Азидроп и Аноро Эллипта

Лечение конъюнктивитов, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• гнойные бактериальные конъюнктивиты у взрослых и детей (с рождения и до 17 лет);
• трахоматозные конъюнктивиты, вызванные Chlamydia trachomatis, у взрослых и детей (с рождения и до 17 лет).

Следует учитывать рекомендации официальных руководств по надлежащему применению антибактериальных средств.

• в качестве поддерживающей бронхорасширяющей терапии, направленной на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Взрослым инстиллируют по 1 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 2 раза/сут (утром и вечером) в течение 3 дней.

Если отсутствует положительная динамика в течение 3 дней применения препарата, следует проконсультироваться с врачом и пересмотреть схему лечения и диагноз.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Детям коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Глазные капли инстиллируют в конъюнктивальный мешок пораженного глаза.

Пациентам необходимо следовать следующим рекомендациям:

• тщательно вымыть руки перед инстилляцией препарата и после процедуры;
• не следует касаться глаза и века кончиком капельницы флакона;
• после одноразового использования флакон необходимо выбросить вместе с имеющимся остатком. Нельзя использовать оставшийся во флаконе раствор для следующей инстилляции.

Препарат Аноро Эллипта предназначен только для ингаляционного применения.

Рекомендуемая и максимальная доза препарата Аноро Эллипта - 1 ингаляция 22 мкг+55 мкг/доза 1 раз/сут в одно и то же время.

Особые группы пациентов

Дети

Данный препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимания показания для его назначения.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. Исследований по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводилось.

Рекомендации по применению

При первом использовании ингалятора Эллипта нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовки ингалятора к эксплуатации. Просто последовательно соблюдайте рекомендации по применению, указанные ниже.

Ингалятор Эллипта упакован в контейнер. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете готовы осуществить ингаляцию препарата. Когда будете готовы использовать ингалятор, снимите крышку с контейнера. Контейнер содержит пакетик с осушителем для снижения влажности. Не вскрывайте пакетик, он не предназначен для еды или ингаляций. Его следует выбросить.

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы нс будете готовы к приему препарата. В специально отведенном поле "Использовать до" на этикетке ингалятора напишите дату, которая будет соответствовать дате вскрытия плюс 6 недель. Не следует использовать ингалятор после этой даты.

Ниже приведены подробные инструкции использования ингалятора Эллипта:

I. Прочитайте следующую информацию перед использованием

При открытии и закрытии крышки ингалятора Эллипта без приема лекарственного препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора, но она будет недоступна для приема. Невозможно случайно получить большую дозу или двойную дозу за одну ингаляцию.

Одна доза лекарственного препарата готова к ингаляции после каждого открытия крышки.

Счетчик доз показывает, сколько доз лекарственного препарата осталось в ингаляторе.

Перед началом использования ингалятора счетчик доз показывает число 30.

При каждом открытии крышки количество доз уменьшается на 1.

Когда остается менее 10 доз, половина счетчика становится красной.

После того, как израсходована последняя доза препарата, половина счетчика выделена красным цветом, счетчик показывает цифру 0. Это означает, что ингалятор пуст.

Если Вы откроете крышку после этого, счетчик доз станет полностью красным.

II. Подготовка дозы

Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата. Не встряхивайте ингалятор.

1. Опустите крышку вниз до щелчка.
2. Доза препарата готова к ингаляции, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает число доз на единицу.
3. Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. В этом случае следует обратиться по телефону или адресу, указанному в подразделе "За дополнительной информацией обращаться".
4. Никогда не встряхивайте ингалятор.

III. Ингаляции лекарственного препарата

1. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта, сделайте выдох максимальной глубины. Не выдыхайте в ингалятор.
2. Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие.
3. Сделайте один долгий, равномерный, глубокий вдох через рот. Задержите дыхание насколько возможно (по крайней мере, на 3-4 сек).
4. Уберите ингалятор изо рта.
5. Медленно и спокойно выдохните.

При правильном использовании ингалятора Вы можете не почувствовать вкус или не ощутить поступление лекарственного препарата.

IV. Закрытие ингалятора

Если Вы хотите протереть мундштук перед закрытием крышки, используйте сухую салфетку.

Поднимите крышку до упора, добившись полного закрытия мундштука.

При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее часа перед использованием.

• повышенная чувствительность к азитромицину и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим антибиотикам группы макролидов.

• тяжелые аллергические реакции на белок молока или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детям в возрасте до 18 лет.

С осторожностью: после применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в т.ч. и препарата Аноро Эллипта, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний препарат Аноро Эллипта следует назначать с осторожностью.

Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и согласно пострегистрационным данным по безопасности препарата Азидроп

Со стороны иммунной системы: нечасто (≥1/1000, <1/100) - гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения: очень часто (≥1/10) - глазной дискомфорт (зуд, жжение, покалывание) после закапывания препарата; часто (≥1/100, <1/10) - затуманивание зрения, ощущение "слипания век", инородного тела в глазу после закапывания препарата; нечасто (≥1/1000, <1/100) - гиперемия конъюнктивы, слезотечение, эритема век.

Побочные реакции, которые не наблюдались в процессе клинических исследований

Включение приведенных нежелательных реакций основывается на пострегистрационных данных. Частота определена, исходя из 3/X, где X представляет собой общий размер выборки, суммированной по всем релевантным клиническим исследованиям, которая при 3/879 дает категорию "нечасто".

Со стороны иммунной системы: нечасто (≥1/1000, <1/100) - ангионевротический отек (отек Квинке).

Со стороны органа зрения: нечасто (≥1/1000, <1/100) - конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, кератит, экзема век, отек век, аллергические реакции со стороны глаз.

Профиль нежелательных реакций у детей соответствует взрослой популяции, никаких побочных эффектов не было выявлено. Профиль безопасности для разных педиатрических групп был также идентичен.

Профиль безопасности комбинации вилантерола и умеклидиния основан на данных клинических исследований, в которых участвовали приблизительно 3000 пациентов с ХОБЛ, получавших препарат в дозировке 22+55 мкг/доза или более на протяжении до 1 года во время исследований. Из них около 1600 пациентов получали препарат в дозировке 22+55 мкг/доза 1 раз/сут и около 1300 пациентов - в дозировке 22+113 мкг/доза 1 раз/сут.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей, синусит, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, сухость во рту.

Данные пострегистрационного наблюдения

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. нечасто - сыпь; редко - анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения психики: нечасто - тревожность.

Со стороны нервной системы: нечасто - тремор, нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения, глаукома, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: редко - парадоксальный бронхоспазм, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи, дизурия.

Механизм действия

Азитромицин - антибиотик группы макролидов-азалидов II поколения. Ингибирует синтез белка бактерий, связываясь с 50S-субъединицей рибосом и предотвращая транслокацию пептидов.

Механизм резистентности

Отмечают три механизма резистентности для разных видов бактерий к макролидам: обусловленных модификацией мишени действия, модификацией антибиотика или за счет активного выброса антибиотика из микробной клетки с помощью транспортных систем (эффлюкса). Для бактерий описаны различные системы эффлюкса. Важная система эффлюкса для стрептококков кодируется mef-геном и приводит к резистентности, ограничивающейся макролидами (М-фенотип). Модификация мишени действия, контролирующая erm кодированной метилазой (MLSВ-фенотип), приводит к перекрестной резистентности к различным классам антибиотиков.

Описаны случаи перекрестной резистентности к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамиду и стрептограмину В для Streptococcus pneumoniae, β-гемолитических стрептококков группы А, Enterococcus spp. и Staphylococcus aureus, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA). Конститутивные мутанты в индуцибельно резистентных штаммах с erm(A) или erm(C) могут быть выделены in vitro при низких частотах приблизительно 10^-7 КОЕ в присутствии азитромицина.

Пограничное значение

Ниже представлены минимальные ингибирующие концентрации (МИК) для микроорганизмов при данных показаниях.

Следует отметить, что представленные ниже пограничные значения МИК и спектр действия относятся к системному применению. Данные МИК не могут использоваться в случае местного лечения препаратом в виде глазных капель вследствие других концентраций и физико-химическими условий, которые могут повлиять на общую активность лекарственного препарата в месте его действия.

В соответствии с EUCAST (Европейский Комитет по определению чувствительности к антибиотикам) для азитромицина определены следующие пограничные значения МИК:

* spp. включает все виды рода

EUCAST допускает использование эритромицина для определения чувствительности других видов указанных бактерий к азитромицину.

Частота приобретенной резистентности для отдельных видов может изменяться в зависимости от географического региона и времени. В связи с этим желательно располагать локальной информацией о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за консультацией специалиста, когда местная частота резистентности такова, что эффективность лекарственного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Антибактериальный спектр азитромицина по видам бактерий для данных показаний

¹ Конъюнктивит, вызванный Neisseria gonorrhoeae, требует системного лечения.

² Естественная промежуточная чувствительность.

³ Клиническая эффективность продемонстрирована на чувствительных изолированных штаммах для одобренных показаний.

Данные клинических исследований

Трахоматозные конъюнктивиты, вызванные Chlamydia trachomatis

Проведено рандомизированное, двойное слепое сравнительное исследование продолжительностью 2 месяца препарата Азидроп с пероральным введением однократной дозы азитромицина для лечения активной трахомы у 670 детей в возрасте 1–10 лет. Основной переменной эффективностью было клиническое излечение на 60-й день, т.е. отсутствие активной трахомы TF0 (по упрощенной классификации степени тяжести трахомы по ВОЗ). На 60-й день частота клинического излечения Азидропом, применявшимся по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней, была не ниже (96.3%), чем при приеме азитромицина внутрь (96.6%).

Клиническая эффективность Азидропа, применявшегося по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней, для лечения и профилактики трахомы всей популяции (с рождения) в Северном Камеруне (112 000 субъектов) оценена в многоцентровом, открытом, не сравнительном исследовании IV фазы. Лечение проводилось 3 периодами продолжительностью 1 год. Первичным критерием эффективности являлось преобладание активной трахомы, т.е. трахоматозное фолликулярное воспаление или выраженное трахоматозное воспаление (TF+TI0 или TF+TI+). Для анализа клиническая оценка трахомы выполнялась каждый год у 2400 детей в возрасте ≥1 и <10 лет, отобранных методом случайной кластерной выборки. Распространенность активной трахомы (TF+TI0 или TF+TI+) наблюдалась в 31.1% случаев до инстилляции препарата Азидроп в "год 0" и снижалась до 6.3% (1-й год), 3.1% (2-й год) и 3.1% (3-й год). В целом у популяции не наблюдалось серьезных нежелательных реакций на исследуемый препарат.

Гнойные бактериальные конъюнктивиты

Проведено рандомизированное, слепое сравнительное исследование препарата Азидроп, применявшегося по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней, с тобрамицином (капли глазные, 0.3%), применявшимся по 1 капле каждые 2 ч в течение 2 дней, а затем 4 раза/сут в течение 5 дней, для лечения гнойных бактериальных конъюнктивитов у 1043 пациентов (группа ITT), включая 109 детей в возрасте до 11 лет, 5 из которых были новорожденные (от 0 до 27 дней), 38 младенцев и дети ясельного возраста (от 28 дней до 23 месяцев). Согласно протоколу, популяция (n=471) (группа РР), включала 16 младенцев и детей ясельного возраста и не включала новорожденных. Клиническое исследование проводилось в разных регионах Европы, Северной Африки и Индии. Основная переменная эффективность представляла собой клиническое излечение на 9 день в группе РР и определялась как 0 баллов для инъекции бульбарной конъюнктивы, и для гнойных выделений. На 9 день частота клинического излечения Азидропом (87.8%) была не ниже, чем при применении тобрамицина (89.4%). Микробиологическое эффективность азитромицина была сопоставима с таковой тобрамицина.

Детская популяция

Эффективность и безопасность препарата Азидроп у детей и подростков в возрасте до 18 лет были показаны в рандомизированном исследовании с маскированием исследователя в сравнении с тобрамицином у 282 исследуемых пациентов с диагнозом гнойные бактериальные конъюнктивиты (включая 148 пациентов в подгруппе 0 дней–<24 месяца). Пациенты получали или Азидроп (по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней), или тобрамицин, капли глазные, 0.3% (по 1 капле каждые 2 ч в течение 2 дней, а затем 4 раза/сут в течение 5 дней). Основным критерием эффективности являлось клиническое излечение более пораженного глаза на 3-й день у пациентов с положительными результатами бактериологического анализа на день 0. У пациентов, применявших Азидроп, клиническое излечение более пораженного глаза на 3-й день превосходило (47%) этот показатель в сравнении с пациентами, применявшими тобрамицин (28%). На 7-й день 89% пациентов, получавших лечение препаратом Азидроп, полностью излечились, тогда как среди пациентов, получавших тобрамицин, полное излечение отмечалось в 78% случаев. Статистических различий между проходившими лечение группами в отношении бактериологического разрешения на 7-й день не отмечено. Азидроп, применявшийся по 1 капле 2 раза/сут в течение 3 дней, хорошо переносился во всех возрастных группах в исследовании большой группы детей. Нежелательные реакции, отмеченные у детей, также были обнаружены у взрослых; никаких новых нежелательных реакций у детей не выявлено. Более того, никаких возрастных клинических проблем не отмечено. Короткая продолжительность терапии азитромицином (капли глазные 1.5%), небольшое число необходимых инстилляций и легкость закапывания капель детям были приняты во внимание как детьми, так и родителями.

Механизм действия

Препарат Аноро Эллипта представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия и ингаляционного бета₂-адреномиметика длительного действия (АХДД/ДДБА). После ингаляции оба соединения оказывают местное воздействие на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счет различных механизмов действия.

Вилантерол относится к классу селективных агонистов β₂-адренорецепторов длительного действия (бета₂-агонистов).

Фармакологические эффекты агонистов β₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М₃, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.

Фармакодинамические эффекты

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях эффективности наблюдалось увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) после первой дозы комбинации вилантерола и умеклидиния в первый день. Данный показатель увеличился на 0.11 и 0.13 л через 15 мин после применения препарата в дозировке 22+55 мкг/доза и 22+113 мкг/доза соответственно, по сравнению с аналогичным показателем при применении плацебо (в обоих случаях р<0.001). Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ1, определяемая в течение 6 ч после применения препарата, в первый день и на 24-й неделе эксперимента составила 0.27 и 0.32 л для комбинации вилатерола и умеклидиния соответственно. При применении плацебо аналогичные показатели составили 0.11 и 0.09 л (1-й день), и 0.10 и 0.06 л (24-я неделя).

Влияние комбинации вилантерола и умеклидиния на длительность интервала QT оценивали в плацебо- и моксифлоксацин-контролируемом исследовании. 103 здоровых добровольца применяли комбинацию вилантерола и умеклидиния на протяжении 10 дней 1 раз/сут в дозировке 22+113 мкг/доза или 88+452 мкг/доза. Максимальное среднее отличие в удлинении интервала QT (корригированного по методу Фредерика, QT_cF) от плацебо с учетом исходных показателей составило 4.3 мс (90% CI=2.2-6.4) через 10 мин после применения препарата в дозировке 22+113 мкг/доза и 8.2 мс (90% CI=6.2-10.2) через 30 мин после применения препарата в дозировке 88+452 мкг/доза. Не наблюдалось клинически значимого влияния на длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика).

Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния комбинации вилантерола и умеклидиния на сердечный ритм при 24-часовом холтеровском мониторировании ЭКГ у 281 пациента с ХОБЛ, получавшего препарат в дозировке 22+113 мкг/доза 1 раз/сут на протяжении до 12 месяцев.

После закапывания глазных капель Азидроп при лечении бактериальных конъюнктивитов в рекомендуемой дозе азитромицин не обнаруживается в крови пациентов (предел обнаружения: 0.0002 мкг/мл).

Фармакокинетические исследования проводились только у взрослых.

При ингаляционном применении комбинации умеклидиния и вилантерола фармакокинетика каждого соединения была сходна с таковой, наблюдаемой при применении каждого действующего вещества по отдельности (см. подраздел "Метаболизм"). По этой причине фармакокинетика каждого вещества будет рассмотрена отдельно.

Всасывание

У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя C_max достигалась через 5-15 мин. Абсолютная биодоступность ингаляционного вилантерола. в среднем, составляла 27% с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней достигалось равновесное состояние с 2.4-кратным накоплением.

У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния C_max достигалась через 5-15 мин. Абсолютная биодоступность ингаляционного умеклидиния, в среднем, составляла 13% с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7-10 дней достигалось равновесное состояние с 1.5-2-кратным накоплением.

Распределение

После в/в введения вилантерола здоровым добровольцам средний V_d в равновесном состоянии составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94%.

После в/в введения умеклидиния здоровым добровольцам средний V_d составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью. Метаболический профиль плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола. согласуется с высоким метаболизмом "первого прохождения". Системная экспозиция метаболитов низкая.

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450, и что он является субстратом переносчика P-gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Доступные фармакокинетические данные, полученные при исследовании на здоровых добровольцах и пациентах с ХОБЛ, указывают на отсутствие изменений системной экспозиции (C_max и средней AUC) и прогнозируемой экспозиции при изучении популяционной фармакокинетики вилантерола и умеклидиния при их совместном применении по сравнению с аналогичными показателями, полученными при применении обоих компонентов по отдельности.

При совместном применении сильного ингибитора изофермента CYP3A4 - кетоконазола (400 мг) наблюдалось повышение средних AUC_(0-t) и C_max вилантерола на 65 и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению системных эффектов, характерных для бета-агонистов: влияние на ЧСС, содержание калия в крови или интервал QT (корригированный по методу Фредерика).

Как умеклидиний, так и вилантерол являются субстратами P-gp. У здоровых добровольцев определяли влияние умеренного ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику вилантерола и умеклидиния в равновесном состоянии. Влияния верапамила на C_max вилантерола или умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1.4-кратное повышение AUC умеклидиния, при этом AUC вилантерола не изменилась.

Выведение

Плазменный клиренс вилантерола после в/в введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, баланс масс показал, что 70% радиоактивного вещества выводилось почками и 30% - кишечником. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и кишечником. После ингаляций вилантерола в течение 10 дней T_1/2 из плазмы составил, в среднем, 11 ч.

Плазменный клиренс умеклидиния после в/в введения составил 151 л/ч. Через 192 ч после в/в введения около 58% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73% выделенного радиоактивного вещества) было выведено кишечником, что указывает на секрецию данного соединения в желчь. Почками было выведено 22% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27% выделенного радиоактивного вещества) через 168 ч. Через 168 ч после перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92% принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99% выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приеме почками выводится менее 1% дозы вещества (1% выделенного радиоактивного вещества), что указывает на весьма незначительное всасывание при данном пути введения препарата. После повторных ингаляций умеклидиния в течение 10 дней T_1/2 из плазмы составил в среднем 19 ч, при этом от 3 до 4% неизмененного вещества было выведено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики вилантерола и умеклидиния, определенной у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе младше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

При исследовании пациентов с тяжелым нарушением функции почек не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (C_max и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции печени

При исследовании пациентов с нарушением функции печени средней тяжести не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (C_max и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось.

Другие группы пациентов

Данные популяционного анализа фармакокинетики показали отсутствие необходимости коррекции дозы вилантерола или умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных ГКС или массы тела. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Поскольку системная экспозиция азитромицина незначительна, негативного влияния препарата при беременности не ожидается. Применение препарата Азидроп, капли глазные, у беременных возможно.

Имеются ограниченные данные о том, что азитромицин выделяется с грудным молоком, но, учитывая низкие дозы и низкую системную доступность, доза, попадающая в организм новорожденных, является крайне незначительной. Таким образом, применение препарата Азидроп в период грудного вскармливания допустимо.

Данные исследований на животных не подтвердили влияния азитромицина на фертильность мужчин и женщин. Результаты исследований у человека отсутствуют. Поскольку системное воздействие азитромицина на организм незначительно, влияния препарата на фертильность не ожидается.

Фертильность

Данные по влиянию препарата Аноро Эллипта на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола или умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Беременность

Данные по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при ингаляционном применении вилантерола. Применение препарата Аноро Эллипта у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции вилантерола или умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Однако другие бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Глазные капли не следует вводить в виде инъекций или проглатывать.

Глазные капли нельзя вводить в виде пери- и интраокулярных инъекций.

В случае развития аллергической реакции на препарат лечение следует прекратить.

Пациента необходимо проинформировать о том, что не следует закапывать глазные капли после завершения 3-дневного курса терапии, даже если остаточные признаки бактериального конъюнктивита сохраняются.

Облегчение симптомов обычно наступает в течение 3 дней. Если нет признаков улучшения после 3 дней, диагноз следует пересмотреть.

Пациентам с бактериальным конъюнктивитом не следует носить контактные линзы.

На фоне системного применения азитромицина сообщалось о случаях развития молниеносного гепатита, который потенциально может привести к угрожающей жизни печеночной недостаточности. При применении препарата в офтальмологии подобного риска не существует, поскольку системное воздействие действующего вещества крайне незначительно.

Использование в педиатрии

Сравнительные исследования эффективности и безопасности применения препарата при трахоматозных конъюнктивитах у детей младше 1 года не проводились. Однако, принимая во внимание опыт клинического применения у детей данной возрастной группы при трахоматозном конъюнктивите и учитывая опыт терапии препаратом Азидроп новорожденных детей с гнойными бактериальными конъюнктивитами, опасения в отношении безопасности и различия в патологическом процессе, позволяющие исключить применение глазных капель Азидроп у детей в возрасте младше 1 года по данному показанию к применению, отсутствуют.

Согласно существующим международным рекомендациям по лечению заболеваний глаз и мочеполового тракта, которые могут с высокой долей вероятности передаваться новорожденным, при конъюнктивите нетрахоматозного происхождения, вызываемом Chlamydia trachomatis, и конъюнктивите, вызываемом Neisseria gonorrhoeae, необходимо проведение системной терапии.

У новорожденных и детей в возрасте до 3 месяцев системные инфекции (такие как пневмония и бактериемия), вызываемые Chlamydia trachomatis, могут сопровождаться конъюнктивитом. При подозрении на подобные состояния необходима системная терапия.

Препарат не предназначен для профилактики бактериального конъюнктивита у новорожденных.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучено.

После применения глазных капель может наблюдаться преходящее затуманивание зрения. В этом случае управление не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с механизмами до восстановления зрения.

Исследований по применению препарата Аноро Эллипта у пациентов с бронхиальной астмой не проводилось, поэтому использовать указанный препарат для терапии в данной группе больных не рекомендуется.

Препарат Аноро Эллипта предназначен для применения в качестве поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять данный препарат для купирования острых симптомов, т.е. в качестве терапии неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо использовать бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата Аноро Эллипта может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить лечение препаратом, и при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

Препарат Аноро Эллипта предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Аноро Эллипта на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились.

Специальные исследования лекарственного взаимодействия препарата Азидроп не проводились.

В связи с отсутствием определяемых концентраций азитромицина в плазме крови при закапывании глазных капель Азидроп, не ожидается взаимодействия ни с одним из тех лекарственных средств, которые вступали во взаимодействие с азитромицином при приеме внутрь.

В случае сопутствующего лечения другими офтальмологическими препаратами, Азидроп следует закапывать в последнюю очередь, через 15 мин после инстилляции другого лекарственного препарата.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффекты бета₂-агонистов или действовать в качестве антагонистов препаратов этой группы, в т.ч. и вилантерола. Следует избегать одновременного применения неселективных или селективных бета-адреноблокаторов, исключая случаи наличия веских оснований для их совместного применения.

Вилантерол - компонент препарата Аноро Эллипта, подвергается быстрому метаболизму при "первом прохождении" главным образом в ЖКТ и печени с помощью изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. При одновременном применении препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует соблюдать осторожность, т.к. существует возможность увеличения системной экспозиции вилантерола, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

В упаковке для одноразового применения азитромицин содержится в количестве, достаточном для лечения обоих глаз, но недостаточном для возникновения нежелательных реакций при случайном в/в ведении или приеме раствора внутрь.

Симптомы: передозировка препарата Аноро Эллипта может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата, включая известные нежелательные реакции, развивающиеся при воздействии антагонистов мускариновых рецепторов (например, сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия) и признаки, наблюдаемые при передозировке другими бета₂-агонистов (например, тремор, головная боль и тахикардия).

Лечение: в случае передозировки требуется симптоматическая терапия и, при необходимости, за больным обеспечивается соответствующее наблюдение. Дальнейшее ведение больных в случае передозировки необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.