Бозулиф и Эдарби

• эссенциальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Рекомендованная начальная доза - 40 мг 1 раз/сут. При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата можно увеличить до максимальной - 80 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

В случае неадекватного контроля АД при применении препарата Эдарби в качестве монотерапии возможно его одновременное применение с другими антигипертензивными препаратами, включая диуретики (хлорталидон и гидрохлоротиазид) и дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин).

Препарат Эдарби следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациенту следует сообщить об этом врачу.

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Эдарби .

Не требуется коррекция начальной дозы препарата Эдарби у пациентов пожилого возраста. Однако у пациентов в возрасте старше 75 лет доза 20 мг может рассматриваться как начальная (повышается риск развития артериальной гипотензии).

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. Нет клинического опыта применения Эдарби у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому применять препарат у данной категории пациентов следует с осторожностью.

Из-за ограниченного опыта применения препарата Эдарби у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начинать лечение с дозы 20 мг 1 раз/сут и проводить его под тщательным наблюдением. Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени по причине отсутствия клинического опыта.

Препарат Эдарби следует назначать пациентам со снижением ОЦК и/или гипонатриемией (например, пациентам с длительной рвотой, диареей, или принимающим диуретики в больших дозах) только в условиях строгого медицинского контроля. Рекомендуется начинать лечение с дозировки 20 мг 1 раз/сут.

По причине отсутствия клинического опыта следует с осторожностью применять препарат Эдарби у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA).

Не требуется коррекции дозы у пациентов негроидной расы. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II (AT₁) и ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы наблюдается меньшее снижение АД по сравнению с остальной популяцией. В связи с этим для адекватного контроля АД у пациентов негроидной расы может потребоваться увеличение дозы препарата Эдарби и комплексная терапия чаще, чем у других пациентов.

Повышенная чувствительность к бозутинибу; следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина, ингибиторами протонной помпы; у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT, пациенты с нарушением функции ЖКТ(недавно перенесенные состояния или острые).

• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствует опыт применения);
• беременность;
• одновременный прием алискирена у пациентов с сахарным диабетом;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к активному веществу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелой хронической сердечной недостаточности (IV функциональный класс по классификации NYHA); почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин); двустороннем стенозе почечных артерий и стенозе артерии единственной функционирующей почки; ишемической кардиомиопатии; ишемических цереброваскулярных заболеваниях; состоянии после трансплантации почки; состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли; при одновременном применении с диуретиками в высоких дозах; первичном гиперальдостеронизме; гиперкалиемии; стенозе аортального и митрального клапанов; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии (ГОКМП); у пациентов в возрасте старше 75 лет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - перикардиальный выпот.

Со стороны органа слуха: частые - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые - острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые - повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень частые - повышение активности АЛТ, ACT; частые - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые - лейкопения; нечастые - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые - лекарственная гиперчувствительность; нечастые - анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые - пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые - снижение аппетита; частые -гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые - диспноэ, кашель; частые -плевральный выпот; нечастые - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь (в т.ч. макулопапулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые - крапивница, кожный зуд, акне; нечастые - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые - почечная недостаточность (в т.ч. острая).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - боль в суставах, частые - боль в спине, миалгия.

Прочие: очень частые - утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые - астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд; редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности КФК; нечасто - повышение концентрации креатинина, гиперурикемия.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость, периферические отеки.

Описание отдельных побочных реакций

При одновременном применении препарата Эдарби с хлорталидоном частота побочных реакций - выраженное снижение АД и повышение концентрации креатинина - увеличивается по частоте встречаемости с "нечасто" до "часто".

При одновременном применении препарата Эдарби с амлодипином частота нежелательной реакции - периферические отеки - увеличивается с нечастого до частого, но встречается реже, чем при монотерапии амлодипином.

Редко наблюдается ангионевротический отек, включающий отек лица, губ и периорбитальный отек.

Также как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, одновременное применение препарата Эдарби с диуретиками (например, хлорталидоном) ведет к учащению случаев повышения концентрации креатинина. Увеличение концентрации креатинина при одновременном применении препарата Эдарби с диуретиками связано с более выраженным снижением АД по сравнению с монотерапией препаратом Эдарби . Большинство этих эффектов были кратковременными или не прогрессирующими, пока пациенты продолжали терапию. После отмены препарата большинство случаев увеличения концентрации креатинина, не проходивших во время лечения, были обратимыми. Концентрация креатинина у большинства пациентов возвращалась к значениям, находящимся на базовой линии, или значениям, находящимся близко к базовой линии.

При лечении препаратом Эдарби наблюдалось небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (10.8 мкмоль/л) по сравнению с приемом плацебо (4.3 мкмоль/л).

Также как и при применении других ингибиторов РААС, при применении препарата Эдарби в качестве монотерапии наблюдалось небольшое снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем снижались на около 3 г/л и 1 об.%, соответственно).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент отмечает другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Противоопухолевое средство, ингибитор киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Вer-Аbl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Вer-Аbl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

Специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (AT₁). Азилсартана медоксомил является пролекарством. Быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецепторами AT₁ в различных тканях. Ангиотензин II является первичным вазоактивным гормоном РААС с эффектами, включающими вазоконстрикцию, сердечную стимуляцию, стимуляцию синтеза и высвобождение альдостерона, и, как следствие, почечную реабсорбцию натрия.

Блокада рецепторов АТ₁ ингибирует отрицательный регулирующий ответ ангиотензина II на секрецию ренина, но итоговое повышение в плазме активности ренина и уровня циркулирующего ангиотензина II не подавляет антигипертензивный эффект азилсартана.

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.

Синдром отмены после внезапного прекращения приема при длительной терапии (в течение 6 мес) препаратом Эдарби не наблюдался.

Безопасность и эффективность применения препарата не зависят от возраста пациентов, но большая чувствительность к снижению АД у некоторых пациентов пожилого возраста не может быть исключена. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, антигипертензивный эффект менее выражен у пациентов негроидной расы (обычно популяция с низкой активностью ренина в плазме крови). Одновременное применение Эдарби 40 мг и 80 мг с дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов (амлодипин) или тиазидными диуретиками (хлорталидон) приводит к дополнительному снижению АД по сравнению с терапией антигипертензивными средствами, применяемыми в монотерапии.

Влияние на процессы реполяризации

Оценка потенциала препарата Эдарби увеличивать интервал QT/QT_c проводилась у здоровых добровольцев во время исследования QT/QT_c. При применении препарата Эдарби в дозе 320 мг увеличения интервала QT/QT_c не отмечено. QT_c - корригированная (относительно ЧСС) величина интервала QT, относительная величина. Т.к. длительность интервала QT зависит от частоты сердечного ритма (удлиняясь при его замедлении), для оценки она должна быть скорригирована относительно ЧСС. Удлинение интервала QT отражает неоднородность процессов реполяризации миокарда желудочков, и расценивается как независимый показатель, указывающий на возможность появления фатальных нарушений ритма сердца.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание довольно медленное; медиана времени до достижения C_max составляла 6 ч. Средние значения C_max в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и C_max бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило пропорциональный дозе характер. Пища повышала значения C_max бозутиниба в 1.8 раза и AUC бозутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема внутрь бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C_max составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг×ч/мл.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний кажущийся V_d составлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет 94%, независимо от концентрации активного вещества.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В кале бозутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с активным веществом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

При приеме бозутиниба однократно внутрь в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T_1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) - 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого неизмененного вещества. Основной путь выведения - через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится почками. 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба почками низкая - приблизительно 1% от введенной дозы.

Всасывание

Расчетная абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила при приеме внутрь составляет примерно 60% по данным профиля концентраций в плазме крови. С_max азилсартана в плазме крови в среднем достигается в течение 1.5-3 ч после приема препарата внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана.

Распределение

Фармакокинетика азилсартана медоксомила пропорциональна дозировке в диапазоне доз от 20 мг до 320 мг после однократного или многократного приема внутрь.

V_d азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с альбуминами. Связь с белками плазмы крови сохраняется постоянной при концентрации азилсартана в плазме крови, значительно превышающей диапазон, достигаемый при приеме в рекомендуемых дозах. C_ss азилсартана достигается в течение 5 дней, его кумуляции в плазме крови при ежедневном применении 1 раз/сут не происходит.

Исследования на животных с радиоактивными метками показали, что количество азилсартана, проникающего через ГЭБ, минимально.

Метаболизм

После приема внутрь во время абсорбции из ЖКТ азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишечнике и печени. Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит M-II, второстепенный метаболит образовывается декарбоксилированием и обозначается как метаболит M-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. M-I и М-II не влияют на фармакологическую активность препарата Эдарби . Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Выведение

Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник, так и почками. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила, около 55% (преимущественно в виде метаболита M-I) обнаруживается в кале и около 42% (15% - в виде азилсартана, 19% - в виде метаболита М-II) - в моче. Т_1/2 азилсартана составляет около 11 ч, почечный клиренс - около 2.3 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика азилсартана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Фармакокинетика азилсартана у молодых пациентов (18-45 лет) и пациентов пожилого возраста (65-85 лет) значительно не отличается.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени AUC была увеличена на 30%, 25% и 95% соответственно. Увеличения AUC (5%) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.

Применение препарата Эдарби более 5 дней у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности ведет к небольшому увеличению AUC (в 1.3-1.6 раз, соответственно). Фармакокинетика препарата Эдарби у пациентов с тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности не изучалась.

Фармакокинетика азилсартана у мужчин и женщин значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расы пациентов значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от расы не требуется.

Беременность

В исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и М-II проникают через плацентарный барьер.

У пациенток, планирующих беременность, следует начать терапию альтернативными антигипертензивными препаратами с установленным профилем безопасности для беременных. Сразу после подтверждения беременности следует прекратить прием препарата Эдарби и, если это необходимо, начать курс лечения препаратами, разрешенными для применения при беременности.

У новорожденных, матери которых получали терапию препаратом Эдарби , может развиться артериальная гипотензия, в связи с чем, новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Период лактации

Отсутствуют сведения о способности азилсартана и/или его метаболитов проникать в грудное молоко. В исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и М-II выделяются с молоком актирующих крыс.

По причине отсутствия опыта применения препарата Эдарби у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется его применение у данной категории пациентов. Предпочтительно применение препаратов с наиболее изученным профилем безопасности, особенно в период ухода за новорожденным или недоношенным ребенком.

Фертильность

Данные о воздействии препарата Эдарби на фертильность у человека отсутствуют. Доклинические исследования показали отсутствие эффекта на мужскую или женскую фертильность у крыс.

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности АСТ и АЛТ возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена бозутиниба.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа "пируэт". В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Пациентам с ХМЛ Ph⁺, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

В случае повышения липазы плазмы крови в сочетании с клиническими симптомами следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.

Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутинибу. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

У пациентов с нарушением функции почек отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA), тяжелой степенью почечной недостаточности или стенозом почечных артерий), лечение лекарственными средствами, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, редко, острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении Эдарби .

Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Данные о применении препарата Эдарби у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствуют.

Данные о клиническом опыте применения препарата Эдарби у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется.

У пациентов со сниженным ОЦК и/или с гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, приема диуретиков в высоких дозах или соблюдения диеты с ограничением приема поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом Эдарби . Гиповолемию следует скорректировать перед началом лечения препаратом Эдарби или начать лечение с дозировки 20 мг.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат Эдарби не рекомендуется назначать таким пациентам.

Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, показывает, что одновременное назначение препарата Эдарби с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями солей, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом и/или у пациентов с другими сопутствующими заболеваниями увеличивается риск развития гиперкалиемии, которая может быть фатальной. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

При применении препарата Эдарби у пациентов с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и препарата Эдарби .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На основании фармакодинамических свойств ожидается, что азилсартана медоксомил будет незначительно влиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Необходимо соблюдать осторожность, как и при применении любых антигипертензивных препаратов (риск развития головокружения и повышенной утомляемости).

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений C_max босутиниба в 5.2 раза, и AUC босутиниба - в 8.6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в качестве монотерапии (натощак).

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутинибу, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента: CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (C_max и AUC в плазме крови) бозутинибу на 14% и 6% соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии, после приема пищи.

Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы. В качестве альтернативы ингибиторам протонной помпы следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба лекарственных средства принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бозутиниба с субстратами P-гликопротеина. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что прием бозутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-гликопротеина (например, дигоксина) в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ и препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому одновременное применение азилсартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости применения данной комбинации рекомендуется регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.

При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВС (например, селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВС) возможно ослабление антигипертензивного эффекта. При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВС может возрастать риск нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функции почек.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, заменителей солей, содержащих калий и других лекарственных средств (например, гепарина) с азилсартана медоксомилом может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, и нарушением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

Не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидными препаратами (магния и алюминия гидроксидом), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.

Азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из ЖКТ под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишечнике и печени. Исследования in vitro показали, что взаимодействия, основанные на ингибировании ферментов, являются маловероятными.

Антигипертензивный эффект от терапии азилсартана медоксомилом может быть усилен при комбинированном применении с другими антигипертензивными средствами, включая диуретики (хлорталидон и гидрохлоротиазид) и дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин).

Опыт применения препарата Эдарби у взрослых в дозах до 320 мг/сут на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.

Симптомы: выраженное снижение АД, головокружение.

Лечение: при выраженном снижении АД следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендуется проведение мероприятий по увеличению ОЦК и симптоматической терапии. Гемодиализ неэффективен.