Бонадэ и Таксотер

• контрацепция;
• лечение акне легкой и средней степени тяжести у женщин, нуждающихся в контрацепции, при неэффективности других методов лечения (местное лечение или применение системных антибиотиков).

Операбельный рак молочной железы РМЖ (Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

• операбельный рак молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли /степень 2-3/, возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный рак молочной железы:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (Таксотер в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (Таксотер в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (Таксотер в качестве монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (Таксотер в комбинации с капцетабином).

Немелкоклеточный рак легкого:

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (Таксотер в качестве монотерапии);
• нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (Таксотер в комбинации с цисплатином, терапия 1-й линии).

Рак яичников:

• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (Таксотер в качестве монотерапии, терапия 2-й линии).

Рак предстательной железы:

• метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка:

• метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).

Рак головы и шеи:

• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Препарат Бонадэ принимают внутрь по 1 таб./сут, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды, в одно и то же время каждый день. Таблетки принимают в течение 21 дня без перерыва по схеме, указанной на блистере. Каждый блистер содержит 21 таблетку. Каждая таблетка промаркирована днем недели, в который она должна быть принята. В течение следующих 7 дней таблетки не принимают. В этот период должно начаться менструальноподобное кровотечение (кровотечение отмены). Обычно оно начинается спустя 2-3 дня после приема последней таблетки препарата Бонадэ .

После 7-дневного перерыва, на 8-й день, начинают прием таблеток из новой упаковки (если упаковка содержит 21 таблетку) или блистера (если упаковка содержит 63 таблетки), даже если кровотечение еще не прекратилось. Это означает, что женщина всегда будет начинать новую упаковку (блистер) в один и тот же день недели и, что каждый месяц кровотечение отмены наступит примерно в один и тот же день месяца.

Как начать прием препарата препарата Бонадэ

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце применение препарата Бонадэ следует начинать в 1-й день естественного менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Принимают таблетку, помеченную соответствующим днем недели. Например, если менструация начинается в пятницу, принимают таблетку, помеченную буквами, обозначающими пятницу. Затем, следует продолжать принимать таблетки в следующие дни в установленном порядке. Допустимо также начинать применение со 2-5 дня цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно применять барьерный метод контрацепции (презерватив) в течение первых 7 дней применения таблеток из первой упаковки (блистера).

При переходе с других КОК, контрацептивного вагинального кольца или контрацептивного пластыря можно начать принимать препарат Бонадэ на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки КОК (т.е. без перерыва в приеме). Если предыдущая упаковка содержала также неактивные таблетки (без активного вещества), можно начинать применять препарат Бонадэ на следующий день после приема последней активной таблетки. Также можно начать применение позже, но ни в коем случае не позднее следующего дня, после обычного перерыва в применении (перерыв 7 дней для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке).

В случае использования контрацептивного пластыря или контрацептивного вагинального кольца прием препарата Бонадэ следует начать в день их удаления, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с пероральных контрацептивов, содержащих только гестаген ("мини-пили") можно прекратить прием "мини-пили" в любой день и начать применение препарата Бонадэ на следующий день, в то же самое время. В течение первых 7 дней применения таблеток необходимо также использовать дополнительно барьерный метод контрацепции.

При переходе с инъекционного контрацептива, имплантата или внутриматочных контрацептивов (внутриматочная спираль), высвобождающих гестаген, начинать применение препарата Бонадэ следует в тот день, когда должна быть сделана следующая инъекция или в день удаления имплантата или внутриматочного контрацептива. В течение первых 7 дней применения таблеток необходимо также использовать дополнительно барьерный метод контрацепции.

Сразу после родов врач может рекомендовать подождать до окончания первого нормального менструального цикла прежде, чем начинать применение препарата Бонадэ . Иногда, по рекомендации врача, можно начать применение препарата раньше.

После самопроизвольного выкидыша или аборта в I триместре беременности следует проконсультироваться с врачом. Обычно рекомендуется начать применение препарата немедленно.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме очередной таблетки менее 12 ч, контрацептивное действие препарата Бонадэ сохраняется. Пациентке следует принять таблетку, как только она вспомнит об этом. Следующую таблетку следует принять в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше подряд таблеток пропущено, и чем ближе этот пропуск к началу приема или к концу приема, тем выше риск наступления беременности.

В связи с этим можно руководствоваться следующими правилами:

• если пропущена более чем 1 таблетка из упаковки (блистера), следует проконсультироваться с врачом;
• если пропущена 1 таблетка в первую неделю применения препарата, следует принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только пациентка вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принять в обычное время. Необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если половой акт был в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Следует немедленно проконсультироваться с врачом;
• если пропущена 1 таблетка во вторую неделю приема препарата, следует принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только пациентка вспомнит (даже, если это означает прием 2 таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принять в обычное время. Если женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, контрацептивное действие препарата Бонадэ сохраняется, и женщина не нуждается в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске 2 и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции в течение 7 дней;
• если пропущена 1 таблетка на третьей неделе приема препарата, но в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы, если женщина будет придерживаться любого из двух следующих вариантов:

1. Следует принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только пациентка вспомнит (даже если это означает прием 2 таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принять в обычное время. Следующую упаковку (блистер) необходимо начать сразу же после окончания приема таблеток из текущей упаковки (блистера), таким образом, не будет перерыва между упаковками (блистерами). Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки (блистера), но могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения в дни приема препарата.

2. Следует прекратить применение таблеток из текущей упаковки (блистера), сделать перерыв на 7 или менее дней (включая день пропуска таблетки) и затем начать прием таблеток из новой упаковки (блистера).

Отсутствие ожидаемого менструальноподобного кровотечения после перерыва в применении таблеток может означать, что женщина беременна. В этом случае женщине необходимо проконсультироваться с врачом прежде, чем она начнет применение таблеток из новой упаковки (блистера).

Руководствуясь этими правилами, женщина всегда может начать применение таблеток из следующей упаковки (блистера) в тот день недели, когда она обычно это делает.

В ситуациях, когда рекомендуется прекратить прием препарата Бонадэ , или когда его надежность может быть снижена, следует воздержаться от половых контактов или применять негормональные контрацептивные методы (например, презерватив или другие барьерные методы). Не следует применять ритмический или температурный методы. Эти методы могут быть ненадежны, т.к. прием КОК приводит к изменениям базальной температуры и цервикальной слизи.

Прекращение приема препарата

Можно прекратить принимать препарат Бонадэ в любое время. В случае прекращения применения в связи с желанием забеременеть, обычно рекомендуется дождаться первой нормальной менструации и только после этого попытаться забеременеть. С помощью данного метода легче установить дату родов.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае возникновения рвоты или диареи действующие вещества препарата Бонадэ могут не полностью всасываться. Если рвота продолжается 3-4 ч после приема контрацептивной таблетки, результат может быть таким же, как при пропуске приема таблетки. Следует поступать так, как рекомендовано в случае пропуска приема таблетки. В случае сильной диареи следует проконсультироваться у лечащего врача.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Можно отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, если начать принимать таблетки из следующей упаковки (если упаковка содержит 21 таблетку) или блистера (если упаковка содержит 63 таблетки) сразу после окончания текущей упаковки (блистера). Можно принимать таблетки так долго, как это необходимо, или до тех пор, пока таблетки в упаковке (блистере) не кончатся. Если необходимо, чтобы кровотечение отмены началось, следует перестать принимать таблетки. Во время применения таблеток препарата Бонадэ из новой упаковки (блистера) могут появиться обильные или мажущие кровянистые выделения. Применение таблеток из следующей упаковки (блистера) следует начать после обычного 7-дневного интервала.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Если женщина принимает таблетки, строго соблюдая все рекомендации, менструальноподобные кровотечения наступают примерно в одни и те же дни каждые 4 недели. Если необходимо изменить эти дни, следует сократить (но ни в коем случае не продлевать) следующий интервал без приема таблеток. Например, кровотечение начинается по пятницам, а необходимо, чтобы оно начиналось по вторникам (на 3 дня раньше), тогда следует начать применение таблеток из новой упаковки (блистера) на 3 дня раньше, чем обычно. Если интервал без приема таблеток будет слишком коротким, кровотечение может совсем не наступить в данный интервал. Однако во время применения таблеток из новой упаковки (блистера) могут появиться обильные или мажущие кровянистые выделения.

Особые группы пациентов

Детям и подросткам препарат Бонадэ показан только после наступления менархе.

Пациенты пожилого возраста: препарат Бонадэ не показан после наступления менопаузы.

Препарат противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму.

Препарат Бонадэ специально не изучался у женщин с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения режима дозирования у таких пациентов.

Лечение препаратом Таксотер следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер , проводится премедикация ГКС, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер .

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер .

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ.

Таксотер вводится в/в капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного рака молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве терапии 1 линии доцетаксел 75 мг/м² вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м²; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м².

При комбинации Таксотер плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 100 мг/м² каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Дозы и способы введения трастузумаба указаны в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м² внутрь 2 раза/сут (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м², сразу после него введение цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-й линии рака яичников Таксотер рекомендуется применять в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают длительно по 5 мг внутрь 2 раза/сут.

Рак желудка

Рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м²/сут в течение 5 сут. Лечение повторяется каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию противорвотными средствами, а также соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Всем пациентам, получавшие схемы лечения, содержащие Таксотер , профилактически были назначены антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м²/сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0.5-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м² (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м²/сут с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила следует пользоваться инструкциями по применению этих препаратов.

Коррекция дозы

Общие принципы

Таксотер следует вводить при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической невропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м², лечение препаратом следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер до 60 мг/м². У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м².

Таксотер в комбинации с цисплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, дозу доцетаксела в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м².

Для коррекции дозы цисплатина следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению применению цисплатина.

Таксотер в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

При первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла Таксотер /капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер следует прекратить.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

Для коррекции дозы трастузумаба следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению трастузумаба.

Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер с 60 мг/м² до 45 мг/м². При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м², Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила следует использовать соответствующие инструкции по медицинскому применению.

При немелкоклеточном раке головы и шеи у больных, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата Таксотер у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер при раке носоглотки у детей и подростков от 1 месяца до 18 лет. Таксотер не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер у пациентов пожилого возраста. У пациентов в возрасте 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер при монотерапии в дозе 100 мг/м², у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT >1.5 ВГН или активностью ЩФ >2.5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м². У пациентов с повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (>1.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>2.5 ВГН) и повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий

Нельзя применять Таксотер , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, вместе с формами выпуска препарата Таксотер в 2 флаконах (концентрат и растворитель).

Таксотер , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.

Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора Таксотер 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой, в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 190 мг, то следует использовать емкости для инфузий большего объема, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Таксотер 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Препарат Бонадэ противопоказан при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какое-либо из этих состояний развивается впервые на фоне его применения, препарат следует немедленно отменить:

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• цереброваскулярная болезнь: инсульт, транзиторные ишемические атаки в настоящее время и в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий сердца, тяжелая дислипопротеинемия; неконтролируемая артериальная гипертензия, серьезное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, оперативные вмешательства на нижних конечностях и органах малого таза, нейрохирургические вмешательства, курение в возрасте старше 35 лет;
• врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину С (включая фактор 5 Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам, (антикардиолипин, волчаночный антикоагулянт));
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей печеночных ферментов), в т.ч. синдромы Ротора и Дубина-Джонсона;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Бонадэ ;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• обширная травма.

Препарат Бонадэ не предназначен для применения у мужчин.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение; ожирение (ИМТ менее 30 кг/м²); дислипопротеинемия, артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные пороки клапанного аппарата сердца; наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет; онкологические заболевания, СКВ; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего применения половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• послеродовой период.

• исходное число нейтрофилов в периферической крови<1500/мкл;
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При применении препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью применять одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир).

При применении препарата Бонадэ могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения.

На фоне применения препарата Бонадэ могут наблюдаться и другие нежелательные эффекты, хотя их появление не обязательно у всех пациенток.

Побочные эффекты, выявленные в ходе применения действующих веществ препарата Бонадэ , приведены с распределением по частоте развития и по системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития нежелательных реакций).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вагинит, вульвовагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции; редко - сальпингоофорит (аднексит), инфекции мочевыводящих путей, цистит, мастит, цервицит, грибковые инфекции, герпетическое поражение полости рта, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - кисты яичника; редко - кисты придатков матки, миома матки, липома молочной железы, кисты молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - вирилизм.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - анорексия.

Нарушения психики: нечасто - подавленное настроение; редко - психические расстройства, депрессия, бессонница, нарушения сна, агрессия; частота неизвестна - снижение либидо, повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, мигрень; редко - ишемический инсульт, цереброваскулярные расстройства, дистония.

Со стороны органа зрения: редко - сухость слизистой оболочки глаз, раздражение слизистой оболочки глаз, осциллопсия; частота неизвестна - непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах, вертиго, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение/понижение АД; редко - сердечно-сосудистые расстройства, тахикардия, венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, тромбофлебит, повышение диастолического давления, ортостатическая циркуляторная дистония, "приливы" крови к коже с чувством жара, варикозное расширение вен, заболевания вен, боль по ходу вен.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, гипервентиляция.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, дискомфорт, вздутие, тошнота, рвота, диарея; редко - гастрит, энтерит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сыпь, включая макулярную сыпь, зуд (в т.ч. генерализованный зуд); редко - аллергический дерматит, атопический дерматит, нейродермит, экзема, псориаз, усиленное потоотделение, хлоазма, гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, кожная реакция - целлюлит, сосудистые "звездочки"; частота неизвестна - крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боли в спине, ощущение дискомфорта со стороны опорно-двигательного аппарата, миалгия, боли в конечностях.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в молочных железах, ощущение дискомфорта; нечасто - изменение продолжительности и объема менструальноподобных кровотечений, включая обильное менструальноподобное кровотечение, скудные менструальноподобные кровянистые выделения и отсутствие менструальноподобных кровянистых выделений, ациклические кровотечения, в т.ч. кровотечения из влагалища и метроррагия, увеличение размеров молочных желез, нагрубание и чувство распирания в молочной железе, отек молочной железы, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения, выделения из влагалища, боли в области малого таза; редко - дисплазия эпителия шейки матки, диспареуния, галакторея; частота неизвестна - выделения из молочных желез.

Общие расстройства и нарушения: нечасто - утомляемость, астения, плохое самочувствие, изменения массы тела (увеличение, снижение и колебания массы тела); редко - боли в груди, периферические отеки, гриппоподобные явления, повышение температуры тела, раздражительность; частота неизвестна - задержка жидкости.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Сообщалось о следующих серьезных нежелательных явлениях у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Бонадэ ):

• венозные тромбоэмболические нарушения;
• артериальные тромбоэмболические нарушения;
• инсульт;
• повышение АД;
• гипертриглицеридемия;
• нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• нарушение функциональных показателей печени;
• хлоазма;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека;
• наступление или ухудшение состояний, для которых связь с применением КОК (к которым относится препарат Бонадэ ) не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время предшествующей беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки;
• нарушение зрения;
• головокружение;
• панкреатит;
• холецистит;
• частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Бонадэ ), повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена.

Вследствие взаимодействия других препаратов (индукторов микросомальных ферментов) с КОК могут возникать "прорывные" кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта.

При возникновении нежелательных эффектов, не указанных в инструкции, женщине следует сообщить об этом врачу.

Определение частоты побочных реакций (в соответствии классификацией ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥ 1% и <10%, нечасто (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития побочных реакций).

Монотерапия препаратом Таксотер (75 мг/м² и 100 мг/м²)

Со стороны системы кроветворения: очень часто - обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96.6% пациентов, не получавших Г-КСФ (число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней, у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче; средняя продолжительность выраженной нейтропении, <500 клеток/мкл, также составляет 7 дней), фебрильная нейтропения, инфекции; часто - тяжелые инфекции вследствие снижения количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл, тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию (в т.ч. со смертельным исходом), тромбоцитопения <100 000/мкл, кровотечения вследствие тромбоцитопении <50 000/мкл, анемия (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень часто - гиперемия кожных покровов; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб (обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Таксотер и бывают легко или умеренно выраженными); часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом, генерализованной сыпью/эритемой (исчезали после прекращения инфузии и назначения соответствующей терапии).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом (эти реакции обычно слабо или умеренно выражены, обычно возникали в пределах одной недели после инфузии доцетаксела), гипо- и гиперпигментация ногтей, боль в ногтях, онихолизис (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом; нечасто - тяжелая алопеция. В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии (включая сильные), желудочно-кишечные кровотечения, повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, ЩФ и содержания билирубина в крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции, в т.ч. парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения, и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); нечасто - тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы невропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Общие реакции: очень часто - астения (включая тяжелую астению), генерализованный и локализованный болевой синдром, (включая боли в грудной клетке некардиального генеза), задержка жидкости (сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита). Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. Часто - резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром (включая боли в грудной клетке некардиального генеза).

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м², медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м², а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16.4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м², и без проведения премедикации - 489.7 мг/м²), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения препарата наблюдались обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Таксотер в комбинации с другими препаратами

Таксотер в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер с большей частотой наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, включая тяжелую нейтропению; фебрильная нейтропения; тромбоцитопения, включая тяжелую тромбоцитопению; анемия; инфекции, включая тяжелые инфекции; тошнота; рвота; диарея, включая тяжелую диарею; запор; стоматит, включая тяжелый стоматит; сердечная недостаточность; алопеция. Но с меньшей частотой наблюдались аллергические реакции; кожные реакции, в т.ч. тяжелые; поражения ногтей, в т.ч. тяжелые; задержка жидкости, в т.ч. тяжелая; анорексия, нейросенсорные и нейромоторные реакции, включая тяжелые формы; артериальная гипотензия; нарушения ритма; повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, содержания билирубина в крови; миалгия; астения.

Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер наблюдалась меньшая частота развития следующих побочных реакций: нейтропения, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, инфекции, аллергические реакции, периферические отеки, нейросенсорные и нейромоторные реакции, поражение ногтей, диарея, аритмия. Но наблюдалась большая частота развития следующих реакций: нетяжелая анемия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, стоматит, нарушения вкуса, запор, астения, артралгия, алопеция. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации капецитабином

При применении препарата Таксотер в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие побочных реакций со стороны пищеварительной системы (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей - ладоней и стоп - с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая невропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

У больных, получавших комбинацию препарата Таксотер с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ) чаще наблюдались тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая диарею 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести; стоматит, нейросенсорная невропатия и в меньшей степени нейромотороная невропатия; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер значительно уменьшалась частота возникновения следующих побочных реакций: анемия, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости. Но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезливость.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторураципом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще наблюдались анемия, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезливость; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; конъюнктивит; снижение массы тела).

Профилактическое назначении Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко - острая миелоидиая лейкемия и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях, развитии ДВС-синдрома часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, преходящая потеря сознания, иногда развившиеся во время инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие зрительные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом) (обычно возникающие во время инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения инфузии); очень редко - обструкция слезного канала, приводящая к его разрыву.

Со стороны органа слуха: редко - ототоксическое действие препарата, нарушения и/или потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз. При одновременном проведении облучения - редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; в редких случаях - илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция, гепатит (иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях развитию этих состояний способствовали сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания); сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествует лимфангиэктатический отек.

Общие реакции: редко - феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, отек легких.

Низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат. Действие препарата Бонадэ основано на совместном действии различных факторов, наиболее важным из которых является подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки.

Гестагенный компонент препарата Бонадэ , диеногест, является производным нортестостерона и обладает антиандрогенным действием. Диеногест также оказывает благоприятное действие на липидный профиль, повышая содержание ЛПВП.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы (КОК), цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Диеногест

Всасывание

После приема внутрь диеногест быстро и почти полностью всасывается. C_max в плазме крови (51 нг/мл) достигается через 2.4±1.4 ч после приема препарата. Биодоступность в комбинации с этинилэстрадиолом - около 96%.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином (90%) и не связывается со специфическими транспортными белками - глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Какое-либо влияние на процессы физиологического транспорта эндогенных стероидов маловероятно. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение концентрации ГСПГ не оказывает влияния на связывание диеногеста с сывороточными белками.

Равновесная концентрация. На фармакокинетику диеногеста концентрация ГСПГ не влияет. После приема ежедневной дозы концентрация препарата в плазме крови увеличивается приблизительно в 1-5 раз, а C_ss достигается примерно через 4 дня.

Метаболизм

Диеногест метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, но также и путем гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Общий клиренс после однократного приема составляет 3.6 л/ч.

Т_1/2 диеногеста составляет 8.5-10.8 ч. Незначительное количество диеногеста выводится почками в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками и с желчью в соотношении 3:1. Т_1/2 метаболитов составляет 14.4 ч.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови (67 нг/мл) достигается в течение 1.5-4 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего средняя биодоступность при пероральном применении составляет 44%.

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (98%), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Зафиксированный V_d этинилэстрадиола составляет 2.8-8.6 л/кг.

Равновесная концентрация. C_ss достигается во время второй половины лечебного цикла, когда уровни лекарственного препарата в сыворотке становятся в 2 раза больше по сравнению с отдельной дозой.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование, с последующим конъюгированием с глюкуроновой и/или серной кислотами.

Выведение

Величина метаболического клиренса из плазмы крови составляет 2.3-7 мл/мин/кг. Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается, причем снижение носит двухфазный характер: первая фраза характеризуется Т_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч.

В неизмененном виде не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и печенью в соотношении 4:6, с Т_1/2 около 24 ч.

Распределение

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 в α-, β- и γ-фазах - 4 мин, 36 мин и 11.1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м средние значения C_max доцетаксела в плазме составляли 3.7 мкг/мл с соответствующим значением AUC 4.6 мкг×ч/мл. Среднее значение V_d в равновесном состоянии составляет 113 л.

Связывание доцетаксела с белками плазмы крови составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

Среднее значение общего клиренса в равновесном состоянии составляет 21 л/ч/м. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы при участии изоферментов системы Р450 в течение 7 дней выводится почками, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и ACT не более 1.5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ не более 2.5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина).

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C_max, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5'-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Препарат Бонадэ нельзя применять при беременности. Если беременность выявляется во время применения препарата Бонадэ , его следует сразу же отменить и обратиться к врачу. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или при приеме половых гормонов по неосторожности в ранние сроки беременности.

Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому их использование не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания.

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

Женщинам в случае возникновения беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Т.к. в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам можно посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

При наличии любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска следует тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от терапии и обсудить ее с женщиной до того как она решит начать прием препарата. В случае усиления симптомов имеющегося заболевания, обострения болезни или появления первых признаков этих состояний или факторов риска при применении данного препарата, необходимо проконсультироваться с врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Тромбоз

Риск тромбоза глубоких вен у женщин, принимающих КОК, выше, чем у тех, которые их не принимают, но не так высок, как при беременности.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии взаимосвязи между применением КПК и повышенным риском возникновения тромбозов и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и легочной эмболии при приеме КОК. Данные осложнения встречаются редко.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год применения таких препаратов, преимущественно в течение первых 3 месяцев. Повышенный риск существует при первоначальном использовании КОК или при возобновлении использования одного и того же или разных КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более).

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.

В очень редких случаях венозная или артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

ВТЭ, проявляющаяся в виде тромбоза глубоких вен и/или эмболии легочной артерии, может возникнуть при использовании любого КОК.

Крайне редко при использовании КОК возникает тромбоз в других кровеносных сосудах, например, венах и артериях печени, брыжейки, почек, мозга или сетчатки.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ): односторонний отек нижней конечности или вдоль вены на нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно - как признаки других более или менее тяжелых событий (например, инфекция дыхательных путей).

В случае возникновения у женщин, принимающих КОК, симптомов, перечисленных выше, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Риск ВТЭ повышается:

• с возрастом;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они
  хотят принимать препарат Бонадэ ;
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев венозной тромбоэмболии в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом;
• при длительной иммобилизации, серьезной хирургической операции, любой операции на нижних конечностях или обширной травме. В этих ситуациях необходимо прекратить применение (в случае плановой операции не менее, чем за
  4 недели), и не возобновлять его до истечения двух недель после полного восстановления двигательной активности. Если
  применение препарата Бонадэ не было прекращено заранее, следует рассмотреть вопрос об антитромботической терапии;
• во время авиаперелета длительностью более 4 ч;
• при ожирении (ИМТ более 30 кг/м²).

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения повышается:

• с возрастом;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Бонадэ ;
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанного аппарата сердца;
• при мерцательной аритмии;
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев артериального тромбоза в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (а именно, болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Увеличение частоты или тяжести приступов мигрени во время применения препарата Бонадэ (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) является причиной для немедленной отмены препарата.

В отношении потенциальной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ единого мнения нет.

Опухоли

Наиважнейшим фактором риска возникновения рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что длительное применение КОК может внести свой вклад в повышение данного риска. Однако до сих пор продолжается дискуссия о том, насколько этот результат зависит от других факторов, таких как скрининговые исследования шейки матки и более свободное сексуальное поведение и отказ от барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ результатов 54 эпидемиологических исследований говорит о несколько повышенном относительном риске выявления рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Учитывая тот факт, что рак молочной железы редко встречается у женщин в возрасте до 40 лет, увеличение количества диагностируемого рака молочной железы у женщин, принимающих или ранее принимавших КОК, мало по сравнению с общим риском рака молочной железы. Данные исследования не подтверждают наличие причинно-следственной связи. Причиной наблюдаемого повышения числа случаев выявления рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, может быть более ранняя диагностика, биологическое действие препаратов или сочетание этих факторов. Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, принимающих или ранее принимавших КОК, обычно представляет собой менее клинически запущенный рак, чем у пациенток, которые никогда их не применяли.

Были диагностированы отдельные случаи доброкачественных опухолей печени и, значительно реже, злокачественных опухолей печени у женщин, принимающих КОК. В редких случаях такие опухоли становились причиной угрожающего жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения сильной боли в верхней части брюшной полости, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Другие состояния

У женщин, страдающих гипертриглицеридемией или имеющих указание на это заболевание в семейном анамнезе, может быть повышен риск возникновения панкреатита при применении КОК.

Несмотря на то, что у многих женщин, принимающих КОК, отмечалось небольшое повышение АД, клинически значимое повышение встречается редко. Однако если развивается клинически значимое повышение АД (выше 140/90 мм рт.ст.) во время приема КОК, прием препарата Бонадэ должен быть прекращен и начато лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии будет достигнуты нормальные значения АД.

Отмена КОК может быть неизбежна при острых и хронических нарушениях функции печени до тех пор, пока все показатели функции печени не придут в норму. Рецидивы холестатической желтухи, возникшей впервые во время беременности или во время предшествующего ей периода использования КОК, также требуют прекращения приема препарата.

Применение КОК (к которым относится препарат Бонадэ ) может вызвать появление или ухудшение состояний, для которых связь с применением этих препаратов не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема, герпес во время предшествующей беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, женщинам с сахарным диабетом, принимающим низкодозированные КОК, как правило, не требуется проведения коррекции дозы или режима дозирования гипогликемических препаратов. Тем не менее, такие женщины должны находиться под тщательным наблюдением.

Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с приемом КОК.

Иногда может появляться хлоазма (гиперпигментация кожи лица), особенно если она наблюдалась при беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме во время применения КПК следует избегать прямых солнечных лучей и воздействия других УФ-излучений.

Исчезновение симптомов угревой сыпи (акне) обычно отмечается через 3-4 месяца терапии.

Женщины должны быть предупреждены о том, что препарат Бонадэ не предохраняет их от ВИЧ инфекций и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может понизиться, например, в случае пропуска приема таблеток, в случае расстройств со стороны ЖКТ (рвота, диарея) или одновременного применения других лекарственных препаратов.

Нерегулярность цикла

Во время применения любых КОК могут появляться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или "прорывное" кровотечение), особенно в первые месяцы приема таблеток. Кровотечения обычно прекращаются по мере адаптации организма к препарату Бонадэ (обычно после 3 циклов приема таблеток). Если кровотечения продолжаются, и степень их тяжести возрастает, следует проконсультироваться со специалистом.

Отсутствие очередного кровотечения "отмены"

У некоторых женщин кровотечение "отмены" не возникает во время перерыва в приеме таблеток. Если препарат принимался в соответствии с инструкцией, возникновение беременности маловероятно. Однако если таблетки принимались нерегулярно, или кровотечение отмены не возникло два раза подряд, то до продолжения применения препарата необходимо исключить беременность.

Лабораторные исследования

Использование КОК может оказать влияние на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели эффективности работы печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию белков плазмы крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина, а также на липидный/липопротеиновый состав крови, показатели углеводного обмена и показатели свертывающей системы крови. Однако обычно отклонения остаются в пределах диапазона нормальных лабораторных значений.

Медицинский осмотр

Перед первым назначением или возобновлением приема препарата Бонадэ , необходимо собрать подробный анамнез и провести медицинский осмотр с учетом противопоказаний, особых указаний и мер предосторожности. Обследование необходимо регулярно повторять. Регулярное медицинское обследование также необходимо из-за наличия противопоказаний (например, транзиторные ишемические состояния и т.п.) или факторов риска (например, указание в семейном анамнезе на наличие венозного или артериального тромбоза), которые могут возникнуть впервые только во время применения КОК. Периодичность и характер таких обследований должны базироваться на утвержденных практических методиках, адаптированных к конкретной пациентке, но в общем случае они должны включать в себя, прежде всего, исключение беременности, определение показателей АД, состояния молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки, исключение нарушений со стороны системы свертывания крови.

В случае длительного применения препарата обследование необходимо проходить не реже 1 раза в 6 мес.

Женщине необходимо проконсультироваться с врачом как можно скорее:

• при каких-либо изменениях здоровья, особенно любых состояниях, перечисленных в инструкции по применению;
• при локальном уплотнении в молочной железе;
• при назначении других лекарственных препаратов;
• если ожидается длительная иммобилизация (например, наложение гипсовой повязки на нижнюю конечность), планируется госпитализация или операция (необходима консультация с врачом за 4-6 недель до нее);
• при возникновении необычно сильного маточного кровотечения;
• если женщина забыла принять таблетку в первую неделю приема упаковки (блистера) и имела половой акт за неделю до этого;
• если дважды подряд не было очередного кровотечения отмены или при подозрении на беременность (не следует начинать прием следующей упаковки (блистера) до консультации с врачом).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности необходимо соблюдать осторожность, т.к. во время приема препарата Бонадэ в редких случаях может возникать головокружение.

Нейтропения

Следует тщательно контролировать клинические анализы крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер . При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или проводить адекватную симптоматическую терапию. Продолжать лечение препаратом Таксотер возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае получения Г-КСФ пациентами, получающими Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью назначение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при назначении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих ТАС.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата Таксотер , поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие проявления повышенной чувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко фатальные анафилактические реакции. Появление реакций повышенной чувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер и проведения соответствующей, терапии. Повторное введение препарата Таксотер у пациентов, перенесших тяжелые реакции повышенной чувствительности, запрещается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1.5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м².

Функциональные пробы печени следует проводить до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер . У пациентов с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ >6 ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящее время отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата Таксотер с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного рака молочной железы риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует регулярного гематологического контроля.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших Таксотер в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые 3 месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить развивающуюся сердечную недостаточность. Следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению препарата трастузумаб.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной невропатии требует снижения дозы препарата Таксотер .

Содержание этанола

В препарате Таксотер содержится этанол в концентрации 50 объемных % (т.е. до 0.385 г (0.5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1.58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3.16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер

Как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Таксотер и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат препарата Таксотер или инфузионный раствор препарата Таксотер попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, ЖКТ, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим пациентам не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Необходимо учитывать информацию по медицинскому применению сопутствующих препаратов с целью выявления потенциального лекарственного взаимодействия.

Влияние других лекарственных средств на препарат Бонадэ

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция ферментов может наблюдаться уже после нескольких дней лечения. Максимальная индукция ферментов печени обычно достигается в течение нескольких недель. После прекращения приема препарата индукция может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами коротким курсом в дополнение к препарату Бонадэ , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если применение препаратов- индукторов продолжается дольше, чем цикл приема таблеток в упаковке препарата Бонадэ , следует начать прием таблеток из новой упаковки без перерыва в приеме таблеток.

Для женщин, получающих длительное лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Вещества, увеличивающие клиренс препарата Бонадэ (ослабляющие эффективность вследствие индукции ферментов печени)

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин и препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, невирапин и эфавиренз, а также возможно фелбамат, гризеофульвин, барбексаклон, топирамат, окскарбазепин, и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества, имеющие различное влияние на клиренс препарата Бонадэ

Лекарственные препараты, усиливающие моторику желудочно-кишечного тракта (например, метоклопрамид) могут снизить концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови.

Действующие вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника (например, аскорбиновая кислота и парацетамол) могут повысить концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови.

Одновременное применение аторвастатина увеличивает на 20% AUC этинилэстрадиола.

Препараты, подавляющие активность микросомальных ферментов печени, такие как противогрибковые средства производные имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови. При совместном применении комбинации диеногеста и этинилэстрадиола многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

При совместном применении препарата Бонадэ с ингибитором протеазы или с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции в течение всего времени применения этих препаратов и 7 дней после окончания терапии.

Влияние препарата Бонадэ на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

Комбинация диеногеста и этинилэстрадиола может оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств:

• подавлять активность микросомальных ферментов печени и, таким образом, повышать концентрацию в плазме крови таких препаратов, как бензодиазепины (например, диазепам), циклоспорин, теофиллин и ГКС (например, преднизолон);
• индуцировать глюкуронизацию в печени и, таким образом, снижать концентрацию в плазме крови таких препаратов, как клофибрат, парацетамол, морфин и лоразепам.

На фоне приема препарата Бонадэ может возникнуть необходимость коррекции дозы гипогликемических лекарственных средств, т.к. препарат может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе.

Влияние на лабораторные тесты

Применение КОК может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, на концентрации транспортных белков в плазме крови, например, КСГ, фракции липопротеидов, параметры углеводного обмена и свертывающей системы крови. Обычно эти изменения остаются в пределах нормальных значений.

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) при участии цитохрома CYP3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир) необходима осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм при участии изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении доцетаксела в более низких дозах возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела с белками плазмы. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Сведений о серьезных побочных эффектах при передозировке не зарегистрировано.

Симптомы: могут появиться тошнота, рвота и небольшие вагинальные кровотечения или "мажущие" кровянистые выделения.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке.

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки требуется госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль жизненно важных органов. Следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.