Бозулиф и Литэн

Эссенциальная и реноваскулярная артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами).

Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Острый инфаркт миокарда (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности).

Диабетическая нефропатия (для снижения альбуминурии у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом при нормальном АД и у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией).

Повышенная чувствительность к бозутинибу; следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина, ингибиторами протонной помпы; у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT, пациенты с нарушением функции ЖКТ(недавно перенесенные состояния или острые).

Повышенная чувствительность к лизиноприлу, другим ингибиторам АПФ; ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. на фоне применения ингибиторов АПФ; наследственный отек Квинке или идиопатический ангионевротический отек; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); гемодиализ или гемофильтрация с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69); аферез липопротеидов низкой плотности с использованием декстрана сульфата; десенсибилизирующая терапия к яду перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы); одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 60 мл/мин); одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией; дновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

С осторожностью: нарушения функции почек; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки; азотемия; гиперкалиемия; аортальный стеноз, митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; первичный гиперальдостеронизм; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); ИБС; коронарная недостаточность, аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); угнетение костномозгового кроветворения; гиповолемические состояния (в т.ч. в результате диареи, рвоты); диета с ограничением поваренной соли; пожилой возраст (старше 65 лет); применение у пациентов негроидной расы; одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов к ангиотензину II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности); сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - перикардиальный выпот.

Со стороны органа слуха: частые - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые - острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые - повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень частые - повышение активности АЛТ, ACT; частые - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые - лейкопения; нечастые - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые - лекарственная гиперчувствительность; нечастые - анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые - пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые - снижение аппетита; частые -гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые - диспноэ, кашель; частые -плевральный выпот; нечастые - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь (в т.ч. макулопапулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые - крапивница, кожный зуд, акне; нечастые - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые - почечная недостаточность (в т.ч. острая).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - боль в суставах, частые - боль в спине, миалгия.

Прочие: очень частые - утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые - астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение гемоглобина, снижение гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек (лицо, губы, язык, гортань или надгортанник, верхние и нижние конечности); редко - синдром, включающий в себя увеличение СОЭ, артралгию и появление антинуклеарных антител, крапивница; очень редко - аутоиммунные заболевания, интестинальный невротический отек.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром нарушенной секреции антидиуретического гормона (АДГ).

Со стороны психики: нечасто - лабильность настроения; редко - анорексия; частота неизвестна - депрессия, растерянность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, нарушение сна (сонливость/бессонница); редко - спутанность сознания, частота неизвестна - судорожные подергивания мышц конечностей и губ.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - выраженное снижение АД, острый инфаркт миокарда, тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - усугубление степени выраженности симптомов и течения ХСН, нарушение AV-проводимости, боль в груди, нарушение мозгового кровообращения у пациентов "повышенного риска" вследствие выраженного снижения АД, синдром Рейно, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель; нечасто - ринит; очень редко - синусит, диспноэ, бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; редко - сухость во рту, диспепсия, боли в животе, изменения вкуса; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность; очень редко - олигурия, анурия; частота неизвестна - протеинурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь, редко - псориаз, очень редко - пузырчатка, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, псевдолимфома кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия/артрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - сексуальная дисфункция; редко - гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, повышение активности печеночных» трансаминаз, редко - гипербилирубинемия, гипонатриемия; очень редко - увеличение СОЭ, повышение титра антинуклеарных антител, снижение концентрации глюкозы.

Общие реакции: редко - лихорадка, астения, повышенная утомляемость, алопеция, нарушение развития плода; очень редко - повышенное потоотделение.

Противоопухолевое средство, ингибитор киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Вer-Аbl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Вer-Аbl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

Ингибитор АПФ. Механизм антигипертензивного действия связан с ингибированием активности АПФ, что приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников). В результате уменьшения образования ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Уменьшение секреции альдостерона может способствовать увеличению концентрации калия.

Лизиноприл уменьшает ОПСС, снижает АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые РААС. При длительном применении это приводит к обратному развитию гипертрофии миокарда и патологического ремоделирования в сердечно-сосудистой системе. Улучшает функцию эндотелия и кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание довольно медленное; медиана времени до достижения C_max составляла 6 ч. Средние значения C_max в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и C_max бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило пропорциональный дозе характер. Пища повышала значения C_max бозутиниба в 1.8 раза и AUC бозутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема внутрь бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C_max составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг×ч/мл.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний кажущийся V_d составлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет 94%, независимо от концентрации активного вещества.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В кале бозутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с активным веществом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

При приеме бозутиниба однократно внутрь в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T_1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) - 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого неизмененного вещества. Основной путь выведения - через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится почками. 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба почками низкая - приблизительно 1% от введенной дозы.

После приема внутрь лизиноприл медленно и неполностью абсорбируется из ЖКТ. Абсорбция в среднем составляет 25%, отличается высокой вариабельностью - 6-60%. Биодоступность - 29%. C_max в плазме достигается примерно через 7 ч. Связывание с белками плазмы незначительное. Выводится в неизмененном виде с мочой. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 12 ч.

Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов (старше 65 лет).

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности АСТ и АЛТ возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена бозутиниба.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа "пируэт". В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Пациентам с ХМЛ Ph⁺, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

В случае повышения липазы плазмы крови в сочетании с клиническими симптомами следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.

Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутинибу. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

У пациентов с нарушением функции почек отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением потребления поваренной соли, диализом, диареей или рвотой. У пациентов с ХСН с одновременной почечной недостаточностью или без нее возможно выраженное снижение АД.

Пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту, лизиноприл следует назначать только под строгим контролем врача. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы лизиноприла.

При применении лизиноприла у некоторых пациентов с ХСН, но с нормальным или пониженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения лечения.

При ХСН возникающая тяжелая артериальная гипотензия может привести к ухудшению функции почек. В некоторых случаях при наличии ХСН с нормальным или пониженным АД лизиноприл так же может вызывать дополнительное снижение АД. Данный эффект не является противопоказанием для дальнейшего приема лизиноприла.

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, при лечении ингибиторами АПФ в некоторых случаях наблюдали повышение концентрации азота мочевины в плазме крови и сывороточного креатинина. Эти изменения практически всегда были обратимы и исчезали после отмены ингибитора АПФ. Данные осложнения особенно характерны для пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. Если у пациента имеется реноваскулярная гипертензия, то риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается. У данной категории пациентов лечение следует начинать с меньших доз лизиноприла под медицинским контролем.

Т.к. одновременное применение диуретиков является дополнительным фактором риска развития артериальной гипотензии, их следует отменить и на протяжении первой недели проводить контроль функции почек.

Повышение концентрации азота мочевины в плазме крови и сывороточного креатинина также отмечали у пациентов с артериальной гипертензией без сопутствующего нарушения функции почек, особенно при одновременном применении лизиноприла и диуретиков. Указанные изменения были легкой степени тяжести, а показатели возвращались к норме после отмены лизиноприла или диуретика.

У пациентов с острым инфарктом миокарда терапию лизиноприлом не следует начинать при наличии признаков нарушения функции почек, выражающихся в повышении КК в плазме крови выше 177 мкмоль/л и/или протеинурии выше 500 мг/сут. Если нарушение функции почек развивается на фоне приема лизиноприла (КК в плазме крови выше 265 мкмоль/л или увеличивается вдвое относительно значений до начала терапии), то необходимо рассмотреть возможность отмены лизиноприла. Лечение лизиноприлом при остром инфаркте миокарда проводят на фоне стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства), бета-адреноблокаторы). Лизиноприл можно применять с раствором нитроглицерина для в/в введения или с применением нитроглицерина подъязычно.

Не рекомендуется применение лизиноприла у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, если систолическое АД не превышает 100 мм рт.ст.

При применении лекарственных препаратов, снижающих АД у пациентов при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II, вторичное по отношению к компенсаторному выделению ренина. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическую хирургию) следует прекратить прием лизиноприла за 24 ч и информировать хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ.

Предполагается, что одновременный прием ингибиторов АПФ и инсулина, а также гипогликемических лекарственных препаратов для приема внутрь может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом требуется тщательный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибитором АПФ.

Перед началом лечения необходимо компенсировать потерю жидкости и солей. У пациентов с факторами риска развития симптоматической артериальной гипертензии (пациенты, соблюдающие диету с ограниченным потреблением поваренной соли с гипонатриемией или без нее, пациенты с гиповолиемией или получающие терапию диуретиками), следует по возможности скорректировать данные состояния до начала лечения лизиноприлом. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают хроническую почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, или амилорид), препаратов калия или заменителей соли, содержащих ионы калия, а также применение препаратов, действие которых связано с повышением содержания калия в плазме крови (например, гепарин). Рекомендуется периодический контроль содержания калия в плазме крови.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, слизистых оболочек, надгортанника и/или гортани отмечался при применении ингибиторов АПФ, в т.ч. препаратов, содержащих лизиноприл. Данное побочное явление может возникнуть на любом этапе терапии. В таких случаях необходимо срочно отменить применение лизиноприла и назначить адекватную терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до полной регрессии симптомов отека. Следует учитывать, что даже в тех случаях, когда отмечается только отек языка, пациент должен находиться под наблюдением врача, так как терапия антигистаминными и кортикостероидными препаратами может оказаться недостаточной.

У пациентов, которые ранее перенесли хирургическое вмешательство на органах дыхания, более высокий риск развития ангионевротического отека гортани или языка.

Пациенты, перенесшие ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, подвержены большему риску развития такого осложнения при приеме ингибиторов АПФ. Следует учитывать, что применение ингибиторов АПФ у пациентов негроидной расы влечет более высокий риск развития ангионевротического отека. Эффективность ингибиторов АПФ в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы ниже, чем у представителей других рас. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации на яд перепончатокрылых, крайне редко могут развиваться опасные для жизни анафилактоидные реакции. Этого можно избежать, если временно прекращать лечение ингибитором АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации.

Сухой кашель, появляющийся при применении ингибиторов АПФ, является непродуктивным, стойким и проходит после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать его возможную связь с ингибиторами АПФ.

Очень редко отмечались случаи развития синдрома, который начинался с развития холестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза и в некоторых случаях приводил к летальному исходу. Механизм развития данного синдрома не ясен. Применение лизиноприла у пациентов с признаками развития желтухи или значительным повышением активности печеночных трансаминаз следует отменить и провести соответствующий мониторинг лабораторных показателей и состояния пациента.

Отмечались случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне приема ингибиторов АПФ. Подобные случаи достаточно редки у пациентов с нормальной функцией почек. Нейтропения и агранулоцитоз исчезают после отмены ингибиторов АПФ. Лизиноприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, получающих иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, либо данные факторы риска имеются одновременно, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У таких пациентов в некоторых случаях могут развиваться инфекционные заболевания, устойчивые к терапии антибактериальными препаратами. В случае применения препарата у таких пациентов, следует проводить регулярный контроль лейкоцитов крови.

При появлении любых симптомов инфекции (например, ангины, лихорадки) пациенту следует немедленно обратиться к врачу, так как они могут быть проявлением нейтропении.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается при помощи компьютерной томографии брюшной полости, УЗИ или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как возможно развитие слабости или головокружения, особенно в начале курса лечения.

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений C_max босутиниба в 5.2 раза, и AUC босутиниба - в 8.6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в качестве монотерапии (натощак).

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутинибу, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента: CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (C_max и AUC в плазме крови) бозутинибу на 14% и 6% соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии, после приема пищи.

Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы. В качестве альтернативы ингибиторам протонной помпы следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба лекарственных средства принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бозутиниба с субстратами P-гликопротеина. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что прием бозутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-гликопротеина (например, дигоксина) в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

При одновременном применении с антигипертензивными средствами возможно аддитивное антигипертензивное действие.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, заменителями пищевой соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВС повышается риск развития нарушения функции почек, редко наблюдается гиперкалиемия.

При одновременном применении с "петлевыми" диуретиками, тиазидными диуретиками усиливается антигипертензивное действие. Возникновение выраженной артериальной гипотензии, особенно после приема первой дозы диуретика, происходит, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта лизиноприла. Повышается риск нарушения функции почек.

При одновременном применении с индометацином уменьшается антигипертензивное действие лизиноприла, по-видимому, вследствие ингибирования под влиянием НПВС синтеза простагландинов (которые, как полагают, играют определенную роль в развитии гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ).

При одновременном применении с инсулином, гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии за счет повышения толерантности к глюкозе.

При одновременном применении с клозапином повышается концентрация клозапина в плазме крови.

При одновременном применении с лития карбонатом увеличивается концентрация лития в сыворотке крови, сопровождающаяся симптомами интоксикации литием.

Лизиноприл замедляет выведение препаратов лития, что может увеличивать риск развития побочных эффектов. Поэтому при совместном применении необходимо регулярно контролировать содержание лития в плазме крови.

Описан случай развития тяжелой гиперкалиемии у пациента с сахарным диабетом при одновременном применении с ловастатином.

Одновременное применение лизиноприла с бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками, трициклическими антидепрессантами/нейролептиками и другими гипотензивными препаратами усиливает выраженность гипотензивного действия.

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла в ЖКТ.

При совместном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь повышается риск развития гипогликемии.

При одновременном применении с НПВП, ингибиторами ЦОГ-2 и ацетилсалициловой кислотой (в дозе более 3 г/сут), эстрогенами, симпатомиметиками снижается гипотензивное действие лизиноприла. НПВП и ингибиторы АПФ увеличивают содержание калия в плазме крови и могут ухудшать функцию почек. Этот эффект обычно обратим.

Не противопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства, тромболитикамй и/или нитратами.

При одновременном применении этанол усиливает действие лизиноприла.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для в/в введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Совместное применение с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Совместное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может увеличивать риск развития лейкопении.

При одновременном применении с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с нарушениями функции почек умеренной и/или тяжелой степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) возрастает риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

У пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому препарат следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм, регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.