Бондронат и Дорзиал плюс

• метастатическое поражение костей с целью снижения риска возникновения гиперкальциемии, патологических переломов, уменьшения боли, снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

• лечение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативной глаукоме при недостаточной эффективности монотерапии или офтальмогипертензии при недостаточном ответе на лечение бета-адреноблокаторами.

Бондронат в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий обычно применяется в условиях стационара.

Стандартный режим дозирования

Метастатическое поражение костей

Препарат вводят в дозе 6 мг в/в капельно в течение не менее 15 мин, 1 раз в 3-4 недели.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями

Бондронат применяется только в виде 1-2-часовых в/в инфузий.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводят в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Терапию препаратом Бондронат начинают после адекватной гидратации 0.9% раствором натрия хлорида. Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии, а также от типа злокачественного новообразования. Как правило, пациентам с остеолитическими метастазами требуются меньшие дозы препарата, чем пациентам с гуморальным типом гиперкальциемии. В большинстве случаев пациентам с тяжелой гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций сыворотки ≥ 3 ммоль/л или ≥12 мг/дл) однократно вводят 4 мг. Пациентам с умеренной гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций сыворотки < 3 ммоль/л или <12 мг/дл) - 2 мг. Максимальная разовая доза, применявшаяся в клинических исследованиях, составляет 6 мг и не приводит к усилению эффекта.

В большинстве случаев увеличенный уровень кальция в сыворотке возвращается к нормальным значениям в течение 7 дней. Среднее время развития рецидива гиперкальциемии (повторное увеличение концентрации альбумин-корригированного кальция сыворотки более 3 ммоль/л) составляло 18-19 дней при дозах 2 и 4 мг. Среднее время развития рецидива при введении 6 мг препарата составляло 26 дней.

Ограниченное число пациентов (n=50) получило вторую инфузию вследствие гиперкальциемии.

При недостаточной эффективности или при рецидиве гиперкальциемии возможно повторное введение.

Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке в ммоль/л рассчитывается по формуле: кальций сыворотки (ммоль/л) - [0.02 × альбумин(г/л)] + 0.8.

Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке в мг/дл рассчитывается по формуле: кальций сыворотки (мг/дл) + 0.8 × [4 - альбумин(г/дл)].

Для перевода значений альбумин-корригированного кальция в сыворотке, выраженных в ммоль, в мг/дл необходимо произвести умножение на 4.

Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

При метастатическом поражении костей для пациентов со слабым нарушением функции почек (КК ≥ 50 и < 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

При метастатическом поражении костей, обусловленном раком молочной железы, пациентам с умеренно выраженным (КК ≥30 и < 50 мл/мин) или тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) следует проводить терапию против костных осложнений с учетом рекомендаций, представленных в таблице 1.

Таблица 1.

¹ - при введении 1 раз в 3-4 недели

² - 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы.

У пациентов с КК<50 мл/мин эффективность и безопасность 15-минутной инфузии не изучалась.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у лиц моложе 18 лет не установлены.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению раствора для инфузий

После приготовления инфузионный раствор химически и физически стабилен на протяжении 24 ч.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор для в/в введения необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью медицинского работника. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать однократно.

Перед применением раствор необходимо осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц.

Препарат вводить только в/в.

Препарат разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы во избежание потенциальной несовместимости.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий не следует смешивать с растворами, содержащими кальций.

Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Попадание вместе с отходами лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Необходимо использовать установленные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Препарат назначают по 1 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (или обоих глаз) 2 раза/сут.

В случае если препарат назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний следует отменить за день до начала терапии препаратом Дорзиал плюс.

В случае совместного применения с другим местным офтальмологическим препаратом Дорзиал плюс следует применять с интервалом не менее 10 мин.

При носослезной окклюзии (закрывании век) на 2 мин после закатывания препарата происходит снижение его системной абсорбции, что может привести к усилению местного действия.

Порядок работы с флаконом, укомплектованным капельным дозатором

1. Удалить предохранительное кольцо перед первым применением флакона.
2. Осторожно снять колпачок с флакона. Не касаясь дозатора, перевернуть флакон дозатором вниз, зафиксировав между большим и указательным пальцами.

Перед началом применения рекомендуется прокачать дозатор до появления первой капли препарата путем нескольких нажатий указательным пальцем сверху на флакон. Не допускается механическое повреждение флакона.

1. Запрокинуть голову назад, расположить дозатор флакона над глазом и указательным пальцем одной руки оттянуть нижнее веко вниз. Слегка надавить на флакон и закапать необходимое количество раствора в конъюнктивальный мешок глаза. Избегать контактов наконечника открытого флакона с поверхностью глаза и руками.
2. После применения надеть колпачок на флакон.

После вскрытия флакона препарат можно применять в течение всего срока годности. По истечении этого срока препарат следует уничтожить.

При видимых повреждениях флакона применять препарат Дорзиал плюс не следует.

• гипокальциемия;
• поражения пищевода, приводящие к задержке его опорожнения, такие как стриктура или ахалазия;
• неспособность находиться в положении сидя или стоя в течение 60 мин;
• детский возраст (из-за отсутствия клинического опыта);
• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при КК < 50 мл/мин, при повышенной чувствительности к другим бисфосфонатам, при одновременном приеме с НПВП.

• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• гиперреактивность дыхательных путей, бронхиальная астма, бронхиальная астма в анамнезе, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких;
• синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, AV-блокада II-III степени без кардиостимулятора, выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок;
• тяжелая почечная недостаточность (КК меньше 30 мл/мин) или гиперхлоремический ацидоз;
• дистрофические процессы в роговице;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточной изученностью эффективности и безопасности).

Для оценки частоты нежелательных эффектов используются следующие категории частоты: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.

Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях

При в/в введении препарата Бондронат в дозе 2 мг и 4 мг с целью лечения гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях наблюдались следующие нежелательные реакции.

Со стороны организма в целом: очень часто - лихорадка.

Лечение метастатического поражения костей

При в/в введении препарата Бондронат в дозе 6 мг с 4-недельным интервалом для лечения метастатического поражения костей наблюдались следующие нежелательные реакции.

Со стороны организма в целом: часто - астения, гриппоподобный синдром.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко при назначении ибандроновой кислоты отмечался остеонекроз челюсти.

Со стороны органа зрения: при терапии бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, сообщалось о воспалительных заболеваниях глаз, таких как эписклерит, склерит и увеит. В некоторых случаях, несмотря на проводимое лечение, выздоровление наступало только после отмены бисфосфонатов.

Препарат в целом хорошо переносится. В клинических исследованиях побочных эффектов, свойственных исключительно этому комбинированному препарату, не наблюдалось. Побочные реакции ограничивались уже известными побочными эффектами дорзоламида гидрохлорида и/или тимолола малеата. В целом системные побочные эффекты были слабо выражены и не приводили к отмене препарата. В клинических исследованиях препарат назначался 1035 пациентам. У около 2.4% пациентов препарат был отменен в связи с местными побочными реакциями со стороны глаза. Приблизительно у 1.2% пациентов препарат был отменен из-за местных аллергических реакций. Среди наиболее частых побочных эффектов имели место чувство жжения или зуда в глазу, искажение вкуса, эрозии роговицы, инъекции конъюнктивы, затуманивание зрения, слезотечение.

В пострегистрационный период наблюдения отмечались следующие нежелательные явления: одышка, дыхательная недостаточность, контактный дерматит, брадикардия, AV-блокада, отслойка хориоидальной оболочки глаза, тошнота, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы случаи отека и необратимого разрушения роговицы у пациентов с ранее имевшимися рецидивирующими эрозиями роговицы и/или которым было проведено хирургическое вмешательство с нарушением целостности глазного яблока.

Известны следующие возможные побочные эффекты компонентов препарата.

Дорзоламида гидрохлорид

Головная боль, воспаление века, раздражение и шелушение века, астения/усталость, иридоциклит, сыпь, головокружение, парестезии, точечный кератит, транзиторная миопия (проходящая после отмены препарата), системные аллергические реакции, включающие ангиоотек, бронхоспазм, уртикарную сыпь и зуд, носовое кровотечение, раздражение глотки, сухость во рту.

Тимолола малеат (местное применение)

Со стороны глаз отмечались конъюнктивит, блефарит, кератит, снижение чувствительности роговицы, сухость; расстройства зрения, включающие изменения преломляющей способности глаза (в ряде случаев из-за отмены миотиков), диплопия, птоз; звон в ушах, аритмия, гипотензия, обморок, сердечно-сосудистые нарушения, нарушения ритма, остановка сердца, отеки, хромота, парестезии, феномен Рейно, снижение температуры рук и ног, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с предшествующей бронхообструктивной патологией), кашель, головная боль, астения, усталость, боль в груди, алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза; признаки и симптомы аллергической реакции, включающие анафилаксию, ангиоотек, уртикарную сыпь, локальные или генерализованные высыпания; головокружение; депрессия, бессонница, ночные кошмары, снижение памяти, нарастание симптомов миастении, диарея, диспепсия, сухость во рту, боль в животе, снижение либидо, болезнь Пейрони, сексуальная дисфункция, системная красная волчанка, миалгия.

Тимолола малеат (системное применение)

Боль в конечностях, снижение толерантности к физическим нагрузкам, AV-блокада II и III степени, синоаурикулярная блокада, отек легких, ухудшение артериальной недостаточности, ухудшение стенокардии, вазодилатация, рвота, гипергликемия, гипогликемия, зуд кожи, повышенное потоотделение, эксфолиативный дерматит, артралгия, головокружение, слабость, снижение концентрации внимания, повышенная сонливость, нетромбоцитопеническая пурпура, хрипы, импотенция, нарушение мочеиспускания.

При системном применении тимолола малеата клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей отмечались крайне редко. Описаны легкое повышение остаточного азота, калия, мочевой кислоты и триглицеридов плазмы крови; легкое снижение гемоглобина, гематокрита, холестерина-ЛПВП, однако указанные изменения не прогрессировали и клинически не проявлялись.

Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение псевдопаралитической миастении.

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат.

Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам кости. Подавляет активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях.

Ибандроновая кислота уменьшает остеокласт-ассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, тормозит распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанам in vitro. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолевыми процессами или введением экстрактов опухолевой ткани in vivo.

В дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные, ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костной ткани.

При гиперкальциемии ингибирующее действие ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз и, в частности, на сопутствующую опухолевому процессу гиперкальциемию сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В большинстве случаев содержание кальция в крови нормализуется в течение 4-7 дней после введения препарата. Медиана времени до повторного повышения сывороточного альбумин-корригированного кальция до 3 ммоль/л - 18-26 дней.

Ибандроновая кислота предотвращает развитие новых и снижает рост уже имеющихся костных метастазов, что приводит к снижению частоты скелетных осложнений, интенсивности болевого синдрома, потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костях, тем самым приводя к значительному улучшению качества жизни пациентов.

Ибандроновая кислота дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется при помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин и дезоксипиридинолин).

Препарат содержит два активных компонента: дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат, каждый из которых уменьшает повышенное внутриглазное давление за счет снижения секреции внутриглазной жидкости. Совместное действие этих веществ в составе комбинированного препарата Дорзиал плюс приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления.

Дорзоламида гидрохлорид является селективным ингибитором карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет уменьшения образования гидрокарбонат-ионов, что, в свою очередь, приводит к замедлению транспорта натрия и жидкости.

Тимолола малеат является неселективным бета-адреноблокатором. Хотя точный механизм действия тимолола малеата в снижении внутриглазного давления до сих пор не установлен, ряд исследований показал преимущественное снижение образования внутриглазной жидкости, а также незначительное усиление ее оттока.

Всасывание

После перорального приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ. ТС_max - 0.5-2 ч (медиана -1ч) после приема натощак, абсолютная биодоступность - 0.6%. Одновременный прием пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90%. Употребление пищи или напитков через 30 мин после приема ибандроновой кислоты снижает ее биодоступность на 30%. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается. Концентрация ибандроновой кислоты в плазме увеличивается пропорционально дозе принятого внутрь препарата (в дозе до 100 мг). Биодоступность ибандроновой кислоты снижается до 75% при ее приеме через 2 ч после еды, в связи с чем препарат Бондронат в виде таблеток рекомендуется принимать натощак с последующим приемом пищи не ранее чем через 30 мин.

Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. Кажущийся конечный V_d - 90 л; количество препарата в костной ткани, обычно, достигает 40-50% от циркулирующей в крови дозы. Связывание с белками плазмы при терапевтических концентрациях препарата - 87%. Таким образом, вероятность возникновения межлекарственного взаимодействия вследствие вытеснения из связи с белками достаточно низкая.

Метаболизм

Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется (как у людей, так и у животных) нет.

Выведение

40-50% количества препарата циркулирующего в крови проникает в костную ткань и накапливается в ней, оставшийся препарат выводится в неизмененном виде почками. Невсосавшийся препарат после перорального приема выводится в неизмененном виде с калом. Величина наблюдаемого кажущегося конечного T_1/2 варьирует в широких пределах (10-60 ч) и зависит от дозы препарата и чувствительности анализа. Концентрация препарата в крови снижается быстро и достигает 10% от максимальной через 3 ч после в/в введения и 8 ч после приема внутрь.

После 12 месяцев перорального приема пациентами с остеопорозом наблюдалась не более, чем двукратная кумуляция препарата в плазме. Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий, со средними значениями 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) обуславливает 50-60% общего клиренса и зависит от КК. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика и биодоступность ибандроновой кислоты не зависит от пола. Также не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц европеоидной и монголоидной расы. Относительно негроидной расы данных недостаточно.

Экспозиция ибандроновой кислоты у больных с различными нарушениями функции почек зависит от КК.

У больных с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг ежедневно в течение 21 дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови отмечалась в 2-3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин). Также у пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось снижение общего клиренса до 44 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и общим клиренсом 129 мл/мин. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК>50 и <80 мл/мин) коррекции дозы при пероральном приеме не требуется. Для больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК>30 и <50 мл/мин) или с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) необходима коррекция дозы препарата.

37% ибандроновой кислоты выводится из организма во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

Данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени нет. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится через почки или связывается в костной ткани. У больных с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Кроме того, в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови (85%), поэтому, вероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации ибандроновой кислоты в крови.

Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста (многофакторный анализ). Следует учитывать возможное снижение функции почек у пожилых пациентов.

Данные о применении препарата Бондронат у лиц моложе 18 лет отсутствуют.

Дорзоламида гидрохлорид

Всасывание и распределение

При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая чрезвычайно низкие концентрации свободного препарата в плазме. Около 33% дорзоламида связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

В результате метаболизма дорзоламида образуется единственный N-дезэтильный метаболит, который менее выраженно блокирует карбоангидразу II типа по сравнению с начальной его формой, однако в то же время ингибирует карбоангидразу I типа - менее активный изоэнзим. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где связывается, главным образом, с карбоангидразой I типа.

Выведение

Дорзоламид выводится с мочой в неизменном виде и в виде метаболита. После прекращения применения препарата дорзоламид нелинейно вымывается из эритроцитов, что сначала приводит к быстрому снижению его концентрации, а затем элиминация замедляется. Т_1/2 составляет около 4 месяцев.

При приеме дорзоламида внутрь, с целью моделирования максимального системного воздействия во время его местного применения, стабильного состояния удалось достичь через 13 недель. При этом в плазме фактически не было обнаружено свободного препарата или его метаболитов. Ингибирование карбоангидразы эритроцитов было недостаточным для того, чтобы достичь фармакологического эффекта на функцию почек и дыхания. Схожие фармакологические результаты наблюдались при длительном местном применении дорзоламида гидрохлорида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) были выявлены более высокие концентрации метаболита в эритроцитах, однако это не имело клинического значения.

Тимолола малеат

Всасывание и распределение

При местном применении тимолола малеат проникает в системный кровоток. Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении глазных капель тимолола малеата 0.5% дважды в день. Средняя C_max после утренней дозы составила 0.46 нг/мл, после дневной дозы - 0.35 нг/мл.

Гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч.

Не следует применять Бондронат во время беременности.

В ходе доклинических исследований ибандроновая кислота вызывала нарушение фертильности, а также уменьшение количества эмбрионов (мест имплантации), нарушение нормального процесса родов (дистоция). Не обнаружено фетотоксического или тератогенного действия. Обнаружено увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента).

Опыта применения препарата Бондронат у беременных женщин нет.

Неизвестно, выводится ли Бондронат с грудным молоком у женщин.

В исследованиях на крысах обнаружено наличие небольшого количества ибандроновой кислоты в молоке после внутривенного введения препарата.

Не следует применять Бондронат в период кормления грудью.

Не следует применять препарат при беременности и в период грудного вскармливания.

Дорзоламид

Информации о применении дорзоламида у беременных женщин недостаточно. Неизвестно, проникает ли дорзоламид в грудное молоко кормящих женщин.

В исследованиях на крысах выявлено тератогенное действие дорзоламида в дозах, токсичных для беременных самок. У детенышей лактирующих самок крыс, получавших дорзоламид, обнаружено уменьшение прироста массы тела.

Тимолол

Информации о применении тимолола у беременных женщин недостаточно. Тимолол не следует принимать во время беременности, кроме случаев, когда применение тимолола оправдано клинической ситуацией.

В эпидемиологических исследованиях не обнаружено влияния пероральных бета-адреноблокаторов на развитие врожденных пороков, но выявлен риск задержки внутриутробного роста. Кроме того, у новорожденных были обнаружены признаки и симптомы блокады β-адренорецепторов (брадикардия, гипотензия, дыхательная недостаточность и гипогликемия) в случае, когда бета-адреноблокаторы применялись до родов. Если препарат применялся до родов, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных в первые дни жизни.

Бета-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Лечащий врач должен принимать решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения приема препарата, учитывая потенциальные серьезные побочные эффекты в отношении ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и пользу препарата для матери.

Бондронат не следует применять у детей из-за отсутствия клинического опыта.

До начала терапии препаратом Бондронат следует скорректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D.

Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.

Возможно развитие гипокальциемии. В таком случае пациентам следует проводить соответствующую коррекцию уровня кальция в сыворотке.

Применение пероральных бисфосфонатов может привести к местному раздражению слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с возможным раздражающим действием препарата и ухудшением течения имеющегося основного заболевания ЖКТ, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Бондронат пациентам с активными патологическими процессами, локализованными в верхних отделах ЖКТ (например, установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы).

У пациентов, получающих лечение пероральными бисфосфонатами, описаны случаи появления нежелательных явлений, таких как: эзофагит, язвы или эрозии пищевода, изредка сопровождающиеся кровотечением или развитием в дальнейшем стриктур или перфораций пищевода. В некоторых случаях нежелательные явления были тяжелыми и требовали госпитализации. Вероятно, риск развития тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у пациентов, не соблюдающих режим дозирования и/или продолжающих принимать пероральные бисфосфонаты после появления симптомов, указывающих на раздражение пищевода. Пациенты должны внимательно ознакомиться с рекомендациями по приему препарата и тщательно соблюдать их.

Врачи должны быть особенно внимательны к любым признакам или симптомам, указывающим на возможные реакции со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата Бондронат и обратиться к врачу в случае появления у них дисфагии, боли при глотании или за грудиной, появлении или усилении изжоги.

При применении пероральных бисфосфонатов (пострегистрационное наблюдение) описаны отдельные случаи развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной, хотя в клинических исследованиях повышения риска данных заболеваний не наблюдалось.

Т.к. применение НПВС ассоциируется с раздражением ЖКТ, следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС с пероральным приемом препарата Бондронат . В клинических плацебо контролируемых рандомизированных исследованиях при участии пациентов с метастатическим поражением костей при раке молочной железы данные о нарушении функции почек при длительном приеме препарата Бондронат отсутствуют. Несмотря на это, в соответствии с клинической оценкой каждого пациента, следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния во время лечения.

Следует избегать гипергидратации у больных с риском развития сердечной недостаточности.

При назначении бисфосфонатов редко отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большинство случаев зарегистрировано у онкологических пациентов во время стоматологических процедур, несколько случаев - у пациентов с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями. Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и другие нарушения (анемию, коагулопатию, инфекцию, заболевания зубов). Большинство случаев отмечено при в/в назначении бисфосфонатов, но отдельные случаи наблюдались у пациентов, получавших препараты внутрь.

Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов у пациентов при необходимости проведения стоматологических процедур. Решение о проведении лечения необходимо принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Бондронат на способность к вождению транспортных средств и или работу с машинами и механизмами не проводились.

При появлении первых признаков или симптомов сердечной недостаточности применение препарата следует прекратить.

Оригинальная конструкция капельного дозатора не позволяет воздуху извне проникать внутрь флакона и обеспечивает стерильность глазных капель при отсутствии в их составе консерванта.

Применение препарата Дорзиал плюс позволяет избежать нежелательного воздействия консерванта на внешние ткани глаза, конъюнктивы и роговицы, а также исключает риск развития аллергических реакций на консервант.

После первого вскрытия флакона и закапывания препарат Дорзиал плюс можно применять до конца срока годности, указанного на упаковке.

Как и другие офтальмологические препараты, применяемые местно, может абсорбироваться в системный кровоток. Поскольку входящий в состав препарата тимолол является бета-адреноблокатором, побочные реакции, развивающиеся при системном применении бета-адреноблокатаров, могут отмечаться при местном применении препарата.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая сердечную недостаточность, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков ухудшения этих заболеваний. У таких пациентов необходимо контролировать пульс.

Пациентам с блокадой сердца I степени следует назначать бета-адреноблокаторы с осторожностью вследствие их способности замедлять проведение импульса.

Зарегистрированы сообщения о случаях бронхоспазма с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой и случаях сердечной недостаточности с летальным исходом на фоне применения глазных капель тимолола малеата.

Пациентам с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести препарат должен назначаться с осторожностью и только в случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск. Препарат должен с осторожностью назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно).

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом

Бета-адреноблокатары должны назначаться с осторожностью пациентам, предрасположенным к спонтанной гипогликемии, или пациентам с сахарным диабетом (особенно лабильным течением сахарного диабета), на фоне приема инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Тиреотоксикоз

Бета-адреноблокатары могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). При подозрении на развитие тиреотоксикоза пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов из-за риска развития тиреотоксического криза.

Анестезия в хирургии

Необходимость отмены бета-адреноблокаторов в случае предстоящего обширного оперативного вмешательства не доказана. При необходимости в ходе операции эффекты бета-адреноблокаторов можно устранить путем применения достаточных доз адреномиметиков.

Нарушение функции печени

Не проводилось исследований применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью, в связи с чем препарат у таких пациентов должен применяться с осторожностью.

Аллергия и гиперчувствительность

Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, Дорзиал плюс может проникать в системный кровоток. Входящий в состав препарата дорзоламид является сульфаниламидом. Таким образом, побочные реакции, выявленные при системном применении сульфаниламидов, могут отмечаться при местном применении препарата (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). При появлении признаков серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата следует прекратить.

При лечении бета-адреноблокаторами у пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. В этой группе пациентов прием эпинефрина в стандартной терапевтической дозе, применяемой для купирования аллергических реакций, может оказаться неэффективным.

Сопутствующая терапия

При применении препарата Дорзиал плюс пациентами, которые принимают системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления.

Совместное применение препарата с другими бета-адреноблокаторами не рекомендуется.

Прекращение лечения

При необходимости отмены местного применения тимолола, как и в случае с системными бета-адреноблокаторами, прекращение терапии у пациентов с ИБС следует проводить постепенно.

Нарушения со стороны роговицы

Применяемые в офтальмологии бета-адреноблокаторы могут вызывать сухость глаза. Пациентам с нарушениями со стороны роговицы препарат должен назначаться с осторожностью. Пациенты с низким количеством эндотелиальных клеток имеют повышенный риск развития отека роговицы.

Мочекаменная болезнь

Применение ингибиторов карбоангидразы может приводить к нарушению кислотно-щелочного равновесия и сопровождаться уролитиазом, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе. Во время применения препарата подобных нарушений не наблюдалось, сообщения об уролитиазе были редкими. Т.к. в состав препарата входит ингибитор карбоангидразы, который при местном применении может абсорбироваться и проникать в системный кровоток, то риск развития уролитиаза у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе может повышаться при лечении препаратом Дорзиал плюс.

Разное

Лечение пациентов с острым приступом закрытоугольной глаукомы требует дополнительных лечебных мероприятий помимо применения офтальмологических гипотензивных средств. Применение глазных капель Дорзиал плюс у пациентов с острым приступом закрытоугольной глаукомы не изучалось.

Применение у лиц пожилого возраста

49% пациентов в клинических исследованиях препарата были в возрасте 65 лет и старше, 13% пациентов - в возрасте 75 лет и старше. Разницы в эффективности и безопасности препарата в этих возрастных группах по сравнению с более молодыми пациентами не было. Тем не менее, не следует исключать возможности более высокой чувствительности к препарату у некоторых пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата возможно развитие побочных эффектов (см. раздел "Побочное действие"), которые у некоторых пациентов могут затруднять управление автомобилем или работу со сложными механизмами.

Маловероятно наличие клинически значимого лекарственного взаимодействия. Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов. Ибандроновая кислота не ингибирует и не индуцирует (показано в исследованиях на крысах) активность основных изоферментов системы цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, поэтому возможность лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением лекарств из участков связывания с белками, невелика.

Не было выявлено признаков межлекарственного взаимодействия при одновременном назначении с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой.

В клинических исследованиях назначение препарата Бондронат сопровождалось одновременным приемом различных противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибиотиков и анальгетических средств без признаков клинически значимого взаимодействия.

При в/в введении у здоровых добровольцев и пациенток в постменопаузе ранитидин увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20% (однако данное значение находится в границах нормальных значений биодоступности ибандроновой кислоты), что вероятно обусловлено снижением кислотности желудочного сока. Коррекции дозы препарата при одновременном применении с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или другими препаратами, увеличивающими pН желудка, не требуется.

Взаимодействие между препаратом Бондронат и тамоксифеном, заместительной гормонотерапией (терапия препаратами эстрогена) у пациенток в постменопаузе отсутствует.

Специфических исследований взаимодействия препарата Дорзиал плюс с другими лекарственными средствами не проводилось. Тем не менее, существует возможность усиления гипотензивного эффекта и/или выраженной брадикардии при совместном применении офтальмологического раствора тимолола малеата и системных блокаторов кальциевых каналов, катехоламин-истощающих средств, бета-адреноблокаторов, антиаритмических средств (включая амиодарон), гликозидов наперстянки, парасимпатомиметиков, опиоидных анальгетиков и ингибиторов МАО.

При совместном применении тимолола и ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) сообщалось о потенцированном эффекте системной блокады β-адренорецепторов (например, снижение ЧСС, депрессия).

Несмотря на то, что входящий в состав препарата ингибитор карбоангидразы дорзоламид применяется местно, он может проникать в системный кровоток. В клинических исследованиях офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорида не было выявлено расстройств кислотно-основного равновесия. Тем не менее, эти расстройства известны при системном применении ингибиторов карбоангидразы и в ряде случаев могут сказываться на взаимодействии с другими лекарственными средствами (например, токсичность, связанная с терапией салицилатами в больших дозах). Вследствие этого возможность подобного взаимодействия должна приниматься во внимание у пациентов, получающих Дорзиал плюс.

Системные бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических препаратов и гипертензию, являющуюся эффектом отмены клонидина (клофелина).

Несмотря на то, что при монотерапии препаратом Дорзиал плюс эффект на зрачок минимален или отсутствует, существуют единичные описания развития мидриаза при совместном применении тимолола малеата и адреналина.

Существует вероятность усиления системных эффектов ингибирования карбоангидразы при комбинированном применении местных и системных ингибиторов карбоангидразы. Т.к. данные о применении подобной комбинации отсутствуют, совместное применение препарата Дорзиал плюс и системных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

В настоящее время сообщений об острой передозировке препарата Бондронат нет.

Симптомы: возможно развитие нежелательных явлений, таких как изжога, эзофагит, гастрит, язва, расстройство желудка.

Лечение: специфическая информация о лечении в случае передозировки препарата отсутствует. Для связывания препарата, принятого внутрь, следует использовать молоко или антациды. Из-за риска раздражения пищевода нельзя вызывать рвоту и необходимо оставаться в выпрямленном положении стоя.

Проведение стандартных процедур гемодиализа приводит к значительному снижению концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови.

Данные по случайной или преднамеренной передозировке препарата отсутствуют.

Симптомы: описаны случаи неумышленной передозировки глазных капель тимолола малеата с развитием системных эффектов передозировки бета-адреноблокаторов системного применения - головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм, остановка сердца. Наиболее ожидаемыми симптомами передозировки дорзоламида являются нарушения электролитного баланса, развитие ацидоза, возможные побочные эффекты со стороны ЦНС.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Следует контролировать уровень электролитов (прежде всего калия) и pH плазмы крови. Тимолол не выводится при помощи диализа.