Бозулиф и Фликсотид

• базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы у взрослых и детей 1 года и старше (включая пациентов с тяжелым течением заболевания, у которых имеется зависимость от системных ГКС);
• лечение хронической обструктивной болезни легких у взрослых в качестве дополнительного средства к терапии бронходилататорами длительного действия /например, к бета-агонистам длительного действия ДДБА).

Дозированный аэрозоль Фликсотид предназначен только для ингаляций через рот. Лечение аэрозолем Фликсотид относится к методам профилактической терапии, препарат необходимо применять регулярно, даже при отсутствии симптомов заболевания. Пациентам, у которых использование дозированного аэрозоля для ингаляций затруднительно, рекомендуется применять спейсер.

Лицам пожилого возраста и пациентам с заболеваниями печени или почек специального подбора дозы не требуется.

Бронхиальная астма

Терапевтический эффект после применения препарата Фликсотид наступает через 4-7 дней после начала лечения. У пациентов, которые ранее не использовали ингаляционные ГКС, улучшение может отмечаться уже через 24 ч после начала применения препарата.

Если пациент считает, что лечение бронходилататорами быстрого действия становится менее эффективным, или ему требуется большее число ингаляций, чем обычно, врачу следует обратить на это особое внимание.

Взрослые и подростки старше 16 лет: рекомендуемая доза составляет 100-1000 мкг 2 раза/сут. Начальная доза препарата зависит от степени тяжести заболевания: при бронхиальной астме легкой степени тяжести - 100-250 мкг 2 раза/сут, при бронхиальной астме средней степени тяжести - 250-500 мкг 2 раза/сут, при бронхиальной астме тяжелой степени - 500-1000 мкг 2 раза/сут. В зависимости от индивидуального ответа пациента, начальную дозу препарата можно увеличивать до достижения контроля над заболеванием или снизить до минимальной эффективной дозы.

Дети в возрасте 4 лет и старше рекомендуется применять препарат Фликсотид , содержащий 50 мкг флутиказона пропионата в одной дозе. Рекомендуемая доза составляет 50-200 мкг 2 раза/сут. У большинства детей контроля астмы можно достичь, применяя дозы 50-100 мкг 2 раза/сут. У детей с недостаточно контролируемой бронхиальной астмой возможно увеличение дозы до 200 мкг 2 раза/сут. Начальная доза препарата зависит от степени тяжести заболевания. Затем, в зависимости от индивидуального ответа пациента начальную дозу препарата можно увеличивать до достижения контроля над заболеванием или снизить до минимальной эффективной дозы.

Дети в возрасте от 1 года до 4 лет: рекомендуемая доза составляет 100 мкг 2 раза/сут. Препарат вводится с помощью ингалятора через спейсер с лицевой маской, например, "Бэбихалер". Дозированный аэрозоль Фликсотид особенно показан детям младшего возраста с частыми и продолжительными приступами бронхиальной астмы.

Диагностика и лечение бронхиальной астмы должны выполняться при регулярном осмотре пациента врачом.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Взрослым рекомендуемая доза составляет 500 мкг 2 раза/сут в качестве дополнительного средства к терапии бронходилататоами длительного действия (например, ДДБА). Рекомендовано применять дозированный аэрозоль Фликсотид , содержащий 250 мкг в дозе.

Для достижения оптимального эффекта препарат рекомендовано применять ежедневно в течение 3-6 месяцев. При отсутствии клинического улучшения по прошествии 3-6 мес необходимо проведение медицинского осмотра.

Повышенная чувствительность к бозутинибу; следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина, ингибиторами протонной помпы; у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT, пациенты с нарушением функции ЖКТ(недавно перенесенные состояния или острые).

• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• острый бронхоспазм;
• астматический статус (в качестве первоочередного средства);
• детский возраст (до 1 года).

С осторожностью следует применять препарат при циррозе печени, глаукоме, гипотиреозе, системных инфекциях (бактериальных, грибковых, паразитарных, вирусных), остеопорозе, туберкулезе легких, беременности и в период лактации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - перикардиальный выпот.

Со стороны органа слуха: частые - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые - острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые - повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень частые - повышение активности АЛТ, ACT; частые - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые - лейкопения; нечастые - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые - лекарственная гиперчувствительность; нечастые - анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые - пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые - снижение аппетита; частые -гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые - диспноэ, кашель; частые -плевральный выпот; нечастые - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь (в т.ч. макулопапулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые - крапивница, кожный зуд, акне; нечастые - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые - почечная недостаточность (в т.ч. острая).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - боль в суставах, частые - боль в спине, миалгия.

Прочие: очень частые - утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые - астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с поражением органов и систем и частотой встречаемости. Частота встречаемости определена следующим образом: очень часто >1/10, часто >1/100 и <1/10, нечасто >1/1000 и <1/100, редко >1/10000 и <1/1000 и очень редко <1/10000, включая отдельные случаи. Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - кандидоз рта и глотки (кандидозный стоматит). У некоторых пациентов может развиваться кандидоз рта и глотки. В подобных случаях рекомендуется после ингаляции полоскать рот и горло водой. Можно применять противогрибковые препараты местного действия при одновременном продолжении терапии препаратом Фликсотид . Часто - пневмония у пациентов с ХОБЛ.

Со стороны иммунной системы (были описаны реакции гиперчувствительности со следующими проявлениями): нечасто - кожные реакции гиперчувствительности; очень редко - ангионевротический отек (преимущественно отек лица и ротоглотки), дыхательные нарушения (одышка и/или бронхоспазм) и анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы (возможны системные эффекты): очень редко - синдром Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции коры надпочечников, замедление роста, снижение минерализации костной ткани, катаракта, глаукома.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Со стороны психики: очень редко - тревога, нарушения сна и поведения, включая гиперактивность и раздражительность (преимущественно у детей).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - охриплость голоса (у некоторых пациентов может отмечаться охриплость голоса; рекомендуется сразу после ингаляции полоскать рот и горло водой); очень редко -парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - кровоподтеки.

Противоопухолевое средство, ингибитор киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Вer-Аbl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Вer-Аbl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

Флутиказона пропионат относится к группе ГКС местного действия и при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие, что приводит к уменьшению выраженности симптомов и снижению частоты обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей (бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема).

Флутиказона пропионат ингибирует пролиферацию тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления и других биологически активных веществ - гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов.

При ХОБЛ подтверждена эффективность действия ингаляционного флутиказона пропионата (при применении в комбинации с бронходилататорами длительного действия) на функцию легких, что характеризуется уменьшением выраженности симптомов заболевания, частоты и тяжести обострений, снижением необходимости назначения дополнительных курсов таблетированных ГКС и повышением качества жизни пациентов по сравнению с плацебо.

В терапевтических дозах влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему незначительно, и данный эффект не считается клинически значимым.

Терапевтический эффект после ингаляционного применения флутиказона начинается в течение 24 ч, достигает максимума в течение 1-2 недели и более после начала лечения и сохраняется в течение нескольких дней после отмены.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание довольно медленное; медиана времени до достижения C_max составляла 6 ч. Средние значения C_max в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и C_max бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило пропорциональный дозе характер. Пища повышала значения C_max бозутиниба в 1.8 раза и AUC бозутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема внутрь бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C_max составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг×ч/мл.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний кажущийся V_d составлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет 94%, независимо от концентрации активного вещества.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В кале бозутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с активным веществом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

При приеме бозутиниба однократно внутрь в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T_1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) - 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого неизмененного вещества. Основной путь выведения - через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится почками. 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба почками низкая - приблизительно 1% от введенной дозы.

Всасывание

Абсолютная биодоступность флутиказона пропионата при применении в виде дозированного аэрозоля для ингаляций у здоровых добровольцев составляет приблизительно 10.9%. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или бронхиальной астмой системная экспозиция препарата меньше, чем у здоровых добровольцев.

Системная абсорбция происходит преимущественно в легких, при этом всасывание первоначально быстрое с последующим замедлением. Часть ингалированной дозы может проглатываться, но ее системное действие минимально вследствие плохой растворимости препарата в воде и интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень (биодоступность флутиказона пропионата при приеме внутрь составляет менее 1%). Существует прямая зависимость между величиной ингалированной дозы и системным действием флутиказона пропионата.

Распределение

Связывание с белками плазмы умеренно высокое, составляет 91%.

Флутиказона пропионат имеет большой V_d в равновесном состоянии - около 300 л.

Метаболизм

Флутиказона пропионат очень быстро выводится из системного кровотока, главным образом в результате метаболизма до неактивного метаболита карбоновой кислоты под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Поскольку существует возможность повышения системной экспозиции флутиказона пропионата, следует соблюдать осторожность при совместном применении с известными ингибиторами CYP3A4.

Выведение

Фармакокинетика флутиказона пропионата характеризуется высоким плазменным клиренсом ( 1150 мл/мин). T_1/2 составляет около 8 ч. Почечный клиренс - менее 0.2%. С мочой выводится менее 5% в виде метаболита.

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию на фертильность у человека. В исследованиях на животных не было выявлено влияния флутиказона пропионата на фертильность самцов или самок.

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин ограничены. Применение флутиказона пропионата во время беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Результаты ретроспективного эпидемиологического исследования не обнаружили повышенного риска возникновения серьезных врожденных пороков развития (СВПР) после применения флутиказона пропионата по сравнению с другими ингаляционными кортикостероидами в течение I триместра беременности.

Репродуктивные исследования на животных показали, что при значениях системной экспозиции, превышающих наблюдаемые при применении рекомендуемых терапевтических ингаляционных доз, наблюдаются только эффекты, характерные для ГКС.

Период грудного вскармливания

Выделение флутиказона пропионата с грудным молоком у человека не изучалось.

Когда после п/к введения препарата лабораторным крысам в период лактации были получены поддающиеся измерению концентрации вещества в плазме крови, флутиказона пропионат был также обнаружен в грудном молоке. Однако после ингаляционного применения флутиказона пропионата в рекомендуемых дозах его концентрации в плазме крови у пациентов, скорее всего, будут низкими.

Применение препарата в период грудного вскармливания допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка

Противопоказание: детский возраст до 1 года.

У детей старше 4 лет рекомендуется применять аэрозоль, содержащий 50 мкг флутиказона пропионата в 1 дозе. Рекомендуется назначать по 50-100 мкг 2 раза/сут. Начальная доза препарата зависит от степени тяжести заболевания. Затем, в зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение, начальную дозу можно увеличивать до появления клинического эффекта или уменьшать до минимальной эффективной дозы.

Детям в возрасте от 1 года до 4 лет рекомендуется назначать 100 мкг 2 раза/сут.

Детям младшего возраста требуются более высокие дозы Фликсотида по сравнению с детьми старшего возраста вследствие сниженного поступления препарата при ингаляционном введении (меньший просвет бронхов, применение спейсера, интенсивное носовое дыхание у детей младшего возраста).

Препарат вводят с помощью ингалятора через спейсер с лицевой маской (например "Бэбихалер").

Дозированный аэрозоль Фликсотид особенно показан детям младшего возраста с тяжелым течением бронхиальной астмы.

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности АСТ и АЛТ возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена бозутиниба.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа "пируэт". В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Пациентам с ХМЛ Ph⁺, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

В случае повышения липазы плазмы крови в сочетании с клиническими симптомами следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.

Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутинибу. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

У пациентов с нарушением функции почек отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Повышение частоты применения ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия для контроля симптомов бронхиальной астмы свидетельствует об ухудшении контроля над течением заболевания. В таком случае план лечения пациента требует пересмотра.

Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля над течением бронхиальной астмы представляет собой потенциальную опасность для жизни пациента и требует повышения дозы ГКС. Пациентам, относящимся к группе риска, может быть назначено ежедневное проведение пикфлоуметрии.

Резко прекращать лечение препаратом Фликсотид не рекомендуется.

Следует соблюдать особую осторожность при лечении ингаляционными ГКС пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких.

Рекомендуется проверить, умеет ли пациент правильно пользоваться ингалятором, чтобы убедиться в том, что приведение ингалятора в действие проводится синхронно с вдохом для обеспечения оптимальной доставки активного вещества в легкие.

При длительном применении любых ингаляционных ГКС, особенно в высоких дозах, могут отмечаться системные эффекты, однако вероятность их развития значительно ниже, чем при приеме ГКС внутрь. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, снижение минеральной плотности костей, задержку роста у детей и подростков, катаракту, глаукому. Поэтому особенно важно, чтобы при достижении терапевтического эффекта доза ингаляционных ГКС была снижена до минимальной эффективной дозы, позволяющей контролировать течение заболевания.

Рекомендуется регулярно следить за динамикой роста детей, получающих ингаляционные ГКС в течение длительного времени.

Всегда необходимо учитывать вероятность надпочечениковой недостаточности в экстренных ситуациях (включая хирургическое вмешательство), а также при плановом вмешательстве, которое может послужить причиной стресса, особенно у пациентов, принимающих высокие дозы ГКС в течение длительного времени. При этом следует решить вопрос о необходимости дополнительного назначения ГКС в зависимости от клинической ситуации (см. раздел "Передозировка").

В связи с возможной надпочечниковой недостаточностью следует соблюдать особую осторожность и регулярно контролировать показатели функции коры надпочечников при переводе пациентов, принимавших ГКС внутрь, на лечение флутиказона пропионатом в форме аэрозоля для ингаляций. Отмену системных ГКС на фоне приема флутиказона пропионата в форме аэрозоля для ингаляций следует проводить постепенно, и пациенты должны носить с собой карточку, указывающую, что им может потребоваться дополнительный прием ГКС в период стресса.

При переводе пациентов с приема системных ГКС на ингаляционную терапию также могут обостряться сопутствующие аллергические заболевания (например, аллергический ринит, экзема), которые раньше подавлялись системными препаратами. В подобных ситуациях рекомендуется проводить симптоматическое лечение антигистаминными препаратами и/или препаратами местного действия, в т.ч. ГКС для местного применения.

Как и при проведении другой ингаляционной терапии, существует вероятность развития парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением одышки после ингаляции. Для купирования этого приступа необходимо немедленное применение ингаляционного бронходилататора быстрого и короткого действия. Ингаляцию флутиказона пропионатом следует немедленно прекратить, далее следует оценить состояние пациента и при необходимости назначить альтернативную терапию.

Как и у большинства средств для ингаляций в аэрозольных упаковках, эффект снижается при охлаждении баллончика.

Имеются очень редкие сообщения о повышении концентрации глюкозы в крови, и об этом следует помнить, назначая флутиказона пропионат больным сахарным диабетом.

Было зарегистрировано увеличение случаев пневмонии у пациентов с ХОБЛ, получавших флутиказона пропионат в дозе 500 мкг. Следует помнить о возможности возникновения пневмонии у таких пациентов, поскольку клинические признаки пневмонии и обострения основного заболевания могут часто совпадать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние флутиказона пропионата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, маловероятно.

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений C_max босутиниба в 5.2 раза, и AUC босутиниба - в 8.6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в качестве монотерапии (натощак).

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутинибу, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента: CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (C_max и AUC в плазме крови) бозутинибу на 14% и 6% соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии, после приема пищи.

Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы. В качестве альтернативы ингибиторам протонной помпы следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба лекарственных средства принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бозутиниба с субстратами P-гликопротеина. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что прием бозутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-гликопротеина (например, дигоксина) в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

При ингаляционном пути введения флутиказона пропионата концентрации его в плазме крови очень низки вследствие активного метаболизма при "первом прохождении" и высокого системного клиренса в кишечнике и печени, с участием ферментов системы цитохрома Р450 3А4. Таким образом, клинически значимые лекарственные взаимодействия флутиказона пропионата маловероятны.

Исследование лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что ритонавир (высокоактивный ингибитор цитохрома Р450 3А4) может значительно увеличивать концентрацию флутиказона пропионата в плазме, что соответственно приводит к снижению концентрации кортизола в сыворотке. В рамках пострегистрационного применения наблюдались клинически значимые лекарственные взаимодействия у пациентов, получающих флутиказона пропионат интраназально или ингаляционно совместно с ритонавиром, что приводило к системным эффектам кортикостероидов. включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. Таким образом, необходимо избегать сопутствующего применения препарата ритонавир и флутиказона пропионата, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациента перевешивает возможный риск системных побочных эффектов ГКС.

Исследования других ингибиторов цитохрома Р450 3А4 продемонстрировали незначительное (эритромицин) и малое (кетоконазол) увеличение системной экспозиции флутиказона пропионата без какого-либо заметного снижения концентрации кортизола в сыворотке. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении мощных ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например, кетоконазол), поскольку существует возможность увеличения концентрации флутиказона пропионата в плазме.

Симптомы: острая передозировка препарата может привести к временному угнетению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что обычно не требует экстренной терапии, так как функция коры надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. При длительном приеме доз препарата, превышающих рекомендованные, возможно значимое подавление функции коры надпочечников. Были получены очень редкие сообщения о развитии острого адреналового криза у детей, получивших дозу флутиказона пропионата 1000 мкг/сут и выше на протяжении нескольких месяцев или лет. У таких пациентов отмечалась гипогликемия, угнетение сознания и судороги. Острый адреналовый криз может развиваться на фоне следующих состояний: тяжелая травма, хирургическое вмешательство, инфекции, резкое снижение дозы флутиказона пропионата.

Лечение: необходимо наблюдение пациентов, получающих высокие дозы, и постепенное снижение дозы флутиказона пропионата.