Боратерин и Вакцина гонококковая инактивированная (гоновакцина)

Множественная миелома.

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

У взрослых:

• гонорейная инфекция (в составе комплексной терапии) после безуспешной антибиотикотерапии при вяло протекающих рецидивах, при свежих торпидных и хронических формах заболевания, мужчинам с осложненной и женщинам с восходящей гонореей (после стихания острых воспалительных явлений);
• диагностика гонореи (обследование на гонорею больных с хроническими заболеваниями мочеполовых органов, установление излеченности гонореи).

У детей с 3-летнего возраста:

• гонорейная инфекция (в составе комплексной терапии) после безуспешной антибиотикотерапии при вяло протекающих рецидивах, при свежих торпидных и хронических формах заболевания;
• диагностика гонореи (обследование на гонорею больных с хроническими заболеваниями мочеполовых органов, установление излеченности гонореи).

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м² 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

Вакцину вводят внутримышечно в верхненаружный квадрант ягодицы с до- и постинъекционной обработкой места инъекции 70 %-ным этиловым спиртом. Вводимый препарат должен иметь температуру тела.

Перед набором в шприц ампулу с вакциной необходимо встряхнуть для получения однородной взвеси. Препарат во вскрытой ампуле хранению не подлежит.

При гонорейной инфекции:

Взрослым инъекции проводят с интервалом 1-2 сут в зависимости от реакции. Начальная доза вакцины составляет 0,3 - 0,4 мл (при осложненной гонорее применение вакцины следует начинать с 0,2 - 0,3 мл).

При температуре не более 36,9°С доза вакцины каждый раз увеличивается на 0,3 мл, интервал введения составляет 1 сут.

При повышении температуры (менее, чем на 1,5°С от нормальной) доза вакцины каждый раз увеличивается на 0,15 мл, интервал введения составляет 2 сут. Максимальная разовая доза вакцины не должна превышать 2,0 мл. Вакцину вводят 1 раз/день. Длительность лечения до 6 - 8 инъекций.

Детям старше 3-х лет инъекции проводят с интервалом 1-2 сут в зависимости от реакции. Начальная доза вакцины составляет 0,05 - 0,1 мл.

При температуре не более 36,9°С доза вакцины каждый раз увеличивается на 0,05 мл, интервал введения составляет 1 сут.

При повышении температуры (менее, чем на 1,5°С от нормальной) доза вакцины каждый раз увеличивается на 0,025 мл, интервал введения составляет 2 сут. Максимальная разовая доза вакцины не должна превышать 0,5 мл. Вакцину вводят 1 раз/день. Длительность лечения до 6-8 инъекций.

При диагностике гонореи:

Для установления излеченности гонореи, а также при обследовании на гонорею больных с хроническими заболеваниями мочеполовых органов в качестве .провокации вводят 0,5 мл вакцины. Если вакцина применялась во время лечения, то для провокации назначается удвоенная последняя терапевтическая доза, но не более 2,0 мл.

Меры предосторожности

Возможные осложнения: общие реакции - недомогание, повышение температуры тела до 39,0°С в течение 24 - 48 часов с момента введения вакцины, головная боль, общая слабость; очаговые реакции - усиление выделений, болезненность в пораженных органах, помутнение мочи; местные реакции - болезненность в области инъекции.

При осложнениях (аллергических реакциях немедленного типа: анафилактический шок, отек Квинке, крапивница) следует проводить симптоматическую терапию.

При повышении температуры (более, чем на 1,5°С от нормальной), ухудшении общего состояния, резкой болезненности в пораженном органе применение вакцины следует прекратить.

После каждого введения вакцины, привитые должны находиться под медицинским наблюдением в течение 30 мин; в местах проведения вакцинации необходимо обязательно иметь средства неотложной и противошоковой терапии.

Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.

• туберкулез (активная форма);
• болезни системы кровообращения (острая ревматическая лихорадка, хронические ревматические болезни сердца, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные болезни, болезни артерий, артериол и капилляров, легочное сердце и нарушение легочного кровообращения, болезни вен, лимфатических сосудов и лимфатических узлов, другие болезни сердца);
• болезни, характеризующиеся повышенным кровяным давлением;
• болезни печени (фиброз и цирроз печени, склероз печени, токсическое поражение печени, острая и подострая печеночная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность);
• вирусные гепатиты (острый гепатит А, острый гепатит В, острый гепатит Е, острый гепатит С, хронический вирусный гепатит);
• болезни мочеполовой системы (гломерулярные болезни, тубулоинтерстициальные болезни почек);
• почечная недостаточность (острая почечная недостаточность, почечная недостаточность с тубулярным некрозом, острая почечная недостаточность с острым кортикальным некрозом, острая почечная недостаточность с медуллярным некрозом, другая острая почечная недостаточность, острая почечная недостаточность неуточненная, хроническая почечная недостаточность, терминальная стадия поражения почек, другие проявления хронической почечной недостаточности, хроническая почечная недостаточность неуточненная, почечная недостаточность неуточненная);
• в личном анамнезе аллергия к лекарственным средствам, медикаментам и биологическим веществам;
• менструация;
• анемии (связанные с питанием, вследствие ферментных нарушений, апластические и другие анемии);
• возраст до 3 лет.

С целью выявления противопоказаний, врач (фельдшер) в день применения вакцины проводит опрос и осмотр больного с обязательной термометрией. При выявлении повышенной температуры перед первым назначением препарата (более 36,9°С) вакцинация не проводится. В последующие дни вакцина должна назначаться в соответствии с режимом дозирования.

С осторожностью: при необходимости диагностики и лечения гонорейной инфекции у детей, перенесших острые заболевания, введение вакцины допускается не ранее, чем через 4 недели после выздоровления; при легких формах респираторных заболеваний (ринит, легкая гиперемия зева и т.д.) введение вакцины допускается через 2 недели после выздоровления. Больным с хроническими заболеваниями вакцину вводят по достижении стойкой ремиссии (не менее, через 4 недели).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко - ДВС-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко - пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто - острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко - ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто - полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто - параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром "беспокойных ног"; редко - энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко - симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания - признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто - возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко - офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - боль в яичке, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто - увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.

Местные реакции: нечасто - боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто - невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко - герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Общая реакция проявляется недомоганием, повышением температуры тела до 39,0°С в течение 24 - 48 часов с момента введения вакцины, головной болью, общей слабостью; очаговая - усилением выделений, болезненностью в пораженных органах, помутнением мочи; местная - болезненностью в области инъекции.

При осложнениях (аллергических реакциях немедленного типа: анафилактический шок, отек Квинке, крапивница) следует проводить симптоматическую терапию.

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

Повышает специфическую реактивность организма (стимулирует выработку антител с нейтрализующим, опсоническим и защитным действием).

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T_1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м², а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м² увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T_1/2 в фазе выведения и AUC_0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С_max и T_1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC_0-24 - с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Безопасность применения данного медицинского препарата при беременности и кормлении грудью не исследовалась в процессе контролируемых клинических испытаний. Поэтому препарат применяют по назначению врача с учетом соотношения ожидаемой пользы для матери и возможного риска для плода и ребенка.

Противопоказан в детском возрасте.

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.

При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.

Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.

К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью или маркировкой, при изменении физических свойств (изменение цвета, наличие не разбивающегося при встряхивании осадка), при наличии посторонних включений, нарушении условий хранения.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.