Боратерин и Цифлоксинал

Множественная миелома.

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату возбудителями:

• инфекции дыхательных путей (особенно вызванные Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Staphylococcus spp, Escherichia coli);
• инфекции ЦНС (в т.ч. гнойные бактериальные менингиты, менингококковое бактерионосительство);
• инфекции среднего уха и придаточных пазух носа;
• инфекции глаз;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции органов малого таза (включая аднексит и простатит);
• гонорея;
• инфекции ЖКТ;
• инфекции желчного пузыря и желчевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м² 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

Доза ципрофлоксацина устанавливается индивидуально в зависимости от тяжести заболевания, типа инфекции, состояния организма, а также чувствительности микроорганизма.

Обычно рекомендуемые дозы:

Инфекции дыхательных путей: 250-500 мг 2 раза/сут.

Инфекции почек и мочевыводящих путей: 250 - 500 мг 2 раза/сут.

Для лечения гонореи: однократный прием ципрофлоксацина в дозе 250- 500 мг.

Аднексит, энтерит и колит с тяжелым течением и высокой температурой, простатит: 500 мг 2 раза/сут.

Лечение банальной диареи: 250 мг 2 раза/сут.

Другие инфекции: 500-750 мг 2 раза/сут.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая жидкостью. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания. Лечение следует продолжать не менее 3 дней после нормализации температуры и исчезновения симптомов болезни. Обычно курс лечения составляет от 7 до 14 дней.

Пациентам с выраженным нарушением функции почек суточную дозу уменьшают вдвое, пожилым пациентам - на 1/3. Пациентам с хронической почечной недостаточностью дозу ципрофлоксацина устанавливают в зависимости от клиренса креатинина: 30-50 мл/мин - по 250-500 мг 2 раза/сут, 5-29 мл/мин - 250-500 мг 1 раз/сут; больным, находящимся на гемодиализе или перитонеальном диализе - 250-500 мг 1 раз/сут после диализа.

Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.

• эпилепсия;
• вирусный кератит;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (до окончания процесса формирования скелета);
• повышенная чувствительность к ципрофлоксацину и другим препаратам хинолонового ряда.

С осторожностью: больным с приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга (в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС) ципрофлоксацин следует назначать лишь в том случае, когда предполагаемая польза терапии превышает потенциальный риск развития побочных эффектов.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко - ДВС-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко - пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто - острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко - ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто - полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто - параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром "беспокойных ног"; редко - энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко - симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания - признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто - возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко - офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - боль в яичке, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто - увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.

Местные реакции: нечасто - боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто - невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко - герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, абдоминальные боли, метеоризм, анорексия, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, бессонница, кошмарные сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия боли), потливость, повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации (изредка прогрессирующих до состояний, в которых пациент может причинить себе вред), мигрень, обморок, тромбоз церебральных артерий.

Со стороны органов чувств: нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение АД, приливы крови к коже лица.

Со стороны кроветворной системы: лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатинемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, уретральные кровотечения, гематурия, снижение азотвыделительной функции ночек, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, и появление маленьких узелков, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отек лица или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивена-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: артралгия; артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, общая слабость, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

Антибактериальный препарат группы фторхинолонов. Действует бактерицидно. Препарат ингибирует фермент ДНК-гиразу бактерий, вследствие чего нарушаются репликация ДНК и синтез клеточных белков бактерий. Высоко активен в отношении большинства грамотрицательных аэробных бактерий: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabillis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvci, Edwardsiela tarda, Providencia multocida, Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarralis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.).

Ципрофлоксации активен в отношении некоторых внутриклеточных возбудителей: Legionella pneumonia, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium-intracellulare.

Также к ципрофлокацину чувствительны грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (S. areus, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus spp. (St. pyogenes, St. agalactiae). Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, устойчивых к ципрофлоксацину.

Чувствительность бактерий Streptococcus pneumoniae, Enlerococcus faecalis умеренна. Резистентность к ципрофлокацину развивается редко.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T_1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м², а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м² увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T_1/2 в фазе выведения и AUC_0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С_max и T_1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC_0-24 - с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

После приема внутрь ципрофлоксации быстро всасывается в ЖКТ, преимущественно из двенадцатиперстной кишки и тощей кишки. Обладает хорошей способностью проникать в ткани и жидкости организма.

C_max в плазме крови достигаются через 60-90 мин, составляя около 4 мг/л после приема 1000 мг препарата и 2 мг/л - 500 мг препарата. Биодоступность препарата составляет 70-80%. V_d в состоянии устойчивого равновесия составляет 2-3 л/кг, что связано с незначительным связыванием ципрофлоксацина с белками плазмы (20-30%) и высокой диффузией неионизированной формы препарата в экстравазалыюс пространство. В связи с этим, концентрация ципрофлоксацина в некоторых жидкостях и тканях организма может заметно превышать соответствующий уровень в сыворотке. T_1/2 составляет 3-5 ч.

Около 10-15% принятой дозы подвергается метаболизму в печени с образованием метаболитов, также обладающих антибактериальной активностью, но выраженной более слабо. Ципрофлоксацин в основном выделяется через почки (около 45% - в неизмененном виде и около 11% - в виде метаболитов). Через ЖКТ выделяется примерно 20% ципрофлоксацина в неизмененном виде и около 5-6% - в виде метаболитов. Почечный клиренс составляет 2-3 мл/мин. Проникает через ГЭБ и плаценту. Выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в детском возрасте.

Противопоказан:

• детский и подростковый возраст до 18 лет (до окончания процесса формирования скелета).

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.

При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.

Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.

К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

В период применения препарата больные должны получать достаточное количество жидкости для предотвращения кристаллурии.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи, при возникновении боли в сухожилиях, при появлении первых признаков тендовагинита необходимо прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

Во время лечения ципрофлоксацином необходимо обеспечить прием достаточного количества жидкости; следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ облучения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим ципрофлоксацин, следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

Одновременный прием с антацидами, содержащими алюминия гидроксид, магния гидроксид или кальций, а также препаратами железа, висмута и сукральфата, циметидином, ранитидином, витаминами с микроэлементами, сульфатом железа, цинка, диданозином, слабительными средствами может вызвать снижение всасывания ципрофлоксацина, поэтому интервал времени между назначением этих препаратов должен быть не менее 4 ч.

Активность ципрофлоксацина возрастает при сочетании с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами, ванкомицином, клиндамицином, метронидазолом.

Сочетание высоких доз ципрофлоксацина и теофиллина может привести к повышению концентрации теофиллина в плазме крови за счет конкурентного ингибирования в участках связывания цитохрома Р450, что приводит к увеличению T_1/2 теофиллина и возрастанию риска развития токсического действия, связанного с теофиллином.

При одновременном применении ципрофлоксацина и циклоспорина усиливается нефротоксическое действие последнего.

При взаимодействии с очень высокими дозами хинолонов и некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами (исключая ацетилсалициловую кислоту) существует повышенная опасность появления судорог.

Циклопроксацин усиливает эффект варфарина и других антикоагулянтов (удлиняет время кровотечения).

Одновременное применение с препаратами, блокирующими кальциевую секрецию, приводит к увеличению среднего T_1/2 ципрофлоксацина.

Вероятность кристаллурии возрастает при одновременном приеме с препаратами, подщелачивающими мочу (цитраты, натрия бикарбонат, ингибиторы карбоангидразы).

Симптомы: специфических симптомов нет.

Лечение: промывание желудка, применение рвотных препаратов, введение большого количества жидкости, создание кислой реакции мочи, дополнительно - гемодиализ и иеритонеальный диализ; все мероприятия проводят на фоне поддержания жизненно важных функций.