Бонвива и Фокусин Комби

• лечение постменопаузного остеопороза у женщин с повышенным риском переломов. Препарат снижает риск развития переломов позвонков. Влияние на риск переломов шейки бедренной кости не установлено.

• лечение и снижение риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ;
• профилактика урологических осложнений у пациентов с ДГПЖ:
  • острой задержки мочи;
  • необходимости проведения хирургических вмешательств (ТУР предстательной железы и простатэктомии).

Раствор предназначен только для в/в введения. Препарат должен вводить только специалист. Следует избегать внутриартериального введения препарата или его попадания в окружающие ткани.

Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Следует использовать иглы в комплекте со шприц-тюбиками. Шприц-тюбик предназначен только для однократного введения.

Стандартный режим дозирования

Препарат вводят в дозе 3 мг в/в болюсно (в течение 15-30 сек) 1 раз в 3 мес. Дополнительно следует рекомендовать препараты кальция и витамин D.

В случае пропуска плановой инъекции, необходимо провести инъекцию сразу, как только появится возможность. Далее введение препарата продолжить через каждые 3 мес после последнего введения.

Нельзя назначать препарат чаще 1 раза в 3 месяца.

Во время лечения следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния.

При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

При слабом и умеренно выраженном нарушении функции почек (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При КК < 30 мл/мин решение о назначении Бонвивы следует принимать на основании индивидуальной оценки соотношения риска и пользы терапии для конкретного пациента.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Препарат Фокусин Комби содержит тамсулозин 0.4 мг в капсулах с модифицированным высвобождением и финастерид 5 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой.

Препарат предназначен для ежедневного приема внутрь. Суточная доза препарата Фокусин Комби включает 1 капсулу с модифицированным высвобождением тамсулозина 0.4 мг и 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, финастерида 5 мг.

Тамсулозин 0.4 мг капсулы с модифицированным высвобождением необходимо принимать в одно и то же время суток после приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать, т.к. это может нарушить замедленное высвобождение действующего вещества.

Финастерид 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать вне зависимости от еды в одно и то же время.

Для полного терапевтического эффекта необходимо длительное применение препарата Фокусин Комби. При появлении нежелательных реакций можно перевести пациента на монотерапию финастеридом, однако при усилении выраженности симптомов ДГПЖ рекомендуется вернуться к комбинированному режиму.

• гипокальциемия (до начала применения препарата Бонвива , так же как при назначении всех бисфосфонатов, используемых для лечения остеопороза, следует устранить гипокальциемию);
• поражения пищевода, приводящие к задержке его опорожнения, такие как стриктура или ахалазия;
• неспособность находиться в положении сидя или стоя в течение 60 мин после приема препарата;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• детский возраст (безопасность и эффективность у лиц моложе 18 лет не установлена);
• повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата.

С осторожностью: активные патологические процессы, локализованные в верхних отделах ЖКТ (например, установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы).

• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• наследственная непереносимость лактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• женщины;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени; наличии риска обструктивной уропатии; хронической почечной недостаточности (КК <10 мл/мин); планировании оперативного лечения катаракты; одновременном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, вориконазолом).

Оценка безопасности применения ибандроновой кислоты (2.5 мг ежедневно) проводилась в четырех плацебо контролируемых клинических исследованиях (N=1251). Большинство пациенток, участвующих в этих исследованиях, ранее принимало участие в основном 3-летнем исследовании MF4411. Общий профиль безопасности применения ибандроновой кислоты (2.5 мг ежедневно) во всех вышеперечисленных исследованиях был сходен с таковым при применении плацебо.

В 2-летнем исследовании (ВМ16549) при участии женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом, общий профиль безопасности применения препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц был сходен с таковым при применении препарата Бонвива 2.5 мг ежедневно. Общая доля пациентов, у которых были выявлены нежелательные реакции, составляла 22.7% и 25% после года и 2-х лет приема препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, соответственно. В большинстве случаев нежелательные реакции были по интенсивности слабо или умеренно выражены и не приводили к отмене препарата. Самой частой нежелательной реакцией являлась артралгия.

Нежелательные реакции, имеющие причинно-следственную связь с приемом препарата Бонвива (по мнению исследователей), распределены по классам систем органов и перечислены ниже.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100) и редко (≥1/10 000 и <1/1000). В каждой подгруппе нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Таблица. Нежелательные реакции, встречающиеся у женщин в постменопаузе на фоне приема препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц или ибандроновой кислоты 2.5 мг ежедневно (данные 3-й фазы исследований ВМ16549 и MF4411).

Преходящие гриппоподобные симптомы наблюдались обычно после приема первой дозы препарата Бонвива (150 мг 1 раз в месяц), характеризовались слабой или умеренной степенью интенсивности, небольшой продолжительностью и разрешались самостоятельно без коррекции терапии. Гриппоподобный синдром может включать острофазные реакции или симптомы, такие как миалгия, артралгия, лихорадка, озноб, утомляемость, тошнота, потеря аппетита или боли в костях.

В клинических исследованиях при участии пациентов с наличием в анамнезе заболеваний ЖКТ, включая пептическую язву без случаев недавнего кровотечения или госпитализации, а также пациентов с диспепсией или рефлюксом, получающих необходимую терапию, не было обнаружено различий во встречаемости нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ при приеме препарата Бонвива в различных режимах дозирования (2.5 мг ежедневно и 150 мг 1 раз в месяц).

В исследовании ВМ16549 после первого и второго года приема препарата Бонвива не было отмечено различий в лабораторных показателях в обеих группах с различными режимами дозирования (2.5 мг ежедневно и 150 мг 1 раз в месяц).

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: очень редко при назначении ибандроновой кислоты отмечался остеонекроз челюсти.

Со стороны органа зрения: при терапии бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, сообщалось о воспалительных заболеваниях глаз, таких, как эписклерит, склерит и увеит. В некоторых случаях, несмотря на проводимое лечение, выздоровление наступало только после отмены бисфосфонатов.

Частота нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).

Нежелательные реакции на фоне монотерапии тамсулозином

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит; частота неизвестна - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, запор или диарея; частота неизвестна - сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм; частота неизвестна - нарушения эякуляции, в т.ч. ретроградная эякуляция, отсутствие семяизвержения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астенический синдром.

В ходе пострегистрационного применения тамсулозина помимо перечисленных нежелательных реакций были отмечены фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка (частота возникновения неизвестна).

В пострегистрационный период также были выявлены случаи синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза - (вариант синдрома узкого зрачка), который развивался во время хирургических операций по поводу катаракты и был ассоциирован с приемом тамсулозина.

Нежелательные реакции на фоне монотерапии финастеридом

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая отек губ, языка, глотки и лица.

Нарушения психики: часто - снижение либидо; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; частота неизвестна - крапивница, кожный зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - нарушение эякуляции, увеличение и болезненность грудных желез; частота неизвестна - болезненность яичек, сексуальная дисфункция (нарушение эякуляции и эректильная дисфункция), которая может продолжаться после окончания лечения; мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости, которое восстанавливается после прекращения лечения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

У пациентов, принимающих финастерид, возможно снижение концентрации ПСА в плазме крови. Часто было отмечено снижение объема эякулята.

Кроме того, в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о случаях возникновения рака молочной железы у мужчин.

Нежелательные реакции на фоне комбинированного лечения

У пациентов, получающих комбинированное лечение (финастерид и альфа₁-адреноблокатор), описаны те же нежелательные реакции, возникающие с той же частотой, как и при монотерапии финастеридом и альфа₁-адреноблокатором. Полученные результаты показали, что эректильная дисфункция и нарушение эякуляции возникали чаще при комбинированном лечении, тогда как прогрессирование заболевания (включая усиление выраженности симптомов ДГПЖ или необходимость хирургического лечения) возникали чаще при монотерапии.

Ибандроновая кислота - высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную прекращением функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей in vivo. В исследованиях на молодых (быстрорастущих) крысах ибандроновая кислота также ингибировала эндогенную костную резорбцию, что приводило к увеличению костной массы по сравнению с животными контрольной группы. В экспериментальных моделях на животных было подтверждено, что ибандроновая кислота является мощным ингибитором активности остеокластов и не нарушает минерализацию костей даже при назначении в дозах, более чем в 5000 раз превышающих дозы для лечения остеопороза.

При длительном применении ибандроновой кислоты в двух различных режимах дозирования (ежедневный или интермиттирующий прием препарата с длительным периодом без лечения) в исследованиях у крыс, собак и обезьян наблюдалось образование новой нормальной костной ткани и/или увеличение механической прочности даже при применении доз, превышающих терапевтические, включая дозы токсического диапазона. Эффективность применения препарата Бонвива в обоих режимах была подтверждена в клиническом исследовании MF4411 - ежедневный прием 2.5 мг или интермиттирующий прием 20 мг препарата с периодом 9-10 недель без лечения приводил к уменьшению частоты возникновения переломов.

У женщин в постменопаузе пероральный прием препарата Бонвива (и ежедневный, и интермиттирующий прием препарата с периодом 9-10 недель без лечения) приводил к биохимическим изменениям, характерным для дозозависимого ингибирования костной резорбции, в т.ч. к снижению концентрации биохимических маркеров расщепления костного коллагена (дезоксипиридинолина и перекрестно сшитых С- и N-телопептидов коллагена I типа) в моче.

После прекращения лечения происходит возвращение к прежнему, отмечавшемуся до лечения, повышенному уровню костной резорбции, характерному для постменопаузного остеопороза.

Гистологический анализ костных биоптатов, взятых у женщин в постменопаузе на втором и третьем году лечения, показал наличие нормальной костной ткани, а также отсутствие дефектов минерализации.

В исследовании биоэквивалентности 1-й фазы, проводимого при участии 72 женщин в постменопаузе, испытуемые получали перорально препарат Бонвива 150 мг каждые 28 дней (всего 4 дозы). В этом исследовании было обнаружено, что уменьшение концентрации перекрестно сшитого C-телопептида коллагена I типа (СТХ) в сыворотке крови наблюдается уже в первые 24 ч после приема первой дозы (в среднем на 28%), а среднее максимальное снижение концентрации (на 69%) наблюдалось через 6 дней. После приема 3-й и 4-й доз среднее максимальное снижение концентрации через 6 дней после приема каждой дозы составляло 74%, а через 28 дней после приема 4-й дозы среднее снижение концентрации составляло 56%. При прекращении приема препарата после 4-й дозы концентрация биохимических маркеров показывала прекращение ингибирующего действия препарата в отношении костной резорбции.

Ибандроновая кислота не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.

Ибандроновая кислота тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в постменопаузе снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к прогрессирующему увеличению костной массы. Ежедневный или интермиттирующий прием ибандроновой кислоты приводит к снижению костной резорбции, что демонстрируется снижением концентрации биохимических маркеров костного ремоделирования в моче и сыворотке крови, увеличением минеральной плотности кости (МПК) и снижением частоты переломов.

Высокая активность и широта терапевтического диапазона обеспечивают возможность гибкого режима дозирования в сравнительно низких дозах и интермиттирующего применения препарата с длительным периодом без лечения.

Минеральная плотность кости (МПК)

В 2-летнем двойном слепом многоцентровом исследовании (ВМ16549) при участии женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом (МПК поясничных позвонков: исходно Т-критерий ниже -2.5 SD), на основании увеличения показателей МПК было показано, что назначение препарата Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц характеризуется, по меньшей мере, такой же эффективностью, как и прием препарата в дозе 2.5 мг ежедневно.

Данные, полученные при проведении первичного анализа после первого года исследования, были подтверждены при проведении последующего анализа после второго года исследования.

Таблица. Среднее увеличение МПК поясничных позвонков, бедра, шейки бедра и вертела по сравнению с исходными значениями, полученными после первого (первичный анализ) и второго года ("por-protocol population" - лица, выполнившие условия протокола и завершившие исследование) исследования ВМ16549.

Кроме того, при проведении проспективного анализа было доказано, что Бонвива при режиме дозирования 150 мг 1 раз в месяц превосходит препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно по степени увеличения МПК поясничных позвонков (на первом году исследования р=0.002 и на втором году исследования р <0.001).

После первого года исследования (первичный анализ) у 91.3% (р=0.005) пациентов, получавших препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, по сравнению с 84% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК поясничных позвонков или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93.5% (р=0.004) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 86.4% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, наблюдался положительный ответ на терапию.

Относительно значений МПК бедра после первого года исследования у 90% (р<0.001) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 76.7% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, наблюдалось увеличение МПК или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93.4% (р <0.001) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 78.4% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК бедра или сохранение ее исходного уровня.

При использовании более строгого критерия, который включает в себя общую оценку МПК поясничных позвонков и бедра, к концу первого года исследования положительный ответ наблюдался у 83.9% (р <0.001) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 65.7% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно. К концу второго года - у 87.1% (р <0.001) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 70.5% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно.

Биохимические маркеры костной резорбции

Клинически значимое снижение концентрации сывороточного СТХ получено через 3, 6, 12 и 24 месяца терапии. Через год терапии препаратом Бонвива 150 мг 1 раз в месяц (первичный анализ) среднее снижение составляло 76%, а при приеме препарата в дозе 2.5 мг ежедневно - 67%. К концу второго года исследования при приеме препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц среднее снижение составляло 68%, а при приеме в дозе 2.5 мг ежедневно - 62%.

Снижение концентрации СТХ более 50% по сравнению с исходным значением отмечено у 83.5% (р=0.006) пациенток, получавших препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 73.9% пациенток, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, в течение первого года исследования. К концу второго года положительный ответ на терапию наблюдался у 78.7% (р=0.002) пациенток, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 65.6% пациенток, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно.

В исследовании ВМ16549 было показано, что назначения препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц и 2.5 мг ежедневно относительно уменьшения риска переломов характеризуются, по меньшей мере, сходной эффективностью.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях на животных токсический эффект наблюдался только при экспозиции препарата, существенно превышающей максимальную экспозицию препарата у человека, и поэтому представляется мало значимым для клинического использования препарата.

Данных, указывающих на возможную канцерогенную и генотоксичную активность, не выявлено.

Комбинированный препарат, обладающий альфа-адреноблокирующим и антиандрогенным действием.

Фокусин Комби предназначен для лечения и контроля симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) при необходимости комбинированного лечения тамсулозином и финастеридом.

Фокусин Комби можно применять только при увеличении предстательной железы (объем предстательной железы более 40 см³). При таком увеличении предстательной железы комбинированное лечение облегчает симптомы ДГПЖ и замедляет клиническое прогрессирование заболевания эффективнее, чем монотерапия финастеридом или блокатором α₁-адренорецепторов.

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α_1А-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, а также α_1D-адренорецепторы мочевого пузыря. Такое воздействие приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, улучшению функции детрузора и уменьшению симптомов обструкции и раздражения, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Как правило, терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала приема препарата, хотя некоторые пациенты отмечают уменьшение выраженности симптомов уже после приема первой дозы.

Способность тамсулозина воздействовать на α_1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность воздействовать на α_1В-адренорецепторы гладкой мускулатуры сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного АД как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальными показателями АД.

Финастерид - синтетическое 4-азастероидное соединение, является специфическим ингибитором 5α-редуктазы II типа - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в более активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ). При ДГПЖ ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в предстательной железе.

Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости мочеиспускания и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы. Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

У пациентов с ДГПЖ, которым финастерид в дозе 5 мг/сут назначался в течение 4 лет (исследование MTOPS), наблюдалось снижение концентрации ДГТ в крови примерно на 70%, которое ассоциировалось с уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20%. Кроме этого, приблизительно на 50% снижалась концентрация ПСА по сравнению с его исходной концентрацией, что предполагает уменьшение роста эпителиальных клеток предстательной железы. Снижение концентрации ДГТ и уменьшение выраженности гиперплазии предстательной железы, сопровождающееся снижением концентрации ПСА, сохранялись до 4 лет. В данных исследованиях содержание тестостерона в плазме крови увеличивалось приблизительно на 10-20%, оставаясь в пределах физиологических значений.

Установлено, что длительное применение (более 4 лет) финастерида у пациентов с ДГПЖ при умеренно выраженных или значительно выраженных симптомах заболевания снижало риск урологических осложнений (острая задержка мочи, требующая катетеризации) и частоту проведения хирургического вмешательства (трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы или простатэктомия) на 51%, и сопровождалось выраженным и стойким уменьшением объема предстательной железы, а также стойким увеличением максимальной скорости мочеиспускания и улучшением симптоматики (исследование PLESS).

Не выявлено прямой зависимости эффективности ибандроновой кислоты от концентрации вещества в плазме крови.

Концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы от 500 мкг до 6 мг.

Всасывание

После приема внутрь ибандроновая кислота быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ. Концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы до 50 мг и значительно больше - при дальнейшем повышении дозы. Т_max составляет 0.5-2 ч (медиана - 1 ч) после приема натощак, абсолютная биодоступность 0.6%. Одновременный прием пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90%. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается. Прием пищи или жидкости менее чем через 60 мин после ибандроновой кислоты снижает ее биодоступность и вызываемое увеличение МПК.

Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. 40-50% от количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. Кажущийся конечный V_d составляет 90 л. Связывание с белками плазмы - 85-87%.

Метаболизм

Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется нет.

Ибандронат не ингибирует ферменты 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Выведение

40-50% всосавшейся в кровоток перорально принятой дозы связывается в костях, а остальная часть выводится в неизмененном виде с мочой. Невсосавшийся препарат выводится в неизмененном виде с калом.

После в/в введения 40-50% дозы связывается в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде с мочой.

Терминальный Т_1/2 10-72 ч. Концентрация препарата в крови снижается быстро и составляет 10% от максимальной через 8 ч после перорального приема и через 3 ч после в/в введения.

Общий клиренс ибандроновой кислоты 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) составляет 50-60% общего клиренса и зависит от КК. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ибандроновой кислоты не зависит от пола.

Не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц южно-европейской и азиатской расы. Относительно негроидной расы данных недостаточно.

У пациентов с нарушением функции почек почечный клиренс ибандроновой кислоты линейно зависит от КК. При нарушениях функции почек легкой или средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), получавших препарат внутрь в дозе 10 мг в течение 21 дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови в 2-3 раза выше, чем у людей с нормальной функцией почек (общий клиренс 129 мл/мин). При тяжелом нарушении функции почек общий клиренс ибандроновой кислоты снижается до 44 мл/мин. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), получавших препарат в дозе 0.5 мг в/в, общий, почечный и непочечный клиренсы ибандроновой кислоты снижались на 67%, 77% и 50%, соответственно. Однако увеличение системной концентрации не ухудшает переносимость препарата.

Данные о фармакокинетике ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем захвата в костной ткани. Поэтому для больных с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Т.к. в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота умеренно связывается с белками плазмы крови (85%), вероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации свободного вещества в крови.

Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Следует учитывать возможное снижение функции почек у пациентов пожилого возраста.

Тамсулозин

Всасывание

После приема внутрь тамсулозин быстро и практически полностью всасывается из тонкого кишечника, его биодоступность составляет почти 100%. Прием пищи снижает всасывание препарата, поэтому для достижения надлежащего уровня всасывания препарат следует принимать ежедневно в дозе, указанной в инструкции по медицинскому применению, после завтрака.

После однократного приема тамсулозина внутрь в дозе 0.4 мг С_max в плазме крови достигается через 6 ч. На фоне многократного приема равновесное состояние возникает к 5-му дню, при этом C_max препарата приблизительно в 2-3 раза выше, чем на фоне однократного приема. Хотя данные показатели были получены у пациентов пожилого возраста, предполагается, что у молодых пациентов они аналогичны. При однократном и многократном приеме могут встречаться выраженные индивидуальные колебания концентрации препарата в плазме крови.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%. V_d тамсулозина является незначительным и составляет приблизительно 0.2 л/кг.

Фармакокинетика тамсулозина является линейной.

Метаболизм

Тамсулозин не подвергается пресистемному метаболизму и медленно биотрансформируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, сохраняющих высокую селективность к α_1А-адренорецепторам. Большая часть активного вещества присутствует в крови в неизмененном виде. У крыс выявлена незначительная индукция микросомальных ферментов печени, вызванная тамсулозином. Ни один из метаболитов не обладает большей эффективностью или токсичностью, чем основное вещество.

Выведение

Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, приблизительно 9% от принятой дозы препарата выводится в неизмененном виде. T_1/2 препарата из плазмы крови составляет 10 ч после однократного приема капсулы 0.4 мг, после многократного приема - 13 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При заболеваниях почек коррекция дозы не требуется.

Финастерид

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь и в течение 6-8 ч всасывание полностью завершается. Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от в/в референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших финастерид в течение 7-10 дней, препарат обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме финастерида в дозе 5 мг/сут препарат обнаруживается также в семенной жидкости. Концентрация финастерида в семенной жидкости колеблется от неопределяемой (<1 нг/мл) до 21 нг/мл, которая не влияла на концентрацию циркулирующего ДГТ у взрослых мужчин.

Метаболизм

Финастерид активно метаболизируется в печени путем окислительной биотрансформации. Два из пяти метаболитов финастерида обладают слабой активностью и отвечают за 20% общего ингибирования 5α-редуктазы.

Выведение

Т_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч (4-12 ч). У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками), 57% - через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом Т_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний Т_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалась у пациентов с нарушением функции почек. При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме выводится почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

Показатели фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно исследованы. Поскольку финастерид активно метаболизируется в печени, таким пациентам препарат следует применять с осторожностью.

Не следует применять препарат Бонвива во время беременности.

У крыс и кроликов, получавших ибандроновую кислоту перорально, не обнаружено признаков прямого эмбриотоксического или тератогенного действия; не обнаружено неблагоприятного влияния на развитие потомства у крыс F1. Неблагоприятные эффекты ибандроновой кислоты в исследованиях репродуктивной токсичности у крыс были такими же, как у всех бисфосфонатов - уменьшение количества эмбрионов, нарушение процесса родов (дистоция), увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента). Специальных исследований режима приема препарата 1 раз в месяц не проводилось.

Опыта клинического применения препарата Бонвива у беременных женщин нет.

Выводится с молоком у крыс. У лактирующих крыс при в/в введении ибандроната в дозах 0.08 мг/кг/сут наибольшая концентрация ибандроновой кислоты в грудном молоке наблюдалась в первые 2 ч после в/в введения и составляла 8.1 нг/мл. Через 24 ч концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови и молоке была одинаковой и соответствовала 5% от максимальной.

Неизвестно, выводится ли ибандроновая кислота с грудным молоком у женщин. Не следует применять препарат Бонвива в период кормления грудью.

Фокусин Комби нельзя принимать женщинам.

В ходе доклинических исследований внутриутробного развития крыс была доказана способность ингибиторов 5α-редуктазы II типа (в т.ч. финастерида) вызывать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола. Многие из этих нарушений, такие как гипоспадия, наблюдавшиеся у самцов крыс, которые подверглись внутриутробному воздействию финастерида, сходны с нарушениями, отмечавшимися у младенцев мужского пола с генетически обусловленной недостаточностью 5α-редуктазы II типа. В связи с этим беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста следует избегать контакта с измельченными или потерявшими целостность таблетками, содержащими финастерид. Во избежание контакта с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид, рекомендуется использовать презерватив, т.к. препарат проникает в сперму.

Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Остеопороз может быть подтвержден при выявлении низкой МПК (Т индекс < -2 SD [Standard deviation - стандартное отклонение]), перелома (в т.ч. в анамнезе) или низкой минеральной плотности костной ткани (Т индекс <-2.5 SD) при отсутствии подтвержденного перелома.

До начала применения препарата Бонвива следует скорригировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.

Перед каждой инъекцией следует определять содержание сывороточного креатинина.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями, получающие нефротоксичную терапию, у которых возможно ухудшение функции почек, должны тщательно наблюдаться.

При применении бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями наблюдался остеонекроз челюсти, наиболее часто ассоциированный с удалением зуба и/или локальной инфекцией (в частности, остеомиелитом). Остеонекроз челюсти развивался главным образом на фоне внутривенного применения бисфосфонатов, которое часто сопровождалось химиотерапией и применением ГКС.

Остеонекроз челюсти также отмечался на фоне приема пероральных форм бисфосфонатов для лечения остеопороза.

При наличии таких сопутствующих факторов риска, как онкологическое заболевание, лучевая или химиотерапия, прием ГКС, а также недостаточная гигиена полости рта, рекомендовано проведение стоматологического осмотра и соответствующего профилактического лечения перед назначением бисфосфонатов.

Во время лечения бисфосфонатами необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур.

Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов. Решение о проведении лечения следует принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.

При приеме бисфосфонатов, в т.ч. и препарата Бонвива, возможно возникновение тяжелого болевого синдрома: боли в суставах, костях и мышцах. Боли возникали как через сутки, так и спустя несколько месяцев от начала приема препарата, у большинства пациентов разрешались после прекращения терапии, у некоторых из них симптомы возобновлялись после повторного назначения того же или другого препарата.

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедра отмечены на фоне приема бисфосфонатов, в первую очередь у пациентов, получающих длительное лечение по поводу остеопороза. Причинно-следственная связь не установлена. Переломы данного типа отмечались также у пациентов с остеопорозом, не получавших терапию бисфосфонатами. Поперечные и короткие косые переломы могут быть локализованы по всей длине бедренной кости от малого вертела до надмыщелкового возвышения. Возникновение атипичных переломов происходит спонтанно или в результате небольших травм. За недели или месяцы до возникновения завершенного перелома бедра пациенты испытывают боль в бедре или в паховой области, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома. По причине того, что атипичные переломы часто являются двусторонними, необходимо контролировать состояние другого бедра у пациентов с диафизарным переломом бедренной кости. Отмечено плохое заживление атипичных переломов. При подозрении на наличие атипичного перелома и до получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом конкретном случае.

Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любой боли в бедре или в паховой области во время терапии бисфосфонатами. При наличии данных симптомов необходимо провести обследование для выявления неполного перелома бедра.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии применения препарата Бонвива на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Препарат вызывает нежелательные явления, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Инструкция по утилизации препарата

Уничтожение шприцев/игл

При использовании и уничтожении шприцев и других медицинских изделий, содержащих иглы, следует строго соблюдать следующие правила:

• нельзя повторно использовать шприцы и иглы;
• все использованные иглы и шприцы следует поместить в контейнеры (одноразовые контейнеры, устойчивые к прокалыванию);
• необходимо хранить контейнер в местах, недоступных для детей;
• следует избегать утилизации контейнеров для игл вместе с бытовыми отходами;
• следует утилизировать контейнеры, заполненные шприцами/иглами, согласно местным требованиям или в соответствии с указаниями врача.

Пациентов необходимо обеспечить контейнерами, устойчивыми к прокалыванию, для утилизации шприцев и игл в домашних условиях.

Уничтожение неиспользованного лекарственного препарата или после окончания срока годности

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Бонвива с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

До начала лечения препаратом Фокусин Комби у пациента следует исключить другие заболевания, которые проявляются теми же симптомами, что и ДГПЖ. До лечения и регулярно во время лечения необходимо проводить пальцевое ректальное исследование простаты и при необходимости определять содержание ПСА в плазме крови.

Пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или выраженным затруднением мочеиспускания необходимо обследовать для выявления обструктивной уропатии.

Меры предосторожности при применении тамсулозина

Как и при применении других блокаторов α₁-адренорецепторов, во время лечения тамсулозином может наблюдаться снижение АД, что в редких случаях может привести к обмороку. Тамсулозин следует применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к ортостатической гипотензии. При первых признаках ортостатической гипотензии (например, головокружение, слабость) следует усадить или уложить пациента до полного исчезновения симптомов.

При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку действие препарата в данной популяции не изучалось.

При развитии ангионевротического отека, а также других иммунологический реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, применение препарата следует немедленно прекратить. Пациент должен находиться под наблюдением врача до ликвидации данного патологического состояния. Повторное назначение тамсулозина не допускается.

Синдром интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (вариант синдрома узкого зрачка) наблюдался во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, принимающих тамсулозин. Синдром интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза может повысить частоту осложнений во время или после операции. Не рекомендуется начинать лечение тамсулозином у пациентов, которым планируется хирургическое лечение катаракты. Прекращение приема тамсулозина за 1-2 недели до операции обычно уменьшает риск осложнений, однако польза от прекращения лечения на настоящий момент остается неизвестной. Для профилактики развития синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза хирург и офтальмолог в предоперационном периоде должны выяснить, принимал ли пациент тамсулозин ранее или продолжает его прием. Это позволит предпринять соответствующие меры во время планирования и в ходе оперативного вмешательства.

Тамсулозин не должен применяться в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с фенотипом "медленного метаболизма" по изоферменту CYP2D6.

Следует соблюдать осторожность при приеме тамсулозина с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Меры предосторожности при применении финастерида

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы. До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА на основании показателей концентрации ПСА в плазме крови и результатов биопсии предстательной железы было установлено, что применение финастерида не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе лечения финастеридом рекомендуется проводить пальцевое ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Также для выявления рака предстательной железы определяют содержание ПСА в плазме крови. В целом исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии. При концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл рекомендуется обследование пациента. Концентрация ПСА у мужчин с раком предстательной железы и без него может значительно совпадать, поэтому у мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения препаратом финастерид. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид в дозе 5 мг/сут вызывает уменьшение плазменной концентрации ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо учитывать при оценке показателя ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, т.к. снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение можно предвидеть при любой концентрации ПСА, хотя оно может варьировать среди пациентов. Анализ значений ПСА более чем у 3000 пациентов в исследовании PLESS подтвердил, что у пациентов, принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы.

Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА в плазме крови у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема препарата.

Концентрация ПСА в плазме крови коррелирует с возрастом пациентов и объемом предстательной железы, а объем простаты коррелирует с возрастом пациента. При оценке результатов лабораторных исследований необходимо учитывать, что у пациентов, получающих лечение финастеридом, 5 мг, содержание ПСА в плазме крови снижается. У большинства пациентов в течение первых месяцев терапии отмечается быстрое снижение показателя ПСА с его последующей стабилизацией на новом исходном уровне.

Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение содержания свободного ПСА к общему ПСА). Данный показатель сохраняется даже на фоне лечения. Если для диагностики рака предстательной железы используют процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Рак молочной железы у мужчин

В ходе клинических исследований и пострегистрационного изучения применения финастерида были отмечены случаи рака грудной железы. Пациент должен быть информирован о том, что при любых изменениях ткани грудной железы (например, уплотнение, боль, гинекомастия, выделения из соска) следует без промедления обратиться к врачу.

Использование в педиатрии

Применение препарата Фокусин Комби у детей противопоказано. Безопасность и эффективность тамсулозина и финастерида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Лактоза

Таблетки финастерида содержат лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии финастерида на способность управлять транспортными средствами и механизмами не сообщалось. Подобное действие тамсулозина не изучали. Однако следует учитывать возможность появления у пациентов головокружения, обмороков, нарушений зрения. Им следует временно воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами с повышенным риском травматизма.

Продукты и пищевые добавки с кальцием, антациды и пероральные лекарственные препараты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), в т.ч. молоко и твердая пища, могут нарушать всасывание препарата, поэтому их следует употреблять не ранее чем через 60 мин после приема внутрь препарата Бонвива .

В фармакокинетических исследованиях при участии женщин в постменопаузе было показано отсутствие какого-либо межлекарственного взаимодействия ибандроновой кислоты с тамоксифеном или гормонозаместительной терапией (эстроген). Также не было выявлено признаков межлекарственного взаимодействия при одновременном применении ибандроновой кислоты и мелфалана/преднизолона у пациентов с множественной миеломой.

Бисфосфонаты и НПВП могут вызывать раздражение слизистой оболочки ЖКТ. Следует проявлять особую осторожность при применении НПВП одновременно с препаратом Бонвива . В клиническом исследовании при участии женщин в постменопаузе с остеопорозом (ВМ16549) при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или других НПВП и препарата Бонвива (2.5 мг ежедневно или 150 мг 1 раз в месяц) в течение 1 года частота побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ была одинаковой.

В исследованиях при участии здоровых добровольцев (мужчин) и женщин в постменопаузе, ранитидин в/в увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20%, вероятно, за счет уменьшения кислотности желудочного сока. Однако данное увеличение находится в пределах границ нормы биодоступности ибандроновой кислоты. Коррекции дозы ибандроновой кислоты при одновременном применении с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или другими препаратами, увеличивающими рН в желудке, не требуется.

Т.к. ибандроновая кислота не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, а в исследованиях на крысах было показано отсутствие ее индуцирующего влияния, то наличие клинически значимых межлекарственных взаимодействий маловероятно. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плаз мы крови, и поэтому маловероятно, что она будет вытеснять из участков связывания с белками другие лекарственные средства. Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается какой-либо биотрансформации. По-видимому, путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов.

В исследовании ВМ16549 при участии 1500 пациентов проводилось сравнение режимов дозирования ибандроновой кислоты (ежедневно и один раз в месяц); из них 14% испытуемых также принимали блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протонового насоса. Частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ при разных режимах дозирования (Бонвива 150 мг 1 раз в месяц и 2.5 мг ежедневно) была одинаковой.

В исследованиях in vitro печеночных микросомальных фракций (модель метаболизма препарата ферментативной системой цитохрома Р450) определили, что тамсулозин не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с финастеридом во время метаболизма в печени.

Взаимодействие тамсулозина с другими лекарственными препаратами

Не обнаружено лекарственного взаимодействия при одновременном применении тамсулозина с атенололом, эналаприлом или теофиллином.

Совместное применение с циметидином может вызвать повышение концентрации тамсулозина в плазме крови, в то время как фуросемид вызывает ее снижение. Тем не менее изменять дозу препарата не требуется, т.к. концентрация тамсулозина остается в пределах нормы.

In vitro диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют содержание свободной фракции тамсулозина в плазме крови человека. Также тамсулозин не изменяет содержание в плазме крови свободной фракции диазепама, трихлорметиазида, пропранолола и хлормадинона.

Диклофенак и варфарин могут повысить скорость выведения тамсулозина. Совместное применение тамсулозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 может вызывать повышение системной экспозиции тамсулозина. Одновременный прием тамсулозина с кетоконазолом (мощным ингибитором изофермента CYP3A4) приводило к увеличению AUC и C_max тамсулозина в 2.8 и 2.2 раза соответственно.

Тамсулозин не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с "медленным метаболизмом" изофермента CYP2D6.

Следует соблюдать осторожность при совместном использовании тамсулозина с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с пароксетином, мощным ингибитором CYP2D6, привело к увеличению C_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раз соответственно, однако данное повышение не является клинически значимым.

Существует вероятность, что совместное применение других альфа₁-адреноблокаторов с тамсулозином может усилить гипотензивный эффект.

Взаимодействие финастерида с другими лекарственными препаратами

Клинически значимого взаимодействия финастерида с другими препаратами выявлено не было. Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, не оказывая существенного влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других препаратов оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 будут оказывать воздействие на концентрацию финастерида в плазме крови. Тем не менее, учитывая установленные интервалы безопасности, представляется маловероятным, что повышение концентрации финастерида в плазме крови, связанное с сопутствующим применением таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение. В клинических исследованиях были подвергнуты тестированию препараты: пропранолол, дигоксин, глибенкламид, варфарин, теофиллин, феназон, при этом клинически значимого взаимодействия с финастеридом обнаружено не было.

Симптомы: возможны гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия.

Лечение: специальная информация отсутствует. Клинически значимое снижение кальция, фосфатов и магния в сыворотке крови можно корректировать в/в введением глюконата кальция, калия или натрия фосфата и сульфата магния, соответственно. Диализ неэффективен, если назначается спустя 2 ч после введения препарата.

Не описано случаев одновременной передозировки финастеридом и тамсулозином.

Тамсулозин

Не имеется клинических данных о передозировке тамсулозином.

Симптомы: теоретически острая передозировка тамсулозином может вызвать выраженную артериальную гипотензию, которая может привести к сердечно-сосудистым нарушениям.

Лечение: для восстановления АД и сердечного ритма пациента необходимо уложить на спину, ноги приподнять. При необходимости следует использовать плазмозамещающие препараты и, в зависимости от состояния пациента, сосудосуживающие препараты. Рекомендуется контролировать функцию почек и провести общие мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций. Диализ не показан из-за значительного связывания тамсулозина с белками плазмы крови. Если препарат был принят недавно, целесообразно вызвать рвоту. После приема большого количества препарата следует промыть желудок и назначить активированный уголь и осмотическое слабительное (например, сульфат натрия).

Финастерид

Однократное применение финастерида 400 мг и многократный прием в дозе до 80 мг/сут в течение 3 месяцев не были сопряжены с нежелательными реакциями. При передозировке специфического лечения не требуется.