Бондронат и Отесла

• метастатическое поражение костей с целью снижения риска возникновения гиперкальциемии, патологических переломов, уменьшения боли, снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

• лечение активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых пациентов;
• лечение бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести у пациентов, которым показана фототерапия или системная терапия.

Бондронат в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий обычно применяется в условиях стационара.

Стандартный режим дозирования

Метастатическое поражение костей

Препарат вводят в дозе 6 мг в/в капельно в течение не менее 15 мин, 1 раз в 3-4 недели.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями

Бондронат применяется только в виде 1-2-часовых в/в инфузий.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводят в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Терапию препаратом Бондронат начинают после адекватной гидратации 0.9% раствором натрия хлорида. Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии, а также от типа злокачественного новообразования. Как правило, пациентам с остеолитическими метастазами требуются меньшие дозы препарата, чем пациентам с гуморальным типом гиперкальциемии. В большинстве случаев пациентам с тяжелой гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций сыворотки ≥ 3 ммоль/л или ≥12 мг/дл) однократно вводят 4 мг. Пациентам с умеренной гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций сыворотки < 3 ммоль/л или <12 мг/дл) - 2 мг. Максимальная разовая доза, применявшаяся в клинических исследованиях, составляет 6 мг и не приводит к усилению эффекта.

В большинстве случаев увеличенный уровень кальция в сыворотке возвращается к нормальным значениям в течение 7 дней. Среднее время развития рецидива гиперкальциемии (повторное увеличение концентрации альбумин-корригированного кальция сыворотки более 3 ммоль/л) составляло 18-19 дней при дозах 2 и 4 мг. Среднее время развития рецидива при введении 6 мг препарата составляло 26 дней.

Ограниченное число пациентов (n=50) получило вторую инфузию вследствие гиперкальциемии.

При недостаточной эффективности или при рецидиве гиперкальциемии возможно повторное введение.

Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке в ммоль/л рассчитывается по формуле: кальций сыворотки (ммоль/л) - [0.02 × альбумин(г/л)] + 0.8.

Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке в мг/дл рассчитывается по формуле: кальций сыворотки (мг/дл) + 0.8 × [4 - альбумин(г/дл)].

Для перевода значений альбумин-корригированного кальция в сыворотке, выраженных в ммоль, в мг/дл необходимо произвести умножение на 4.

Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

При метастатическом поражении костей для пациентов со слабым нарушением функции почек (КК ≥ 50 и < 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

При метастатическом поражении костей, обусловленном раком молочной железы, пациентам с умеренно выраженным (КК ≥30 и < 50 мл/мин) или тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) следует проводить терапию против костных осложнений с учетом рекомендаций, представленных в таблице 1.

Таблица 1.

¹ - при введении 1 раз в 3-4 недели

² - 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы.

У пациентов с КК<50 мл/мин эффективность и безопасность 15-минутной инфузии не изучалась.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у лиц моложе 18 лет не установлены.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению раствора для инфузий

После приготовления инфузионный раствор химически и физически стабилен на протяжении 24 ч.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор для в/в введения необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью медицинского работника. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать однократно.

Перед применением раствор необходимо осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц.

Препарат вводить только в/в.

Препарат разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы во избежание потенциальной несовместимости.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий не следует смешивать с растворами, содержащими кальций.

Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Попадание вместе с отходами лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Необходимо использовать установленные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от времени приема пищи. Покрытые оболочкой таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Лечение препаратом Отесла может назначать только специалист, имеющий достаточный опыт в диагностике и лечении псориаза и псориатического артрита.

Рекомендуемая доза апремиласта - 30 мг 2 раза/сут, утром и вечером, с интервалом примерно 12 ч. Требуется начальное титрование дозы, как показано в таблице 1. После первичного титрования повторного титрования не требуется.

Таблица 1. Схема титрования дозы

Если пациент пропускает прием препарата, следующую дозу необходимо принять как можно скорее. Если пропуск дозы обнаруживается непосредственно перед временем приема следующей дозы, пропущенную дозу не принимают и переходят к следующему приему препарата в соответствующее время. Пациент не должен принимать две дозы препарата одновременно.

Максимальный терапевтический эффект отмечался в первые 24 недели лечения. Если через 24 недели эффект не достигается, лечение необходимо пересмотреть. Рекомендуется регулярно оценивать реакцию пациента на лечение. Клинических данных о применении препарата свыше 52 недель нет.

Эффективность и безопасность апремиласта у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Нет необходимости в изменении дозы у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести нет необходимости в изменении дозы. Дозу апремиласта следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта-Голта). При начальном титровании рекомендуется принимать только утреннюю дозу, как указано в таблице 1, а вечернюю дозу - пропускать.

Нет необходимости в изменении дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.

• гипокальциемия;
• поражения пищевода, приводящие к задержке его опорожнения, такие как стриктура или ахалазия;
• неспособность находиться в положении сидя или стоя в течение 60 мин;
• детский возраст (из-за отсутствия клинического опыта);
• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при КК < 50 мл/мин, при повышенной чувствительности к другим бисфосфонатам, при одновременном приеме с НПВП.

• повышенная чувствительность к апремиласту или другим компонентам, входящим в состав препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинического опыта);
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу).

С осторожностью:

• у пациентов, имеющих нарушения психики или указания на наличие таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения;
• у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести;
• у пациентов с недостаточной массой тела.

Для оценки частоты нежелательных эффектов используются следующие категории частоты: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.

Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях

При в/в введении препарата Бондронат в дозе 2 мг и 4 мг с целью лечения гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях наблюдались следующие нежелательные реакции.

Со стороны организма в целом: очень часто - лихорадка.

Лечение метастатического поражения костей

При в/в введении препарата Бондронат в дозе 6 мг с 4-недельным интервалом для лечения метастатического поражения костей наблюдались следующие нежелательные реакции.

Со стороны организма в целом: часто - астения, гриппоподобный синдром.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко при назначении ибандроновой кислоты отмечался остеонекроз челюсти.

Со стороны органа зрения: при терапии бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, сообщалось о воспалительных заболеваниях глаз, таких как эписклерит, склерит и увеит. В некоторых случаях, несмотря на проводимое лечение, выздоровление наступало только после отмены бисфосфонатов.

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в ходе клинических исследований III фазы были нарушения со стороны ЖКТ - диарея (15.7%) и тошнота (13.9%). В основном эти нарушения были легкой или средней степени тяжести и только 0.3% от каждой из этих НЛР были расценены как тяжелые. Эти НЛР возникали преимущественно в первые 2 недели лечения и обычно разрешались в течение 4 недель. Другими частыми НЛР были инфекции верхних дыхательных путей (8.4%), головная боль (7.9%) и головная боль напряжения (7.2%). В целом, большинство НЛР были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее частыми НЛР, ставшими причиной прекращения лечения в первые 16 недель, были диарея (1.7%) и тошнота (1.5%). Общая частота серьезных НЛР была низкой, и эти реакции не были специфичными для какой-либо системы органов.

Реакции гиперчувствительности редко регистрировали в ходе клинических исследований апремиласта.

НЛР, наблюдаемые у пациентов на фоне терапии апремиластом, классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (медицинский словарь MedDRA).

Такая частота НЛР была зарегистрирована в ходе клинических исследований апремиласта при псориатическом артрите (1945 пациентов) и псориазе (1184 пациента).

Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита*.

Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия; нечасто - суицидальные мысли и поведение^#.

Со стороны нервной системы: часто - мигрень*, головная боль напряжения*, головная боль*.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея*, тошнота*; часто - рвота*, диспепсия, частый стул, боль в верхних отделах живота*, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине*.

Прочие: часто - утомляемость; нечасто - снижение массы тела.

* По меньшей мере, одна из этих НЛР расценена как серьезная.

^# В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нечасто встречающихся случаях суицидальных мыслей и поведения; из пострегистрационного опыта известно о завершенной попытке суицида. Пациент и лица, заботящиеся о пациенте, должны сообщать врачу, назначившему препарат, о любых изменениях поведения или настроения пациента и его суицидальных мыслях.

Описание отдельных НЛР

Снижение массы тела

Массу тела пациентов регулярно оценивали в ходе клинических исследований. Среднее снижение массы тела на фоне приема апремиласта в течение 52 недель составило 1.99 кг. В целом у 14.3% пациентов, получавших апремиласт, потеря массы тела составила 5-10%, а у 5.7% - более 10%. Ни у одного пациента потеря массы тела не сопровождалась клинически значимыми последствиями. В общей сложности, только 0.1% пациентов прекратили прием апремиласта по причине снижения массы тела как нежелательного явления.

Дополнительные предосторожности при начале лечения пациентов со сниженной массой тела см. в разделах "С осторожностью" и "Особые указания".

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

По данным пострегистрационного опыта применения у пожилых пациентов (65 лет и старше) риск развития осложнений в виде тяжелой диареи, тошноты и рвоты может быть выше.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность апремиласта не оценивали у пациентов с ПсА или псориазом и нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях при ПсА и псориазе характеристики безопасности препарата не отличались у пациентов с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Безопасность апремиласта не изучали у пациентов с ПсА или псориазом и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат.

Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам кости. Подавляет активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях.

Ибандроновая кислота уменьшает остеокласт-ассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, тормозит распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанам in vitro. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолевыми процессами или введением экстрактов опухолевой ткани in vivo.

В дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные, ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костной ткани.

При гиперкальциемии ингибирующее действие ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз и, в частности, на сопутствующую опухолевому процессу гиперкальциемию сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В большинстве случаев содержание кальция в крови нормализуется в течение 4-7 дней после введения препарата. Медиана времени до повторного повышения сывороточного альбумин-корригированного кальция до 3 ммоль/л - 18-26 дней.

Ибандроновая кислота предотвращает развитие новых и снижает рост уже имеющихся костных метастазов, что приводит к снижению частоты скелетных осложнений, интенсивности болевого синдрома, потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костях, тем самым приводя к значительному улучшению качества жизни пациентов.

Ибандроновая кислота дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется при помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин и дезоксипиридинолин).

Механизм действия

Апремиласт представляет собой малую молекулу - ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ4 - специфическая фосфодиэстераза (ФДЭ) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. При угнетении ФДЭ4 возрастает количество цАМФ, что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкина (ИЛ)-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов. цАМФ модулирует также уровни некоторых противовоспалительных цитокинов, например, ИЛ-10. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита (ПсА).

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у пациентов с псориатическим артритом (ПсА) апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (МХБ-1), макрофагальный белок воспаления-1β (МБВ1β), матриксную металлопротеиназу-3 (ММП-3) и ФНОα. Через 40 недель лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови. У пациентов с псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения пораженных участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23р40, ИЛ-17А, ИЛ-22 и ИЛ-8.

Апремиласт при назначении в дозах до 50 мг 2 раза/сут не удлиняет интервал QT у здоровых лиц.

В общей сложности, 1493 пациента с активным ПсА (≥3 припухших суставов и ≥3 болезненных суставов), несмотря на предшествующую терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) или биологическими препаратами длительностью не менее 6 месяцев, получали внутрь плацебо, апремиласт 20 мг или апремиласт 30 мг 2 раза/сут. Апремиласт применяли в виде монотерапии (34.8%) или в комбинации со стабильными дозами БПВП (65.2%). 76.4% пациентов ранее получали только БПВП, а 22.4% пациентов лечились ранее биологическими препаратами, среди которых у 7.8% эта терапия оказалась неэффективной. Средняя длительность ПсА была 5 лет.

Терапия апремиластом привела к существенному улучшению симптомов ПсА по сравнению с плацебо.

Эффективность лечения апремиластом не различалась у пациентов, одновременно получавших или не получавших БПВП, включая метотрексат. У пациентов, принимавших БПВП или биологические препараты до терапии апремиластом, терапевтические эффекты апремиласта были более выражены, чем у тех, кто принимал плацебо.

На фоне терапии апремиластом отмечалось существенное, статистически достоверное улучшение функциональной активности.

В общей сложности, 1257 пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени тяжести, которым планировали проведение фототерапии или системной терапии, были рандомизированы в группу плацебо или группу апремиласта (внутрь, 30 мг 2 раза/сут). Примерно треть из этих пациентов ранее не получали фототерапии, стандартных системных или биологических препаратов.

На фоне терапии апремиластом у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести было отмечено значительное улучшение по сравнению с плацебо. Эффективность апремиласта проявлялась в отношении комплекса клинических проявлений псориаза, включая зуд, поражение ногтей и волосистой части головы, а также показателей качества жизни.

Клиническая эффективность апремиласта подтверждена в различных подгруппах пациентов, сформированных по исходным демографическим и клиническим характеристикам (включая длительность псориаза и наличие ПсА в анамнезе). Положительный клинический эффект препарата не зависел от предшествующей лекарственной терапии псориаза и ее результатов.

Ответ на лечение апремиластом был быстрым и выражался в существенном уменьшении симптомов псориаза уже ко второй неделе лечения, по сравнению с плацебо.

Всасывание

После перорального приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ. ТС_max - 0.5-2 ч (медиана -1ч) после приема натощак, абсолютная биодоступность - 0.6%. Одновременный прием пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90%. Употребление пищи или напитков через 30 мин после приема ибандроновой кислоты снижает ее биодоступность на 30%. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается. Концентрация ибандроновой кислоты в плазме увеличивается пропорционально дозе принятого внутрь препарата (в дозе до 100 мг). Биодоступность ибандроновой кислоты снижается до 75% при ее приеме через 2 ч после еды, в связи с чем препарат Бондронат в виде таблеток рекомендуется принимать натощак с последующим приемом пищи не ранее чем через 30 мин.

Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. Кажущийся конечный V_d - 90 л; количество препарата в костной ткани, обычно, достигает 40-50% от циркулирующей в крови дозы. Связывание с белками плазмы при терапевтических концентрациях препарата - 87%. Таким образом, вероятность возникновения межлекарственного взаимодействия вследствие вытеснения из связи с белками достаточно низкая.

Метаболизм

Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется (как у людей, так и у животных) нет.

Выведение

40-50% количества препарата циркулирующего в крови проникает в костную ткань и накапливается в ней, оставшийся препарат выводится в неизмененном виде почками. Невсосавшийся препарат после перорального приема выводится в неизмененном виде с калом. Величина наблюдаемого кажущегося конечного T_1/2 варьирует в широких пределах (10-60 ч) и зависит от дозы препарата и чувствительности анализа. Концентрация препарата в крови снижается быстро и достигает 10% от максимальной через 3 ч после в/в введения и 8 ч после приема внутрь.

После 12 месяцев перорального приема пациентами с остеопорозом наблюдалась не более, чем двукратная кумуляция препарата в плазме. Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий, со средними значениями 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) обуславливает 50-60% общего клиренса и зависит от КК. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика и биодоступность ибандроновой кислоты не зависит от пола. Также не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц европеоидной и монголоидной расы. Относительно негроидной расы данных недостаточно.

Экспозиция ибандроновой кислоты у больных с различными нарушениями функции почек зависит от КК.

У больных с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг ежедневно в течение 21 дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови отмечалась в 2-3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин). Также у пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось снижение общего клиренса до 44 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и общим клиренсом 129 мл/мин. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК>50 и <80 мл/мин) коррекции дозы при пероральном приеме не требуется. Для больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК>30 и <50 мл/мин) или с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) необходима коррекция дозы препарата.

37% ибандроновой кислоты выводится из организма во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

Данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени нет. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится через почки или связывается в костной ткани. У больных с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Кроме того, в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови (85%), поэтому, вероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации ибандроновой кислоты в крови.

Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста (многофакторный анализ). Следует учитывать возможное снижение функции почек у пожилых пациентов.

Данные о применении препарата Бондронат у лиц моложе 18 лет отсутствуют.

Всасывание

Апремиласт хорошо всасывается и его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет примерно 73%. Медиана времени достижения (T_max) максимальной концентрации в плазме крови (С_max) составляет приблизительно 2.5 ч. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Апремиласт связывается с белками плазмы крови человека примерно на 68%. Средний кажущийся V_d составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

Фармакокинетика апремиласта линейная, с увеличением степени воздействия, пропорциональным дозе (в пределах 10-100 мг/сут). После приема апремиласта 1 раз/сут кумуляция минимальна, а после применения 2 раза/сут составляет примерно 53% у здоровых людей и 68% - у пациентов с псориазом.

Метаболизм

Апремиласт экстенсивно метаболизируется, как с участием изоферментов цитохрома 450 (CYP), так и не-CYP путей, включая окисление, гидролиз и конъюгацию. Поэтому ингибирование какого-либо одного из этих путей практически не должно вызвать значимого лекарственного взаимодействия. В окислительном метаболизме апремиласта участвует, главным образом, изофермент CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферменты CYP1A2 и CYP2A6. После приема внутрь основной компонент в крови представляет апремиласт. Соединение в значительной степени метаболизируется, и только 3% и 7% от принятого количества препарата выводится в неизмененном виде почками и кишечником, соответственно. В крови основной неактивный метаболит - глюкуронидный конъюгат О-деметилированного апремиласта (М12). Т.к. апремиласт является субстратом для изофермента CYP3A4, его воздействие снижается при одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4.

In vitro апремиласт не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450. Поэтому при комбинированном применении с субстратами изоферментов CYP450, апремиласт не будет нарушать клиренс или воздействие активных субстанций, которые метаболизируются изоферментами CYP450.

In vitro апремиласт является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина (IC₅₀ >50мкМ), однако клинически значимое взаимодействие с участием гликопротеина маловероятно.

In vitro апремиласт незначительно угнетает или не влияет (IC₅₀ >50мкМ) на переносчики органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, переносчик органических катионов ОСТ2, транспортный полипептид органических анионов (ОАТР)1В1 и ОАТР1В3 или на белок устойчивости рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом для этих соединений. В связи с этим клинически значимое лекарственное взаимодействие маловероятно при совместном применении апремиласта с субстратами или ингибиторами этих транспортеров.

Выведение

У здоровых людей клиренс апремиласта составляет в среднем около 10 л/ч и конечный Т_1/2 - примерно 9 ч. После приема внутрь меченого соединения почками и кишечником выводится, соответственно, около 58% и 39% радиоактивности, причем приблизительно 3% и 7% дозы - в виде радиоактивного апремиласта.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Апремиласт изучали у молодых и пожилых здоровых добровольцев. Экспозиция апремиласта у пожилых (65-85 лет) примерно на 13% выше по показателю AUC и на 6% выше по С_max в сравнении с добровольцами в возрасте 18-55 лет. Данные о применении препарата в клинических исследованиях у пациентов старше 75 лет ограничены. У пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и у здоровых добровольцев существенных различий в показателях фармакокинетики апремиласта не отмечено. Поэтому при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести изменение дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (скорость гломерулярной фильтрации менее 30 мл/мин/1.73 м² или КК <30 мл/мин) дозу снижают до 30 мг 1 раз/сут. У 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме апремиласта в дозе 30 мг значения AUC и С_max увеличились приблизительно на 89% и 42%, соответственно.

Фармакокинетика апремиласта и его основного метаболита M12 не нарушается при печеночной недостаточности средней или тяжелой степени тяжести. При печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Не следует применять Бондронат во время беременности.

В ходе доклинических исследований ибандроновая кислота вызывала нарушение фертильности, а также уменьшение количества эмбрионов (мест имплантации), нарушение нормального процесса родов (дистоция). Не обнаружено фетотоксического или тератогенного действия. Обнаружено увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента).

Опыта применения препарата Бондронат у беременных женщин нет.

Неизвестно, выводится ли Бондронат с грудным молоком у женщин.

В исследованиях на крысах обнаружено наличие небольшого количества ибандроновой кислоты в молоке после внутривенного введения препарата.

Не следует применять Бондронат в период кормления грудью.

Беременность

Данные о применении апремиласта у беременных женщин ограничены.

Апремиласт противопоказан при беременности. У мышей и обезьян его эффекты заключаются в эмбриофетальных потерях, снижении веса плода и задержке оссификации у мышей при дозах выше, чем максимальные дозы для человека. Если экспозиция у животных составляла 1.3 от значения клинической экспозиции, то негативное действие не развивалось.

До начала лечения необходимо исключить беременность. Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время терапии.

Период грудного вскармливания

Апремиласт обнаруживался в молоке мышей. Неизвестно, поступает ли апремиласт или его метаболиты в молоко человека. Т.к. нельзя исключить риск нежелательного воздействия на ребенка при грудном вскармливании, то апремиласт не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. В экспериментах на мышах не обнаружено нежелательного влияния на фертильность самцов при экспозиции апремиласта в 3 раза выше клинической, а у самок - при экспозиции, сравнимой с клинической. Данные по неклиническому изучению фертильности представлены в разделе "Особые указания".

Бондронат не следует применять у детей из-за отсутствия клинического опыта.

До начала терапии препаратом Бондронат следует скорректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D.

Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.

Возможно развитие гипокальциемии. В таком случае пациентам следует проводить соответствующую коррекцию уровня кальция в сыворотке.

Применение пероральных бисфосфонатов может привести к местному раздражению слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с возможным раздражающим действием препарата и ухудшением течения имеющегося основного заболевания ЖКТ, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Бондронат пациентам с активными патологическими процессами, локализованными в верхних отделах ЖКТ (например, установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы).

У пациентов, получающих лечение пероральными бисфосфонатами, описаны случаи появления нежелательных явлений, таких как: эзофагит, язвы или эрозии пищевода, изредка сопровождающиеся кровотечением или развитием в дальнейшем стриктур или перфораций пищевода. В некоторых случаях нежелательные явления были тяжелыми и требовали госпитализации. Вероятно, риск развития тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у пациентов, не соблюдающих режим дозирования и/или продолжающих принимать пероральные бисфосфонаты после появления симптомов, указывающих на раздражение пищевода. Пациенты должны внимательно ознакомиться с рекомендациями по приему препарата и тщательно соблюдать их.

Врачи должны быть особенно внимательны к любым признакам или симптомам, указывающим на возможные реакции со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата Бондронат и обратиться к врачу в случае появления у них дисфагии, боли при глотании или за грудиной, появлении или усилении изжоги.

При применении пероральных бисфосфонатов (пострегистрационное наблюдение) описаны отдельные случаи развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжелой и осложненной, хотя в клинических исследованиях повышения риска данных заболеваний не наблюдалось.

Т.к. применение НПВС ассоциируется с раздражением ЖКТ, следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС с пероральным приемом препарата Бондронат . В клинических плацебо контролируемых рандомизированных исследованиях при участии пациентов с метастатическим поражением костей при раке молочной железы данные о нарушении функции почек при длительном приеме препарата Бондронат отсутствуют. Несмотря на это, в соответствии с клинической оценкой каждого пациента, следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния во время лечения.

Следует избегать гипергидратации у больных с риском развития сердечной недостаточности.

При назначении бисфосфонатов редко отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большинство случаев зарегистрировано у онкологических пациентов во время стоматологических процедур, несколько случаев - у пациентов с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями. Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и другие нарушения (анемию, коагулопатию, инфекцию, заболевания зубов). Большинство случаев отмечено при в/в назначении бисфосфонатов, но отдельные случаи наблюдались у пациентов, получавших препараты внутрь.

Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов у пациентов при необходимости проведения стоматологических процедур. Решение о проведении лечения необходимо принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Бондронат на способность к вождению транспортных средств и или работу с машинами и механизмами не проводились.

Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или с нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Диарея, тошнота и рвота

Были пострегистрационные сообщения о тяжелой диарее, тошноте и рвоте на фоне применения препарата Отесла . Большинство явлений развилось в течение первых недель терапии. В некоторых случаях пациентам требовалась госпитализация. Риск развития осложнений может быть выше у пациентов 65 лет и старше. Если у пациентов развивается тяжелая диарея, тошнота или рвота, может потребоваться прекращение терапии апремиластом.

Нарушения психики

Применение апремиласта ассоциируется с повышенным риском развития нарушений психики, таких как бессонница и депрессия. Случаи появления суицидальных мыслей и поведения, включая суицид, были отмечены у пациентов как с указанием на депрессию в анамнезе, так и без него.

Риск и польза начала и продолжения терапии апремиластом следует тщательно оценивать у тех пациентов, которые сообщают об имеющихся у них нарушениях психики или наличии таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения.

Пациент и лица, заботящиеся о пациенте, должны сообщать врачу, назначившему препарат, о любых изменениях поведения или настроения пациента, а также о появлении у него суицидальных мыслей.

Если у пациента появились новые или обострились уже имевшиеся психиатрические симптомы, обнаруживаются суицидальные мысли или зафиксированы суицидальные попытки, рекомендовано прекратить терапию апремиластом.

Тяжелая почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести дозу препарата Отесла следует снизить до 30 мг 1 раз/сут.

Пациенты с недостаточной массой тела

У пациентов с недостаточной массой тела в начале курса терапии необходимо регулярно контролировать массу тела в процессе лечения. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо провести тщательное медицинское обследование пациента и рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Апремиласт не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами или на работу с механизмами.

Результаты доклинического изучения безопасности

Результаты доклинического изучения фармакологии безопасности и токсичности при повторных введениях апремиласта не выявили специфических рисков для человека. Препарат не обладает иммунотоксичностью, фототоксичностью или раздражающим влиянием на кожу.

Фертильность и раннее эмбриональное развитие

Апремиласт не влиял на фертильность у самцов мышей. Дозы препарата, при которых не возникало видимого побочного влияния (NOAEL) на фертильность составляли более 50 мг/кг/сут (в 3 раза выше значения клинической экспозиции).

При комбинированном изучении влияния на фертильность у самок мышей и оценке эмбрио-фетальной токсичности отмечено пролонгирование эстрогенных циклов и увеличение периода спаривания при дозах апремиласта 20 мг/кг/сут и выше. Однако частота беременностей не нарушалась. Доза препарата, при которой не возникало видимого влияния (NOEL) на фертильность самок, составила 10 мг/кг/сут (соответствовала значению клинической экспозиции).

Эмбрио-фетальное развитие

Значение NOEL в отношении эмбрио-фетального развития было 10 мг/кг/сут (в 1.3 раза выше значения клинической экспозиции). У обезьян апремиласт повышал пренатальные потери (аборты) пропорционально дозе при приеме внутрь в дозах 50 мг/кг/сут и выше. В дозе 20 мг/кг/сут (в 1.4 раза выше значения клинической экспозиции) влияния на эмбрио-фетальное развитие не отмечено.

Пре- и постнатальное развитие

У мышей повышение пре- и постнатальной гибели детенышей-сосунков и уменьшение массы их тела обнаружено на первой неделе лактации при дозах ≥80 мг/кг/сут (в 4 раза и более выше значения клинической экспозиции). Не выявлено влияния апремиласта на длительность беременности, количество беременных мышей в конце периода гестации, количество родивших мышей или на развитие детенышей-сосунков после 7-го постнатального дня.

Все нежелательные эффекты в отношении постнатального развития отмечались в течение первой недели и не проявлялись в последующие периоды. Половое созревание, поведение, спаривание, фертильность и параметры матки не нарушались. Значение NOEL для самок мышей и генерации F1 было 10 мг/кг/сут (в 1.3 раза выше значения клинической экспозиции).

Исследования канцерогенности

Апремиласт не проявлял признаков канцерогенности при изучении у мышей и крыс.

Исследования генотоксичности

Апремиласт не генотоксичен. Апремиласт не вызывал мутаций по результатам теста Эймса или хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека при наличии или отсутствии метаболической активации. Апремиласт не проявлял кластогенной активности на микроядрах мышей in vivo в дозах до 2000 мг/кг/сут.

Маловероятно наличие клинически значимого лекарственного взаимодействия. Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов. Ибандроновая кислота не ингибирует и не индуцирует (показано в исследованиях на крысах) активность основных изоферментов системы цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, поэтому возможность лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением лекарств из участков связывания с белками, невелика.

Не было выявлено признаков межлекарственного взаимодействия при одновременном назначении с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой.

В клинических исследованиях назначение препарата Бондронат сопровождалось одновременным приемом различных противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибиотиков и анальгетических средств без признаков клинически значимого взаимодействия.

При в/в введении у здоровых добровольцев и пациенток в постменопаузе ранитидин увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20% (однако данное значение находится в границах нормальных значений биодоступности ибандроновой кислоты), что вероятно обусловлено снижением кислотности желудочного сока. Коррекции дозы препарата при одновременном применении с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или другими препаратами, увеличивающими pН желудка, не требуется.

Взаимодействие между препаратом Бондронат и тамоксифеном, заместительной гормонотерапией (терапия препаратами эстрогена) у пациенток в постменопаузе отсутствует.

Совместное применение с мощным индуктором изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), рифампицином, ведет к ослаблению системного воздействия апремиласта и уменьшению его эффективности. Поэтому не рекомендуется комбинированное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина и препаратов Зверобоя продырявленного) с апремиластом. При одновременном повторном применении апремиласта и рифампицина AUC и С_max апремиласта снижаются, соответственно, на 72% и 43%. В условиях комбинированного применения апремиласта с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) клинический ответ может снижаться.

Во время клинических исследований апремиласт комбинировали со средствами местной терапии (включая ГКС, дегтярный шампунь, препараты салициловой кислоты для обработки волосистой части головы) и с УФ-В фототерапией.

Не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между кетоконазолом и апремиластом. Апремиласт можно комбинировать с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как кетоконазол.

Не обнаружено фармакокинетического лекарственного взаимодействия между апремиластом и метотрексатом у пациентов с ПсА. Апремиласт можно комбинировать с метотрексатом.

Не отмечено фармакокинетического лекарственного взаимодействия между апремиластом и пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и норгестимат. Апремиласт можно комбинировать с пероральными контрацептивами.

В настоящее время сообщений об острой передозировке препарата Бондронат нет.

Симптомы: возможно развитие нежелательных явлений, таких как изжога, эзофагит, гастрит, язва, расстройство желудка.

Лечение: специфическая информация о лечении в случае передозировки препарата отсутствует. Для связывания препарата, принятого внутрь, следует использовать молоко или антациды. Из-за риска раздражения пищевода нельзя вызывать рвоту и необходимо оставаться в выпрямленном положении стоя.

Проведение стандартных процедур гемодиализа приводит к значительному снижению концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови.

Апремиласт изучали у здоровых добровольцев в максимальной суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза/сут) в течение 4.5 дней без признаков дозолимитирующей токсичности.

Лечение: при передозировке рекомендуется наблюдение за симптомами и признаками НЛР. При необходимости назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.