Бозентан и Синефистил

Лечение легочной артериальной гипертензии с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет, включая: первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию; вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких; легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Для приема внутрь: крапивница, сенная лихорадка, вазомоторный ринит, пищевая и лекарственная аллергия, ангионевротический отек; как вспомогательное средство при лечении анафилактических реакций и сывороточной болезни; зуд при укусах насекомых, экземе, дерматозах аллергического и неаллергического генеза, при кори, краснухе, ветряной оспе. Профилактическая гипосенсибилизирующая терапия у пациентов, склонных к аллергическим реакциям.

Для наружного применения: зудящие поражения кожи при дерматозах, крапивнице, укусах насекомых, а также при легких ожогах.

В зависимости от возраста, показаний и схемы лечения разовая доза составляет 31.25-62.5 мг. Частота приема - 1-2 раза/сут. Поддерживающая доза - составляет 62.5-250 мг/сут. Длительность лечения устанавливается индивидуально.

Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние бозентана на печень.

При отмене терапии, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу бозентана рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.

Внутрь. Для взрослых и детей старше 12 лет рекомендованная суточная доза составляет 3-6 мг, разделенная на 3 приема. Детям в возрасте от 1 месяца до 12 лет назначают в суточной дозе из расчета 0,1 мг/кг массы тела. Суточную дозу необходимо разделить на 3 приема.

Наружно. Наносят на пораженный участок кожи 2-4 раза/сут.

В случаях выраженного зуда или распространенных поражений кожи рекомендуется одновременное использование пероральных форм.

Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); исходное повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН; выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.); одновременный прием циклоспорина А; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции; детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма); повышенная чувствительность к бозентану.

Повышенная чувствительность к диметиндену; закрытоугольная глаукома, нарушения мочеиспускания (в т.ч. при гипертрофии предстательной железы), детский возраст до 1 месяца (особенно в случае преждевременного рождения).

Для приема внутрь: бронхиальная астма; I триместр беременности; период грудного вскармливания.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, снижение гемоглобина; нечасто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; частота неизвестна - анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности, включая дерматит, кожный зуд и сыпь (9.9% против 9.1%, по сравнению с плацебо); анафилактический и/или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (11.5% против 9.8%, по сравнению с плацебо).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - обморок, ощущение сердцебиения, снижение АД (могут быть связаны с основным заболеванием), приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко - цирроз печени, недостаточность функции печени. В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты; в редких случаях - недостаточность функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - покраснение кожи.

Общие расстройства: очень часто - периферические отеки, задержка жидкости.

Со стороны иммунной системы: при приеме внутрь очень редко - анафилактоидные реакции, включающие отек лица, отек глотки, сыпь, мышечные спазмы и одышку.

Со стороны нервной системы: при приеме внутрь - утомляемость, сонливость (особенно в начале лечения), нервозность, состояние возбуждения, мышечный спазм; редко - головная боль, головокружение, беспокойство.

Со стороны пищеварительной системы: при приеме внутрь возможны тошнота, сухость во рту или в глотке.

Прочие: при приеме внутрь - отеки; редко - кожная сыпь; в единичных случаях - нарушения со стороны дыхательной системы.

При наружном применении: редко - сухость и ощущение жжения в месте нанесения, кожные аллергические реакции.

Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ET_A и ET_B. Вазодилататор.

Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТ_А и ЕТ_В расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТ_А и ЕТ_В рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТ_А (Ki=4.1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТ_В (Кi=38-730 нмоль).

Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.

Клинические исследования показали, что у пациентов с легочной артериальной гипертензией применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

У пациентов с ЛАГ III ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированном с врожденными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62.5 мг 2 раза/сут и 125 мг 2 раза/сут через 16 недель терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1%). Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии значительно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).

В исследовании бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК, ассоциированной с ВИЧ инфекцией, показан достоверный прирост толерантности к физической нагрузке.

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в фазе обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что применение бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.

Блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, производное алкиламина. Оказывает противоаллергическое, противозудное и незначительное антихолинергическое действие. Обладает также выраженным местноанестезирующим эффектом. Вызывает слабо выраженный седативный эффект центрального генеза.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение C_max и AUC бозентана по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью. Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч.

Связывание бозентана с белками плазмы составляет 98%. Не проникает в эритроциты.

После однократного в/в введения 250 мг бозентана V_d составляет 18 л, клиренс - 8.2 л/ч, T_1/2 - 5.4 ч

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, только один из которых обладает фармакологической активностью. У больных с симптомами холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (насос выведения солей желчных кислот), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.

Выводится с желчью через кишечник, менее 3% дозы обнаруживается в моче.

У детей старше 2 лет с легочной артериальной гипертензией исследования проводились при приеме препарата в дозах, величина которых зависела от массы тела. Экспозиция бозентана снижалась со временем по характерной для бозентана кривой, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у детей были ниже, чем у взрослых с легочной артериальной гипертензией. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составляла соответственно 43%, 67% и 75% от уровня системной экспозиции у взрослых. Причины такого различия не выяснены и, возможно, связаны с более активным метаболизмом бозентана в печени и его выведением через кишечник с желчью. Фармакокинетические параметры показывают снижение системной экспозиции по сравнению со взрослыми пациентами с легочной артериальной гипертензией, что может служить причиной снижения эффективности. Безопасность применения бозентана в высоких дозах (более 125 мг 2 раза/сут) у детей не установлена.

Связь этого явления с негативным влиянием на печень не установлена. Половая принадлежность и одновременное в/в введение эпопростенола не оказывают существенного влияния на фармакокинетику бозентана.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация в плазме крови метаболитов бозентана возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Бозентан не применялся у больных, которым проводится гемодиализ. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из системного кровотока во время гемодиализа не ожидается.

Быстро и достаточно полно всасывается при приеме внутрь. Биодоступность около 70%. Связывание с белками плазмы - 90%. Хорошо проникает в ткани, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования и метоксилирования. Выводится с желчью и мочой (90% - в виде метаболита и 10% - в неизмененном виде).

При наружном применении диметинден быстро проникает в кожу; системная биодоступность составляет 10%.

Применение бозентана при беременности противопоказано.

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется в период лечения бозентаном.

Прием внутрь. Диметинден противопоказан к применению для приема внутрь в I триместре беременности. Применение во II-III триместрах беременности возможно под наблюдением врача, только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Наружное применение. Применение в I триместре беременности возможно только после консультации с врачом. Во II и III триместрах беременности, а также в период грудного вскармливания не следует применять на обширных участках кожи, особенно при наличии явлений воспаления или кровоточивости. Кормящим матерям не следует наносить средство на соски молочных желез.

Прием внутрь. Противопоказан к применению у детей в возрасте до 1 месяца (особенно в случае преждевременного рождения). У детей в возрасте от 1 месяца до 1 года следует применять средство только по назначению врача и при наличии показаний к применению блокаторов H1-гистаминовых рецепторов, при этом не следует допускать превышения рекомендуемых доз.

Наружное применение. У детей от 1 месяца до 2 лет применяют диметинден только после консультации с врачом.
У младенцев и детей младшего возраста не следует применять средство на обширных участках кожи (особенно при мокнутии и воспалении).

Разрешено применение у пожилых пациентов по показаниям в рекомендуемых дозах.

С осторожностью следует применять бозентан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.), ХОБЛ, легких нарушениях функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при легочной артериальной гипертензии I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения).

Не установлено влияния бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Повышение активности ACT, АЛТ, связанной с приемом бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении с бозентаном лекарственных средств, подавляющих насос транспорта солей желчных кислот, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

Необходим контроль активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии бозентаном, а затем 1 раз в месяц в период лечения.

При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше следует провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу бозентана или отменить его; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше следует провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить бозентан; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 8 раз выше терапию следует прекратить, возобновление приема бозентана исключается.

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке),терапию бозентаном следует прекратить, возобновление приема не рекомендуется.

Возобновить терапию бозентаном можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных реакций, и если активность печеночных трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения бозентаном. Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии, затем повторить контроль, после этого вернуться к схеме регулярного контроля.

В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии, через 1 и 3 месяца терапии и в последующем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациентов с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.

Данные, полученные при изучении влияния бозентана на сперматогенез, не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований бозентана.

Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема бозентана у больных с легочной артериальной гипертензией появляются признаки отека легких.

Если в период лечения отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением, массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение бозентана или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения бозентаном или его отмены.

При легочной артериальной гипертензии в результате тяжелой ХОБЛ применение бозентана сопровождается увеличением скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

У больных сахарным диабетом не рекомендуется одновременное применение бозентана и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, получающих бозентан, следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бозентан может вызывать головокружение, поэтому в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и других потенциально опасных видах деятельности.

Прием внутрь. У детей в возрасте от 1 месяца до 1 года следует применять средство только по назначению врача и при наличии показаний к применению блокаторов H1-гистаминовых рецепторов, при этом не следует допускать превышения рекомендуемых доз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не следует заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

Наружное применение. У детей от 1 месяца до 2 лет применяют диметинден только после консультации с врачом.
У младенцев и детей младшего возраста не следует применять средство на обширных участках кожи (особенно при мокнутии и воспалении). При выраженном зуде или при поражении обширных участков кожи диметинден можно применять только после консультации с врачом. При наружном применении диметиндена на обширных участках кожи следует избегать инсоляции.
Неэффективен при зуде, связанном с холестазом.

Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола) повышается концентрация бозентана в плазме крови. Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучено; при подобных комбинациях необходима осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном ингибирует изофермент CYP2C9 и незначительно - изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови; данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а по данным исследования in vitro предполагается также и CYP2C19. Поэтому при одновременном применении бозентана и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема бозентана, изменения его дозы или отмены.

Одновременное применение бозентана и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана при монотерапии. C_ss бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.

В клинических исследованиях не изучалось одновременное применение такролимуса и сиролимуса с бозентаном, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. Поэтому бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентраций такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет этого можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

При одновременном применении бозентана в течение 7 дней в дозе 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива для однократного приема - комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14% и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата - внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов.

При одновременном применении у здоровых добровольцев с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29% и 38% соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался клинически значимыми изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения бозентана и на этапах увеличения дозы.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы бета-гидроксикислоты в плазме крови на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и бозентана рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Одновременное применение в течение 6 дней бозентана в дозе 62.5 мг 2 раза/сут и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается повышением концентрации бозентана в плазме крови в 2 раза. Коррекции дозы бозентана не требуется.

Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность его побочных эффектов.

При одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого возможно клинически значимое снижение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином; эта комбинация не рекомендуется. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения бозентаном.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут в течение 9.5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. C_ss бозентана в плазме крови на 9 день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Механизм взаимодействия, вероятно, обусловлен ингибированием ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, что приводит к снижению клиренса бозентана. У пациентов, одновременно получающих бозентан и препараты, содержащие лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеазы повышенной активности, необходим контроль переносимости бозентана. При совместном применении с бозентаном в течение 9.5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14% и 17%, соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие ингибиторы протеазы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.

В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие на печень бозентана, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

При одновременном применении со средствами, оказывающими угнетающее влияние на миокард, возможно усиление действия последних.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами или антихолинергическими средствами увеличивается риск повышения внутриглазного давления.

Ингибиторы МАО могут вызывать усиление антихолинергического и седативного действия диметиндена.

При одновременном применении диметинден усиливает действие анксиолитиков, снотворных средств.

При одновременном употреблении этанола наблюдается замедление скорости реакций.