); повышенная чувствительность к бозентану.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения, например, инсульт);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза (см. раздел "Особые указания");
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов и молочной железы) или подозрение на них;
• вагинальное кровотечение неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• непереносимость лактозы, сахарозы, дефицит лактазы, сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР.

Если какие-либо из этих состояний появляются впервые на фоне приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР, следует немедленно прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Тем временем следует использовать негормональные контрацептивные средства.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом конкретном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска.

• факторы риска развития тромбоза: курение, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, пороки клапанов сердца, длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства, обширные травмы, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, нарушения свертывания крови, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет (или предрасположенность, например, необъяснимая глюкозурия), СКВ, нарушение функции почек, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и НЯК, варикозное расширение вен, флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени;
• рак молочной железы в семейном анамнезе или доброкачественная опухоль молочной железы в личном анамнезе;
• диагностированная депрессия в анамнезе;
• миома матки;
• желчнокаменная болезнь;
• непереносимость контактных линз;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, порфирия, хорея Сиденхема, хлоазма).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, снижение гемоглобина; нечасто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; частота неизвестна - анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности, включая дерматит, кожный зуд и сыпь (9.9% против 9.1%, по сравнению с плацебо); анафилактический и/или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (11.5% против 9.8%, по сравнению с плацебо).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - обморок, ощущение сердцебиения, снижение АД (могут быть связаны с основным заболеванием), приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко - цирроз печени, недостаточность функции печени. В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты; в редких случаях - недостаточность функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - покраснение кожи.

Общие расстройства: очень часто - периферические отеки, задержка жидкости.

Все женщины, принимающие КОК, подвержены повышенному риску тромбозов и тромбоэмболий, некоторому повышению риска возникновения и ухудшения течения других заболеваний (см. подраздел "С осторожностью"). При приеме КОК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровотечения из влагалища (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения.

Определение категорий частоты нежелательных реакций: часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, депрессия, смена настроения; нечасто - мигрень, снижение либидо; редко - повышение либидо.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - боль в молочных железах, нагрубание молочных желез; нечасто - гипертрофия молочных желез; редко - межменструальные кровотечения, олигоменорея.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости в организме; редко - уменьшение массы тела.

Со стороны кожных покровов: нечасто - сыпь, крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема, при длительном применении - хлоазма.

Прочие: редко - аллергические реакции, ухудшение переносимости контактных линз.

Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ET_A и ET_B. Вазодилататор.

Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТ_А и ЕТ_В расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТ_А и ЕТ_В рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТ_А (Ki=4.1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТ_В (Кi=38-730 нмоль).

Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.

Клинические исследования показали, что у пациентов с легочной артериальной гипертензией применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

У пациентов с ЛАГ III ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированном с врожденными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62.5 мг 2 раза/сут и 125 мг 2 раза/сут через 16 недель терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1%). Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии значительно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).

В исследовании бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК, ассоциированной с ВИЧ инфекцией, показан достоверный прирост толерантности к физической нагрузке.

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в фазе обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что применение бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.

Комбинированный монофазный контрацептивный препарат с антиандрогенной активностью. Механизм действия обусловлен входящими в его состав пероральным эстрогеном - этинилэстрадиолом и антиандрогенным средством стероидного строения - ципротерона ацетатом. Блокирует рецепторы андрогенов, угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов.

Ципротерон обладает способностью конкурентно связываться с рецепторами природных мужских половых гормонов - андрогенов (в т.ч. тестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион), образующихся в небольших количествах в организме женщин, главным образом в надпочечниках, яичниках и коже. Блокируя рецепторы андрогенов в органах-мишенях, уменьшает явления андрогенизации у женщин (за счет нарушения процессов, опосредуемых гормон-рецепторными комплексами на уровне основных внутриклеточных механизмов). Наряду с антиандрогенными свойствами, обладает гестагенной активностью, имитирующей свойства имитирующей свойства гормона желтого тел. Ципротерон, обладая андрогенной активностью, угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозит овуляцию, что обусловливает его контрацептивный эффект.

Этинилэстрадиол усиливает центральные и периферические влияния ципротерона на овуляцию, сохраняет высокую вязкость шеечной слизи, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки и способствует обеспечению надежного контрацептивного эффекта.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение C_max и AUC бозентана по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью. Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч.

Связывание бозентана с белками плазмы составляет 98%. Не проникает в эритроциты.

После однократного в/в введения 250 мг бозентана V_d составляет 18 л, клиренс - 8.2 л/ч, T_1/2 - 5.4 ч

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, только один из которых обладает фармакологической активностью. У больных с симптомами холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (насос выведения солей желчных кислот), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.

Выводится с желчью через кишечник, менее 3% дозы обнаруживается в моче.

У детей старше 2 лет с легочной артериальной гипертензией исследования проводились при приеме препарата в дозах, величина которых зависела от массы тела. Экспозиция бозентана снижалась со временем по характерной для бозентана кривой, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у детей были ниже, чем у взрослых с легочной артериальной гипертензией. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составляла соответственно 43%, 67% и 75% от уровня системной экспозиции у взрослых. Причины такого различия не выяснены и, возможно, связаны с более активным метаболизмом бозентана в печени и его выведением через кишечник с желчью. Фармакокинетические параметры показывают снижение системной экспозиции по сравнению со взрослыми пациентами с легочной артериальной гипертензией, что может служить причиной снижения эффективности. Безопасность применения бозентана в высоких дозах (более 125 мг 2 раза/сут) у детей не установлена.

Связь этого явления с негативным влиянием на печень не установлена. Половая принадлежность и одновременное в/в введение эпопростенола не оказывают существенного влияния на фармакокинетику бозентана.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация в плазме крови метаболитов бозентана возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Бозентан не применялся у больных, которым проводится гемодиализ. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из системного кровотока во время гемодиализа не ожидается.

Ципротерона ацетат

Всасывание

Полностью всасывается после приема внутрь. C_max в сыворотке крови достигается через 1.6 ч после приема 1 таб. препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР и составляет 15 нг/мл. Биодоступность - 88%.

Распределение

Практически полностью связывается с альбуминами плазмы. В течение курса лечения наблюдается кумуляция препарата: сывороточная концентрация увеличивается с 15 нг/мл в 1-й день лечения до 21 нг/мл в конце 1 цикла и до 24 нг/мл в конце 3 цикла лечения. AUC увеличивается в 2.2 раза (конец 1 цикла) и в 2.4 раза (конец 3 цикла). C_ss создается примерно через 16 дней после начала лечения.

Метаболизм

Метаболизируется в печени посредством различных реакций, в т.ч. гидроксилирования и конъюгации. Основной метаболит - 15-гидроксиципротерон.

Выведение

T_1/2 из плазмы двухфазный, T_1/2 составляет 0.8 ч и 2.3 сут соответственно для первой и второй фазы. Общий клиренс составляет 3.6 мл/мин/кг. Основная часть введенной дозы выводится почками в виде метаболитов, оставшаяся часть - с желчью в неизмененном виде. Т_1/2 составляет 1.9 сут.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в сыворотке крови достигается через 1.7 ч после приема 1 таб. препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР и составляет 80 пг/мл. Практически полностью связывается с белками плазмы. Во время всасывания и первого прохождения через печень метаболизируется, что приводит к снижению биодоступности.

Распределение

Кажущийся V_d составляет 5 л/кг. C_ss создается через 3-4 дня после начала лечения.

Выведение

T_1/2 из плазмы двухфазный, T_1/2 составляет 1-2 ч и 20 ч соответственно для первой и второй фазы. Плазменный клиренс – 5 мл/мин/кг. Выводится в виде метаболитов через кишечник и почками в соотношении 4:6, Т_1/2 составляет около 1 дня.

Применение бозентана при беременности противопоказано.

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется в период лечения бозентаном.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

С осторожностью следует применять бозентан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.), ХОБЛ, легких нарушениях функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при легочной артериальной гипертензии I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения).

Не установлено влияния бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Повышение активности ACT, АЛТ, связанной с приемом бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении с бозентаном лекарственных средств, подавляющих насос транспорта солей желчных кислот, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

Необходим контроль активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии бозентаном, а затем 1 раз в месяц в период лечения.

При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше следует провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу бозентана или отменить его; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше следует провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить бозентан; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 8 раз выше терапию следует прекратить, возобновление приема бозентана исключается.

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке),терапию бозентаном следует прекратить, возобновление приема не рекомендуется.

Возобновить терапию бозентаном можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных реакций, и если активность печеночных трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения бозентаном. Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии, затем повторить контроль, после этого вернуться к схеме регулярного контроля.

В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии, через 1 и 3 месяца терапии и в последующем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациентов с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.

Данные, полученные при изучении влияния бозентана на сперматогенез, не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований бозентана.

Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема бозентана у больных с легочной артериальной гипертензией появляются признаки отека легких.

Если в период лечения отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением, массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение бозентана или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения бозентаном или его отмены.

При легочной артериальной гипертензии в результате тяжелой ХОБЛ применение бозентана сопровождается увеличением скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

У больных сахарным диабетом не рекомендуется одновременное применение бозентана и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, получающих бозентан, следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бозентан может вызывать головокружение, поэтому в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и других потенциально опасных видах деятельности.

Если какие-либо из состояний, заболеваний и факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщине следует проконсультироваться с лечащим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Имеются данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при применении КОК. Данные заболевания отмечаются редко. Риск развития венозной тромбоэмболии максимален в первый год приема таких препаратов. Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• отягощенного семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной предрасположенности женщину следует направить к соответствующему специалисту для решения вопроса о возможности применения КОК;
• ожирения (ИМТ > 30 кг/м²);
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих ситуациях необходимо прекратить применение КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, тетании, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или НЯК) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Опухоли

Важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавируса. Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют о дополнительном повышении этого риска при длительном использовании КОК, тем не менее, это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не установлено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например скрининг состояния шейки матки и половое поведение, включая более редкое применение барьерных методов контрацепции.

Связь между применением КОК и раком молочной железы не доказана. Имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения этих препаратов. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием тщательного наблюдения и более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. У женщин, когда-либо использовавших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы и клинически он менее выражен, чем у женщин, никогда не применявших КОК.

В единичных случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появлении сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у пациенток, принимающих КОК.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время применения КОК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение АД отмечалось редко. Тем не менее, если во время применения КОК развивается стойкое, клинически значимое повышение АД следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и НЯК на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или предыдущего применения половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у пациентов с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<0.05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщин с сахарным диабетом следует тщательно наблюдать во время применения КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщинам со склонностью к хлоазме во время применения КОК следует избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ излучения.

Лечение (контрацепцию) необходимо немедленно прекратить при наступлении беременности, развитии мигренеподобных головных болей (если их не было ранее), появлении ранних признаков флебита или флеботромбоза (непривычные боли или вздутие вен на нижних конечностях), при появлении желтухи, нарушений зрения, цереброваскулярных расстройств, колющих болей неясной этиологии при дыхании или кашле, боли и чувства стеснения в грудной клетке, при повышении АД.

Прием также прекращают за 3 месяца до планируемой беременности, за 6 недель до планируемого хирургического вмешательства и при длительной иммобилизации.

При диарее и рвоте контрацептивный эффект снижается, поэтому, не прекращая приема препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР, необходимо использовать дополнительные негормональные методы контрацепции.

Лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, содержание транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза.

Следует предупредить сотрудников лаборатории о приеме пероральных контрацептивов.

Возможно изменение результатов кожных аллергических проб, снижение концентрации ЛГ и ФСГ.

В связи с тем, что контрацептивное действие в полной мере проявляется к 14 дню от начала приема, в первые 2 недели рекомендуется дополнительно применять негормональные (барьерные) методы контрацепции.

Препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР не оказывает влияния на ход полового созревания в период формирования нормального менструального цикла.

Назначение после родов рекомендуется не ранее первой нормальной после родов менструации.

В случаях появления ациклических кровянистых выделений в течение первых 3 недель гормональной контрацепции возможно продолжение приема препарата, как правило, кровянистые выделения прекращаются самостоятельно. При отсутствии кровотечения в период 7-дневного интервала между приемом препарата, прием таблеток следует прекратить до исключения беременности.

Влияние на менструальный цикл

На фоне применения КОК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровянистые выделения/кровотечения из влагалища (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому, оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение отмены. Если КОК принимались согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, при нерегулярном применении КОК и отсутствии двух подряд кровотечений отмены, прием препарата не может быть продолжен до исключения беременности.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР женщине необходимо провести тщательное общемедицинское (включая измерение АДД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез и цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность.

Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 2 раз в год.

Следует предупредить женщину, что препарат МОДЭЛЛЬ ПЬЮР не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола) повышается концентрация бозентана в плазме крови. Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучено; при подобных комбинациях необходима осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном ингибирует изофермент CYP2C9 и незначительно - изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови; данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а по данным исследования in vitro предполагается также и CYP2C19. Поэтому при одновременном применении бозентана и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема бозентана, изменения его дозы или отмены.

Одновременное применение бозентана и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана при монотерапии. C_ss бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.

В клинических исследованиях не изучалось одновременное применение такролимуса и сиролимуса с бозентаном, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. Поэтому бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентраций такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет этого можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

При одновременном применении бозентана в течение 7 дней в дозе 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива для однократного приема - комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14% и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата - внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов.

При одновременном применении у здоровых добровольцев с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29% и 38% соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался клинически значимыми изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения бозентана и на этапах увеличения дозы.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы бета-гидроксикислоты в плазме крови на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и бозентана рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Одновременное применение в течение 6 дней бозентана в дозе 62.5 мг 2 раза/сут и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается повышением концентрации бозентана в плазме крови в 2 раза. Коррекции дозы бозентана не требуется.

Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность его побочных эффектов.

При одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого возможно клинически значимое снижение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином; эта комбинация не рекомендуется. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения бозентаном.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут в течение 9.5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. C_ss бозентана в плазме крови на 9 день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Механизм взаимодействия, вероятно, обусловлен ингибированием ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, что приводит к снижению клиренса бозентана. У пациентов, одновременно получающих бозентан и препараты, содержащие лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеазы повышенной активности, необходим контроль переносимости бозентана. При совместном применении с бозентаном в течение 9.5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14% и 17%, соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие ингибиторы протеазы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.

В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие на печень бозентана, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

Влияние на печеночный метаболизм препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов, что в свою очередь может привести к прорывным кровотечениям или снижению надежности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, возможно также - окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм.

Во время применения препаратов, влияющих на микросомальные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Влияние на кишечно-печеночную циркуляцию. Некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклины) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самым, понижая концентрацию этинилэстрадиола. Во время применения антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если период использования барьерного метода предохранения заканчивается позже, чем таблетки в упаковке, нужно переходить к следующей упаковке препарата МОДЭЛЛЬ ПЬЮР без обычного перерыва в приеме таблеток.

Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

Может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов.

Симптомы: тошнота, рвота, кровотечение при отмене препарата.

Лечение: проведение симптоматической терапии; специфического антидота нет.