Бозулиф и Ведикардол

• артериальная гипертензия (в монотерапии и в комбинации с диуретиками);
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

При артериальной гипертензии начальная доза - 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения, затем - по 25 мг 1 раз/сут, с возможным постепенным увеличением дозы с интервалом не менее 2 недель. При недостаточной выраженности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно разделение этой дозы на 2 приема в сутки).

При ИБС, стенокардии начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня терапии, затем - по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточной выраженности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут, разделенная на 2 приема.

При хронической сердечной недостаточности дозу подбирают индивидуально (на фоне подобранной терапии сердечными гликозидами, диуретиками и ингибиторами АПФ), под тщательным наблюдением врача. Необходимо наблюдать за состоянием больного в течение 2-3 ч после первого приема или после первой увеличенной дозы. Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем - до 12.5 мг 2 раза/сут, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. При массе тела менее 85 кг - максимальная доза составляет по 25 мг 2 раза/сут, при массе более 85 кг - по 50 мг 2 раза/сут. Максимальная доза препарата у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью составляет по 25 мг 2 раза/сут, независимо от их массы тела.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть пациента для выявления нарастания симптомов хронической сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недостаточности или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков или временно отменить Ведикардол . Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы хронической сердечной недостаточности сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости, дозу препарата Ведикардол . Не следует увеличивать дозу препарата Ведикардол , пока симптомы хронической сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не стабилизируются.

Больным с хронической сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.

При пропуске дозы препарат следует принять как можно скорее, однако если приближается время приема следующей дозы, то принимают только ее, без удвоения. Отмену препарата необходимо производить постепенно в течение 1-2 недель.

Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его возобновление начинают с дозы 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут, с последующим увеличением дозы.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы препарата Ведикардол не требуется.

Пожилым пациентам коррекция дозы препарата Ведикардол не требуется.

Ведикардол противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

Повышенная чувствительность к бозутинибу; следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина, ингибиторами протонной помпы; у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT, пациенты с нарушением функции ЖКТ(недавно перенесенные состояния или острые).

• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая в/в введения инотропных средств;
• AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• брадикардия (менее 60 уд./мин);
• СССУ;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• стенокардия Принцметала;
• печеночная недостаточность;
• тяжелая форма ХОБЛ;
• бронхиальная астма;
• терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
• метаболический ацидоз;
• пациенты, получающие в/в терапию верапамилом или дилтиаземом, из-за возможности развития тяжелой брадикардии (менее 40 уд./мин) и артериальной гипотензии;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к карведилолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью: AV-блокада I степени, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома (при одновременном применения альфа-адреноблокаторов), депрессия, миастения, псориаз, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоспазм в анамнезе, одновременное применение с ингибиторами МАО, почечная недостаточность, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, беременность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - перикардиальный выпот.

Со стороны органа слуха: частые - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые - острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые - повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень частые - повышение активности АЛТ, ACT; частые - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые - лейкопения; нечастые - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые - лекарственная гиперчувствительность; нечастые - анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые - пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые - снижение аппетита; частые -гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые - диспноэ, кашель; частые -плевральный выпот; нечастые - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь (в т.ч. макулопапулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые - крапивница, кожный зуд, акне; нечастые - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые - почечная недостаточность (в т.ч. острая).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - боль в суставах, частые - боль в спине, миалгия.

Прочие: очень частые - утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые - астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль (особенно в начале лечения или при изменении доз), слабость; редко - астения (в т.ч. повышенная утомляемость), депрессия, лабильность настроения, нарушения сна, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; часто - брадикардия, AV-блокада II-III степени; редко - обострение течения хронической сердечной недостаточности (в период увеличения доз), периферические отеки (в т.ч. генерализованные, отеки промежности, нижних конечностей), стенокардия, выраженное снижение АД, синкопальные состояния (включая пресинкопальные), нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома перемежающейся хромоты и синдрома Рейно).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диарея; редко - запор, рвота; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных), заложенность носа.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, дерматит и крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, манифестация латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсация уже имеющегося сахарного диабета или угнетение контринсулярной системы.

Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, тяжелые нарушения функции почек, недержание мочи у женщин, обратимое после отмены препарата.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение потенции.

Лабораторные показатели: часто - гиперхолестеринемия, гипер- или гипогликемия.

Прочие: часто - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз; очень редко - гриппоподобный синдром, обострение течения псориаза, боли в конечностях; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, чиханье.

Противоопухолевое средство, ингибитор киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Вer-Аbl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Вer-Аbl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

Альфа- и бета-адреноблокатор.

Блокирует α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторы, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-)-стереоизомером. Вазодилатирующий эффект связан, главным образом, с блокадой α₁-адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижает ОПСС. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Сочетание вазодилатации и блокады β-адренорецепторов приводит к следующим эффектам: у пациентов с артериальной гипертензией и заболеваниями почек карведилол уменьшает резистентность почечных сосудов, при этом не происходит существенного изменения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока или экскреции электролитов. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание рук и ног, часто отмечаемое при приеме бета-адреноблокаторов, развивается редко.

Препарат снижает ЧСС незначительно. У пациентов с ИБС оказывает антиангинальное действие. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или сердечной недостаточностью благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка.

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза.

Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание довольно медленное; медиана времени до достижения C_max составляла 6 ч. Средние значения C_max в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и C_max бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило пропорциональный дозе характер. Пища повышала значения C_max бозутиниба в 1.8 раза и AUC бозутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема внутрь бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C_max составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг×ч/мл.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний кажущийся V_d составлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет 94%, независимо от концентрации активного вещества.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В кале бозутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с активным веществом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

При приеме бозутиниба однократно внутрь в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T_1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) - 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого неизмененного вещества. Основной путь выведения - через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится почками. 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба почками низкая - приблизительно 1% от введенной дозы.

Всасывание

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ. C_max в крови достигается через 1-1.5 ч и составляет 5-99 мкг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 25-35% (для S(-)-стереоизомера - 15%, для R(+)-стереоизомера - 31%).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 98-99% (в основном за счет R(+)-стереоизомера, связанного с альбуминами). V_d - около 2 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени (имеет эффект "первого прохождения" через печень).

Реакции метаболизма протекают при участии изоформ цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. В процессе деметилирования и гидроксилирования образуются 3 активных метаболита, обладающих выраженным бета-адреноблокирующим действием. Основной метаболит - 4'-гидроксифенил-карведилол по бета-адреноблокирующей активности в 13 раз превосходит карведилол, при этом его концентрация в плазме крови составляет 10% от концентрации карведилола.

Выведение

T_1/2 карведилола - 6-10 ч. Плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выводится в основном через кишечник с желчью, почками выводится не более 2%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функций почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек AUC, T_1/2 и плазменные C_max не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в т.ч. у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У больных с нарушением функции печени биодоступность увеличивается до 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первом прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически манифестным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ИБС пожилого или старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Исследования показывают, что у пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола значительно ниже по сравнению с клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона, могут вызывать артериальную гипотензию, брадикардию и гипогликемию у плода. Препарат Ведикардол не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери оправдывает риск для плода.

Поскольку карведилол выделяется с грудным молоком, во время терапии препаратом Ведикардол грудное вскармливание необходимо прекратить.

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности АСТ и АЛТ возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена бозутиниба.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа "пируэт". В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Пациентам с ХМЛ Ph⁺, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

В случае повышения липазы плазмы крови в сочетании с клиническими симптомами следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.

Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутинибу. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

У пациентов с нарушением функции почек отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Терапия должна проводиться длительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ИБС, т.к. это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости, снижение дозы препарата Ведикардол должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.

У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности, появление периферических отеков. При этом не следует далее увеличивать дозу препарата Ведикардол , а увеличить дозу диуретиков вплоть до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда возникает необходимость уменьшить дозу препарата Ведикардол или, в редких случаях, временно его отменить, что не препятствует дальнейшему правильному подбору дозы.

Ведикардол с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

Ведикардол может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 60 уд./мин дозу необходимо снизить или отменить препарат.

С осторожностью назначают Ведикардол пациентам с эндокринными расстройствами, поскольку карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза и маскировать симптомы гипогликемии, особенно тахикардию (о чем следует предупреждать больных с сахарным диабетом).

Рекомендуется регулярное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении препарата Ведикардол и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем), а также с антиаритмическими средствами I класса.

В начале терапии препаратом Ведикардол или при повышении дозы, особенно у пациентов пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при переходе из положения "лежа" в положение "стоя", что требует коррекции дозы препарата.

При назначении препарата Ведикардол пациентам с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотензией (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), ИБС и диффузными заболеваниями периферических сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата Ведикардол подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Пациентам с ХОБЛ, не получающим внутрь или ингаляционно бета₂-адреномиметики, Ведикардол назначают только в том случае, если преимущества от его применения превышают потенциальный риск. При наличии предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Ведикардол в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале терапии и при увеличении дозы этих пациентов необходимо тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Осторожность необходима при назначении препарата Ведикардол пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Ведикардол пациентам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии, следует предупредить хирурга-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Ведикардол .

Больным с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.

Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение секреции слезной жидкости.

В период лечения следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в начале терапии и при увеличении дозы препарата Ведикардол .

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений C_max босутиниба в 5.2 раза, и AUC босутиниба - в 8.6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в качестве монотерапии (натощак).

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутинибу, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента: CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (C_max и AUC в плазме крови) бозутинибу на 14% и 6% соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии, после приема пищи.

Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы. В качестве альтернативы ингибиторам протонной помпы следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба лекарственных средства принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бозутиниба с субстратами P-гликопротеина. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что прием бозутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-гликопротеина (например, дигоксина) в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Карведилол может потенцировать действие других, одновременно принимаемых, гипотензивных средств или препаратов, которые оказывают антигипертензивное действие (нитраты).

При одновременном приеме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего, и может увеличиваться время AV-проведения.

Карведилол может потенцировать действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь, в т.ч. производных сульфонилмочевины, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют антигипертензивное действие карведилола.

Препараты, повышающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), увеличивают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

При одновременном применении циклоспорина с карведилолом увеличивается концентрация циклоспорина, поэтому рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина.

Одновременное применение клонидина может потенцировать антигипертензивное действие и отрицательный хронотропный эффект карведилола. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный эффект и антигипертензивное действие карведилола.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и антиаритмические средства (особенно I класса) на фоне приема карведилола могут повышать риск нарушения AV-проводимости, провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. В/в введение верапамила и дилтиазема одновременно с приемом карведилола противопоказано.

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижает клиренс S(-)-стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R(+)-стереоизомера карведилола не изменяется. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-)-стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

При одновременном применении карведилола с эрготамином необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина.

НПВП уменьшают антигипертензивное действие карведилола вследствие снижения продукции простагландинов.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма карведилола и его кумуляции. Это может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным Т_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Поскольку бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту бронходилататоров (агонистов β-адренорецепторов), необходимо наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.

Симптомы: выраженное снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), вследствие бронхоспазма возможно возникновение одышки, рвота. В тяжелых случаях возможны нарушение дыхания, спутанность сознания, генерализованные судороги, сердечная недостаточность, нарушения проводимости, кардиогенный шок, остановка сердца.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка и назначение адсорбирующих средств, проведение мониторинга и поддержание жизненно важных функций организма, при необходимости - в отделении интенсивной терапии.

При выраженной брадикардии целесообразно в/в применение м-холиноблокаторов (атропин по 0.5-2 мг).

Если в клинической картине передозировки преобладает выраженное снижение АД - вводят симпатомиметики (норэпинефрин /норадреналин/, эпинефрин /адреналин/, добутамин), в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на проводимую терапию, в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в.

При судорогах в/в медленно вводят диазепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение T_1/2 карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время.