Бозулиф и Вазокардин Ретард

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• ИБС: вторичная профилактика после перенесенного инфаркта миокарда, профилактика приступов стенокардии; гиперкинетический кардиальный синдром;
• нарушения ритма сердца: синусовая тахикардия, наджелудочковые и желудочковые аритмии;
• хроническая сердечная недостаточность (компенсированная) в комбинации с диуретиками, ингибиторами АПФ и сердечными гликозидами;
• профилактика приступов мигрени;
• гипертиреоз (комплексная терапия).

Принимать препарат следует внутрь в одно и тоже время, желательно после приема пищи, с небольшим количеством жидкости, не разжевывая. Таблетки можно делить пополам. Доза препарата подбираются индивидуально.

Максимальная суточная доза - 400 мг.

При артериальной гипертензии

1 таб. пролонгированного действия 200 мг утром.

Если после применения этой дозы не достигается положительный терапевтический эффект, Вазокардин Ретард можно применить совместно с другими антигипертензивными средствами или с диуретиками.

Стенокардия

На начальном этапе терапии 1 таб. пролонгированного действия 200 мг/сут. В случае необходимости дозу можно увеличить до 400 мг (2 таб. по 200 мг). Улучшение переносимости нагрузки и снижение числа болевых приступов проявляется обычно после дозы 200 мг.

У больных пожилого возраста в принципе нет необходимости коррекции дозировки. Однако следует соблюдать осторожность в период лечения Вазокардином Ретард пожилых лиц, у которых резкое снижение АД и ЧСС отрицательно влияет на функцию жизненно важных органов.

Повышенная чувствительность к бозутинибу; следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина, ингибиторами протонной помпы; у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT, пациенты с нарушением функции ЖКТ(недавно перенесенные состояния или острые).

• синоатриальная и AV-блокада II-III степени;
• СССУ;
• стенокардия Принцметала;
• острая сердечная недостаточность;
• выраженная брадикардия;
• кардиогенный шок;
• артериальная гипотензия (в случае применения при вторичной профилактике инфаркта миокарда, систолическое АД менее 100 мм рт.ст.)
• одновременный прием ингибиторов МАО или одновременное в/в введение верапамила;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к препарату и другим бета-адреноблокаторам;

С осторожностью следует применять препарат при сахарном диабете, тиреотоксикозе, ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких) и бронхиальной астме, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов (перемежающаяся хромота), синдроме Рейно, метаболическом ацидозе, недостаточности функции печени, хронической почечной недостаточности, миастении, феохромоцитоме, псориазе, беременности, пожилом возрасте, AV-блокаде I степени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - перикардиальный выпот.

Со стороны органа слуха: частые - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые - острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые - повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень частые - повышение активности АЛТ, ACT; частые - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые - лейкопения; нечастые - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые - лекарственная гиперчувствительность; нечастые - анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые - пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые - снижение аппетита; частые -гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые - диспноэ, кашель; частые -плевральный выпот; нечастые - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь (в т.ч. макулопапулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые - крапивница, кожный зуд, акне; нечастые - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые - почечная недостаточность (в т.ч. острая).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - боль в суставах, частые - боль в спине, миалгия.

Прочие: очень частые - утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые - астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия (головокружение, иногда - потеря сознания); редко - снижение сократимости миокарда, развитие или усугубление хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), нарушение проводимости миокарда, кардиалгия; очень редко - усугубление ранее существовавших нарушений AV-проводимости.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головная боль, замедление скорости психических и двигательных реакций; редко - парестезии в конечностях (у больных с перемежающейся хромотой и синдромом Рейно), тремор, судороги, депрессия, беспокойство, снижение внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, астения, миастения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, запор или диарея; в отдельных случаях — нарушение функции печени.

Со стороны органов чувств: редко - снижение зрения, снижение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны кожных покровов: высыпания на коже (обострение псориаза), псориазоподобные кожные реакции, гиперемия кожи; редко - фотодерматоз, усиление потоотделения, обратимая алопеция.

Со стороны дыхательной системы: одышка, иногда - бронхоспазм (при назначении в высоких дозах); редко - заложенность носа.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидные состояния.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь.

Лабораторные показатели: в отдельных случаях - тромбоцитопения, повышение активности печеночных ферментов.

Прочие: увеличение массы тела, редко - снижение либидо и/или потенции, артралгия.

При резком прекращении лечения — синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Противоопухолевое средство, ингибитор киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Вer-Аbl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Вer-Аbl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

Относительно кардиоселективный бета₁-адреноблокатор. Не оказывает мембраностабилизирующего действия и не обладает внутренней симпатомиметической активностью. Обладает гипотензивным, антиангинальным и антиаритмическим действием.

Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда).

ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов (в первые 24 ч после приема внутрь) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₁-адренорецептров), которое через 1-3 дня возвращается к исходному, а при длительном применении снижается.

Гипотензивное действие обусловлено уменьшением МОК и синтеза ренина, угнетением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина) и ЦНС, восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и в итоге уменьшением периферических симпатических влияний. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе.

Гипотензивный эффект развивается быстро (систолическое АД снижается через 15 мин, максимально - через 2 ч) и продолжается в течение 6 ч, диастолическое АД изменяется медленнее: стабильное снижение наблюдается после нескольких недель регулярного приема.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшает число и тяжесть приступов стенокардии и повышает переносимость физической нагрузки. За счет повышения конечного диастолического АД в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При суправентрикулярной тахикардии, мерцании предсердий, синусовой тахикардии, при функциональных заболеваниях сердца и тиреотоксикозе урежает ЧСС или даже может привести к восстановлению синусового ритма.

Предупреждает развитие мигрени.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие бета₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. При многолетнем приеме снижает концентрацию холестерина крови. При применении в больших дозах (более 100 мг/сут) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа бета-адренорецепторов.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание довольно медленное; медиана времени до достижения C_max составляла 6 ч. Средние значения C_max в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и C_max бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило пропорциональный дозе характер. Пища повышала значения C_max бозутиниба в 1.8 раза и AUC бозутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема внутрь бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C_max составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг×ч/мл.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний кажущийся V_d составлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет 94%, независимо от концентрации активного вещества.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В кале бозутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с активным веществом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

При приеме бозутиниба однократно внутрь в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T_1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) - 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого неизмененного вещества. Основной путь выведения - через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится почками. 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба почками низкая - приблизительно 1% от введенной дозы.

Абсорбция при приеме внутрь составляет 95%. Подвергается интенсивному пресистемному метаболизму. Биодоступность - 50% при первом приеме и возрастает до 70% при повторном применении. Связь с белками плазмы крови - около 10%.

C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема внутрь. Прием пищи повышает биодоступность на 20-40%. Замедленное высвобождение активного вещества из таблеток пролонгированного действия обеспечивает равномерное постепенное поступление его в ток крови и распределение в тканях и более длительный эффект, позволяющий удлинить интервал между приемом отдельных доз. T_1/2 - 3-7 ч.

Метаболизируется в печени. Свыше 95% принятой внутрь дозы выделяется почками, 3-10% - в неизменном виде.

Быстро распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Биодоступность увеличивается при циррозе печени.

Во время беременности назначают только по строгим показаниям (в связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо обеспечить строгое наблюдение за новорожденным в течение 48-72 ч после родоразрешения.

Противопоказание - период лактации.

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности АСТ и АЛТ возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена бозутиниба.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа "пируэт". В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Пациентам с ХМЛ Ph⁺, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

В случае повышения липазы плазмы крови в сочетании с клиническими симптомами следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.

Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутинибу. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

У пациентов с нарушением функции почек отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Контроль за больными, принимающими бета-адреноблокаторы, включает наблюдение за ЧСС и АД (в начале приема - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 месяца), концентрацией глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Недопустимо внезапное прекращение приема бета-адреноблокаторов (по возможности лечение метопрололом следует прекращать постепенно, сокращая дозу в течение 10 дней, при этом пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача).

Возможно усиление выраженности аллергических реакций (на фоне отягощенного аллергологического анамнеза) и отсутствие эффекта от введения обычных доз эпинефрина.

У пожилых больных рекомендуется осуществлять контроль функции почек (1 раз в 4-5 мес).

Метопролол может усиливать симптомы нарушения периферического артериального кровообращения.

При артериальной гипертензии эффект наступает через 2-5 дней от начала приема метопролола, стабильное действие отмечается через 1-2 месяца.

При стенокардии напряжения подобранная доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

При комбинации терапии с клонидином прием последнего следует прекращать через несколько дней после отмены метопролола, во избежание гипертонического криза.

Метопролол может маскировать некоторые клинические проявления тиреотоксикоза (например, тахикардию).

При сахарном диабете препарат может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, метопролол практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

При необходимости назначения метопролола пациентам с бронхиальной астмой в качестве сопутствующей терапии используют бета₂-адреностимуляторы; при феохромоцитоме - альфа-адреноблокаторы.

При необходимости проведения хирургического вмешательства необходимо предупредить анестезиолога о проводимой терапии (выбор лекарственного средства для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием), отмена препарата не рекомендуется.

Реципрокную активацию n.vagus можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

В случае появления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковой аритмии, тяжелых нарушений функции печени, почек, необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить лечение.

Рекомендуется прекращать терапию при появлении кожных высыпаний и развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора.

Отмену терапии метопрололом проводят постепенно, сокращая дозу в течение 10 дней.

При резком прекращении лечения может возникнуть синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД). Особое внимание при отмене препарата необходимо уделить больным стенокардией.

Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что наблюдаются индивидуальные различия в реакции на прием метопролола, вопрос о возможности занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, следует решать после оценки индивидуальной реакции пациента на препарат.

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений C_max босутиниба в 5.2 раза, и AUC босутиниба - в 8.6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в качестве монотерапии (натощак).

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутинибу, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента: CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (C_max и AUC в плазме крови) бозутинибу на 14% и 6% соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии, после приема пищи.

Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы. В качестве альтернативы ингибиторам протонной помпы следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба лекарственных средства принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бозутиниба с субстратами P-гликопротеина. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что прием бозутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-гликопротеина (например, дигоксина) в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у больных, получающих метопролол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные лекарственные вещества для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении, лекарственные средства для общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

Метопролол изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

Снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

Гипотензивный эффект метопролола ослабляют НПВС (задержка натрия и блокада синтеза простагландинов почками), ГКС и эстрогены (задержка натрия).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические лекарственные средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV-блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности. Нифедипин может приводить к значительному снижению АД.

Диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Метопролол удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные препараты усиливают угнетение ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия, перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и метопролола должен составлять не менее 14 дней. Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Симптомы: выраженная тяжелая синусовая брадикардия, головокружение, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), снижение АД, обморочные состояния, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, потеря сознания, кома, тошнота, рвота, цианоз.

Первые признаки передозировки проявляются через 20 мин-2 ч после приема препарата.

Лечение: промывание желудка и назначение адсорбирующих лекарственных средств. Симптоматическая терапия: при выраженном снижении АД больной должен находиться в положении Тренделенбурга; в случае чрезмерного снижения АД, брадикардии и развития сердечной недостаточности — в/в введение бета-адреностимуляторов с интервалом в 2-5 мин до достижения желаемого эффекта или в/в введения 0,5-2 мг атропина сульфата. При отсутствии положительного эффекта — допамин, добутамин или норэпинефрин. В качестве последующих мер, возможно, назначение 1-10 мг глюкагона, постановка трансвенозного интракардиального электростимулятора. При бронхоспазме следует ввести в/в стимуляторы бета₂-адренорецепторов. При судорогах - медленное в/в введение диазепама. Гемодиализ не эффективен.