Бонефос и Эксанта СК

Для приема внутрь: остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости и миеломная болезнь (множественная миелома); профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы; гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Для парентерального применения: гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Применяют внутрь и парентерально. Дозу, способ применения и схему терапии, длительность лечения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, индивидуальной реакции пациента на лечение и применяемой лекарственной формы.

Лечение начинают после завершения операции с п/к введения мелагатрана. Вводят в подкожно-жировую клетчатку живота. Иглу вводят на всю длину, в кожную складку, сформированную между большим и указательным пальцами, перпендикулярно ей. Складку следует удерживать в течение всего времени введения.

Первое введение в дозе 3 мг производится не ранее 4 ч и не позднее 8 ч с момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Вводят 2 раза/сут в течение 1-2 дней до тех пока пациент не сможет принимать антикоагулянт ксимелагатран внутрь. Общий курс лечения (парентерально и внутрь) - 8-11 дней.

С осторожностью и по специальной схеме следует осуществлять переход с применения мелагатрана на другие антикоагулянты.

Повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бисфосфонатам; беременность, период лактации (грудного вскармливания); сопутствующая терапия другими бисфосфонатами; детский возраст; тяжелая (терминальная) почечная недостаточность - КК <10 мл/мин (для приема внутрь).

С осторожностью: пациентам с нарушениями функции почек.

Со стороны обмена веществ: часто - бессимптомная гипокальциемия; редко - гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями; повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (связанное со снижением уровня кальция в сыворотке), повышение концентрации ЩФ в сыворотке (у пациентов с метастазами уровень ЩФ также может повышаться из-за наличия метастазов в печени и костях).

Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота, диарея (обычно в легкой форме).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение трансаминаз (обычно в пределах физиологической нормы); редко - повышение трансаминаз в 2 раза по сравнению с физиологической нормой без нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожных реакций (обычно в легкой форме).

Со стороны дыхательной системы: у пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе наблюдались нарушения функции дыхания, бронхоспазм.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек (повышение содержания креатинина в сыворотке и протеинурия), тяжелая почечная недостаточность, особенно после быстрого в/в введения клодроновой кислоты в высоких дозах.

Со стороны костно-мышечной системы: в единичных случаях - развитие остеонекроза челюсти (главным образом у пациентов, которые получали предшествующую терапию аминобисфосфонатами, такими как золедроновая кислота и памидроновая кислота), сильная боль в костях, суставах и/или мышцах. Подобные симптомы развивались через несколько дней или несколько месяцев после начала применения клодроновой кислоты.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - послеоперационная анемия; часто - кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, кровотечение из ЖКТ, из мочевыводящих путей; редко - легочное, носовое, вагинальное кровотечение.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы:очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, запор, диспепсия, абдоминальная боль, изменение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:часто - снижение или повышение АД, тахи- или брадикардия.

Дерматологические реакции:часто - сыпь, в т.ч. эритематозная и буллезная, зуд.

Прочие: очень часто - послеоперационная серома; часто - гипертермия, периферические отеки, задержка мочи, боль, в т.ч. в спине.

Ингибитор костной резорбции, бисфосфонат, является аналогом естественного пирофосфата. Действие бисфосфонатов основано на высоком сродстве к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбции костной ткани.

Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой.

Invitro бисфосфонаты тормозят преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформации в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов.

При приеме внутрь быстро абсорбируется, примерно 2% дозы.

V_d составляет 20-50 л. Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с T_1/2 около 2 ч и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма главным образом почками. Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после введения средства. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью, выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75 % от плазменного клиренса.

После п/к введения быстро и полностью абсорбируется. T_max - 30 мин. V_d - 20 л. Связывание с белками плазмы - менее 15%. Мелагатран не метаболизируется и выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью пропорциональной клубочковой фильтрации. Выведение коррелирует с функцией почек. T_1/2 - 2-3 ч.

In vitro не ингибирует CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4.

При хронической почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) AUC увеличивается в 4 раза, T_1/2- в 3 раза. У пациентов пожилого возраста (56-71 год) AUC увеличивается на 50-60% и С_max - более чем на 20% после однократного приема мелагатрана. При многократном введении у пожилых пациентов (до 90 лет) с КК более 30 мл/мин уменьшение клиренса мелагатрана коррелирует с уменьшением КК.

Противопоказан к применению при беременности. В период лечения клодроновой кислотой женщины фертильного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения мелагатрана у человека при беременности не проводилось. Не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Мелагатран выделяется с грудным молоком в незначительном количестве. При необходимости применения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери.

При костной болезни Педжета применение клодроновой кислоты может привести к развитию вторичного гиперпаратиреоидизма, как нормальной реакции гомеостаза на уменьшение концентрации кальция в плазме крови.

Во время проведения терапии клодроновой кислотой необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и концентрацию кальция в сыворотке крови. Это особенно важно при применении средства в виде в/в инфузий, а также для больных с гиперкальциемией и почечной недостаточностью.

Следует избегать одновременного применения клодроновой кислоты с лекарственными препаратами, содержащими двухвалентные катионы (в т.ч. Ca²⁺, Fe²⁺, Mn²⁺, Mg²⁺).

Пищевые продукты, содержащие кальций, способствуют уменьшению абсорбции клодроновой кислоты. Клодроновую кислоту нельзя принимать с молоком и пищей, содержащей кальций.

Имеются сообщения о развитии остеонекроза челюсти, обычно связанного с экстракцией зуба и/или с местной инфекцией (в т.ч. остеомиелит) у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, включающую и в/в и пероральное применение бисфосфонатов.

Следует обсудить необходимость проведения профилактической санации зубов перед терапией бисфосфонатами у пациентов с наличием факторов риска (например, рак, химиотерапия, лучевая терапия, прием кортикостероидов, плохая гигиена полости рта); следует избегать инвазивных стоматологических вмешательств у пациентов, получающих бисфосфонаты.

C осторожностью применять у пациентов с хронической почечной недостаточностью умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), при массе тела менее 50 кг.

Не вводить в/м.

Внутрь применяют в виде ксимелагатрана.

В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. При приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.

Активность АЛТ необходимо определить до начала операции. Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение Hb во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врожденное или приобретенное нарушение свертывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.

Существует ограниченный опыт применения в рекомендуемой дозе при хронической почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования у выведение и увеличение AUC мелагатрана особенно в послеоперационном периоде.

У пациентов старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

При п/к применении мелагатрана с последующим пероральным приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу. Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1-2 ч после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием лекарственных средств, для которых существует опыт длительной профилактики.

Одновременное применение клодроновой кислоты с другими бисфосфонатами противопоказано.

При одновременном применении с аминогликозидами может возникнуть выраженная гипокальциемия.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, содержащими двухвалентные катионы (в т.ч. Ca²⁺, Fe²⁺, Mn²⁺, Mg²⁺) клодроновая кислота легко образует связи с этими катионами, что значительно снижает ее эффективность.

Имеются данные о связи между приемом клодроновой кислоты и нарушением функции почек при одновременном назначении НПВС, чаще всего диклофенака.

Сообщалось, что одновременный прием эстрамустина вместе с клодроновой кислотой, приводит к увеличению концентрации эстрамустина в сыворотке крови до 80 %.

Одновременный прием эритромицина повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортных белков, возможно Р-гликопротеина).

Следует избегать совместного применения с: антагонистами витамина К, гепарином и его производными, НМГ, фондапаринуксом натрия, дезирудином, тромболитиками, антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, клопидогрелем, тиклопидином, ацетилсалициловой кислотой (более 500 мг/сут), дипиридамолом и сульфинпиразоном.

Возможно повышение AUC мелагатрана при взаимодействии с ингибиторами Р-гликопротеина (в т.ч. эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин); снижение - с индукторами Р-гликопротеина (в т.ч. рифампицин). При совместном применении этих лекарственных средств с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.

Не смешивать с растворами других лекарственных средств.