Боратерин и Ивадал

Множественная миелома.

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

• лечение преходящей и ситуационной бессонницы у взрослых, включая трудности с засыпанием, ночные и ранние пробуждения.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м² 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Лечение всегда следует начинать с минимальной эффективной дозы, при этом никогда нельзя превышать максимальную дозу.

Рекомендованная доза для взрослых составляет 10 мг/сут. Препарат принимают непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Для пожилых или ослабленных пациентов, у пациентов с нарушениями функции печени начальная доза составляет 5 мг. Доза может быть увеличена до 10 мг только в случае недостаточного клинического эффекта и хорошей переносимости препарата.

Максимальная суточная доза - 10 мг.

Продолжительность лечения должна быть минимальной: от нескольких дней до 4 недель, включая период снижения дозы. Продление лечения свыше максимально допустимых сроков проводят с особой осторожностью после повторной клинической оценки состояния пациента.

Рекомендуемая длительность приема препарата в случае преходящей бессонницы (например, во время путешествия) - 2-5 дней, при ситуационной бессоннице (например, обусловленной психотравмирующей ситуацией) - в течение 2-3 недель.

В случае очень короткого периода лечения не требуется постепенная отмена препарата.

В случае длительного приема для уменьшения возможности развития рикошетной бессонницы отмену золпидема следует проводить постепенно: сначала - уменьшение суточной дозы и только затем - полная отмена препарата.

Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.

• острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность;
• синдром апноэ во сне;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность (риск развития энцефалопатии);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных);
• I триместр беременности;
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы или галактозы, дефицит лактазы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при тяжелой псевдопаралитической миастении (астенический бульбарный паралич), нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, наркомании и других видах зависимости (повышенный риск развития зависимости от золпидема).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко - ДВС-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко - пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто - острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко - ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто - полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто - параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром "беспокойных ног"; редко - энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко - симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания - признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто - возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко - офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - боль в яичке, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто - увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.

Местные реакции: нечасто - боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто - невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко - герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Побочные эффекты, особенно со стороны ЦНС, зависят от дозы и индивидуальной реакции больного. Они чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста, их выраженность теоретически должна быть меньше при приеме препарата непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥10%; часто (≥1%, <10%), иногда (≥ 0.1%, <1%), редко (от 0.01% до 0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи; неизвестно - на основании доступных данных определение частоты возникновения невозможно.

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (может наблюдаться и при применении препарата в терапевтических дозах, при этом риск ее развития повышается пропорционально дозе) иногда в сочетании с поведенческими нарушениями, галлюцинации, возбуждение, кошмарные сновидения; иногда - спутанность сознания, раздражительность; неизвестно - нарушения сознания, дисфория, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, возбудимость, поведенческие отклонения от нормы, хождение во сне (сомнамбулизм), зависимость, которая может развиваться даже при применении препарата в терапевтических дозах (после прекращения лечения могут развиваться синдром отмены или рикошетная бессонница), снижение полового влечения, нарушение походки, атаксия, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста и при несоблюдении предписанных рекомендаций по приему), привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель).

Большинство побочных эффектов со стороны психики относятся к пароксизмальным реакциям.

Со стороны органа зрения: иногда - диплопия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; неизвестно - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышченой системы: неизвестно - мышечная слабость.

Дерматологические реакции: неизвестно - сыпь, зуд, гипергидроз (обильное потоотделение).

Аллергические реакции: неизвестно - крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости.

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

Снотворный препарат из группы имидазопиридинов, близких по фармакологической активности к бензодиазепинам. Обладает эффектами, качественно подобными эффектам других препаратов этой группы: миорелаксирующим, анксиолитическим, седативным, снотворным, противосудорожным, амнестическим. Развитие этих эффектов связано со специфическим агонистическим воздействием на центральные ω-рецепторы (бензодиазепиновые рецепторы I и II типа), относящиеся к макромолекулярным GABA-рецепторным комплексам, вызывающим открытие нейрональных анионных каналов для хлора.

Золпидем селективно взаимодействует с центральными бензодиазепиновыми рецепторами I типа (подтипом ω-рецепторов 1 типа). Поэтому седативное действие препарата наблюдается при меньших дозах, чем дозы, необходимые для развития миорелаксирующего, противосудорожного и анксиолитического эффектов.

У человека золпидем укорачивает период засыпания и уменьшает количество пробуждений, увеличивает общую продолжительность и улучшает качество сна. Эти эффекты ассоциируются с характерным ЭЭГ-профилем препарата, отличающимся от такового у бензодиазепинов. Золпидем продлевает II стадию сна и глубокий сон (III и IV стадии). В рекомендованных дозах золпидем не влияет на общую продолжительность парадоксального (быстрого) сна.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T_1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м², а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м² увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T_1/2 в фазе выведения и AUC_0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С_max и T_1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC_0-24 - с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Всасывание

После приема внутрь C_max в плазме крови отмечается через 0.5-3 ч. Биодоступность составляет около 70%.

В терапевтическом диапазоне доз фармакокинетика золпидема является линейной.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 92%. V_d составляет 0.54±0.02 л/кг.

Метаболизм и выведение

Золпидем метаболизируется в печени и в виде неактивных метаболитов выводится с мочой (около 60%) и калом (около 40%). Не индуцирует микросомальные ферменты печени.

T_1/2 составляет около 2.4 ч (0.7-3.5 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста клиренс золпидема в плазме крови может снижаться, при этом T_1/2 увеличивается незначительно (в среднем 3 ч), C_max возрастает на 50%, V_d снижается до 0.34±0.05 л/кг.

У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от получения процедур гемодиализа) наблюдается умеренное снижение клиренса золпидема, другие фармакокинетические параметры не изменяются. Золпидем не выводится при гемодиализе.

У пациентов с недостаточностью функции печени биодоступность золпидема увеличивается, клиренс несколько снижается, T_1/2 возрастает до 10 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Ивадал противопоказан к применению в I триместре беременности.

В связи с недостаточностью данных по применению Ивадала у беременных женщин, не рекомендуется назначать препарат во II и III триместрах беременности.

Женщин детородного возраста, получающих препарат, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае планируемой или наступившей беременности.

В случае необходимости назначения препарата во II и III триместрах беременности следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и новорожденного.

При приеме золпидема в высоких дозах во II и III триместрах беременности возможно уменьшение подвижности и изменение ЧСС у плода.

В случае приема бензодиазепинов в конце беременности или во время родов (даже в низких дозах) возможно поступление активных веществ в организм плода и развитие у новорожденного гипотермии, преходящего угнетения дыхания или апноэ, аксиальной гипотонии, артериальной гипотензии а также нарушений сосания. Исходя из этого, а также известных фармакодинамических эффектов золпидема, нельзя исключить возможность развития подобных явлений при его приеме в конце беременности или во время родов. Кроме того, у детей, рожденных матерями, которые длительно принимали седативные/снотворные препараты в конце беременности, может сформироваться физическая зависимость, и имеется риск развития синдрома отмены в постнатальном периоде, что проявляется, прежде всего, повышенной возбудимостью и тремором новорожденного, возникающими через некоторое время после родов. Время начала подобных явлений зависит от скорости выведения из организма матери седативного/снотворного средства.

Небольшие количества золпидема выделяются с грудным молоком у человека. Поэтому не рекомендуется принимать золпидем в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия препарата.

Противопоказан в детском возрасте.

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.

При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.

Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.

К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Во всех случаях перед назначением снотворного следует устанавливать причину нарушений сна и проводить коррекцию (в т.ч. и медикаментозную) лежащих в их основе причин. Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Снотворные, такие как золпидем, не рекомендуются в качестве основного лечения при психических заболеваниях.

Применение золпидема у пациентов с симптомами депрессии, как и других препаратов с седативным/снотворным действием, требует соблюдения особой осторожности. Таким пациентам должно проводиться лечение депрессии и не следует назначать бензодиазепины и близкие им по эффектам препараты в монотерапии в связи с тем, что эти препараты могут маскировать симптомы депрессии, которая на их фоне может продолжать развиваться с сохранением или усилением суицидных тенденций.

В связи с тем, что причиной бессонницы может быть депрессия, то в случае сохранения упорной бессонницы следует проводить повторную оценку психического состояния пациента с целью выявления возможной депрессии.

Седативные/снотворные препараты, такие как золпидем, могут вызвать антероградную амнезию. Это состояние наиболее часто наблюдается через несколько часов после приема препарата и поэтому для снижения риска его развития, пациенты должны иметь условия для непрерываемого 7-8-часового сна.

Психические и парадоксальные реакции: как известно при применении седативных/снотворных, в т.ч. и золпидема, могут возникать, усиление бессонницы, ночные кошмары, ажитация, нервозность, бред, галлюцинации, спутанность сознания и ониризм, психотические симптомы, расторможенность с импульсивностью, эйфория, возбудимость, антероградная амнезия, повышенная внушаемость, агрессивность. Этот синдром может сопровождаться следующими потенциально опасными для пациента или окружающих поведенческими расстройствами: необычным для пациента поведением, самоагрессией или агрессией по отношению к другим лицам, которые пытаются предотвратить опасные действия больного; автоматическим поведением с его последующей амнезией. При возникновении этих эффектов прием золпидема должен быть прекращен. Вероятность возникновения этих эффектов выше у пациентов пожилого возраста.

Сомнамбулизм и связанное с ним сложное поведение: у некоторых лиц бензодиазепины и близкие им препараты могут вызывать синдром комбинированных расстройств сознания поведения и памяти разной степени выраженности. У пациентов, получающих золпидем, наблюдалось хождение во сне и другое связанное с ним сложное поведение: управление автомобилем в полусонном состоянии, приготовление и прием пищи, звонки по телефону, совершение полового акта при неполном пробуждении с амнезией этих действий. Использование алкоголя и других препаратов с угнетающим действием на ЦНС совместно с золпидемом, а также прием золпидема в дозах, превышающих рекомендованную дозу, по-видимому, увеличивает риск возникновения такого поведения. Если пациент сообщает о эпизоде(ах) такого поведения прием Ивадала следует прекратить.

После курсового приема в течение нескольких недель седативных/снотворных препаратов, подобных золпидему, возможно некоторое снижение их седативного и снотворного эффектов.

Применение бензодиазепинов и близких им по эффектам препаратов, особенно продолжительное, может привести к формированию физической и/или психической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается при увеличении дозы препарата и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с указаниями в анамнезе на злоупотребление алкоголем или другими лекарственными препаратами и нелекарственными веществами. Такие пациенты при получении снотворных должны находиться под особенно тщательным наблюдением.

Однако зависимость может возникать и при применении препарата в терапевтических дозах и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

При применении Ивадала в терапевтических дозах состояние зависимости от препарата наблюдается крайне редко.

В случае возникновения зависимости от препарата при прекращении его приема возможно развитие синдрома отмены, часто встречающимися симптомами которого являются: бессонница, головная боль и миалгия, дисфория, тревожность, напряженность мышц и раздражительность. Реже (в более тяжелых случаях синдрома отмены) наблюдаются ажитация или даже эпизоды спутанности сознания, дереализация, деперсонализация, онемение и парестезия конечностей, чрезмерная чувствительность к свету, шуму, физическому контакту, галлюцинации и судороги.

Синдром отмены может наблюдаться в течение нескольких дней после прекращения лечения. При приеме золпидема (как и других бензодиазепинов короткого действия) возможно возникновения симптомов отмены в интервале между двумя приемами, особенно в высоких дозах.

Вне зависимости от показаний к применению комбинация золпидема с бензодиазепинами увеличивает риск развития зависимости.

Имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом.

Рикошетная бессонница - преходящий синдром при отмене лечения снотворными в виде возвращения бессонницы в усиленной форме. Он может сочетаться с другими реакциями, включая изменения настроения, беспокойство и дисфорию. Важно, чтобы пациент был предупрежден о возможности феномена рикошета, что уменьшит тревогу по поводу возникновения таких симптомов при прекращении приема препарата.

Риск кумуляции: бензодиазепины и родственные соединения остаются в организме в течение приблизительно пяти периодов полувыведения. У пациентов пожилого возраста или у пациентов с недостаточностью функции печени возможно значительное увеличение T_1/2, что может приводить к накоплению препарата при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при почечной недостаточности кумуляции препарата не ожидается.

При назначении бензодиазепинов и родственных им соединений пациентам пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с опасностью развития седативного и/или миорелаксирующего эффектов, которые могут привести к падениям с серьезными последствиями.

Пациентов следует всегда предупреждать о рекомендованной продолжительности лечения, которая определяется видом бессонницы.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Ивадала у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов, занимающихся вождением транспортных средств и работающих с механизмами, следует предупредить о риске сонливости и головокружения на фоне лечения Ивадалом, которые могут значительно усиливаться при применении препарата в комбинации с другими лекарственными средствами с седативным действием и/или с алкоголем.

Если после приема Ивадала продолжительность сна не была достаточной, то возрастает риск нарушений психомоторных реакций, что может представлять дополнительную опасность при вождении транспорта и других потенциально опасных видах деятельности.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

Нерекомендуемые комбинации

Этанол потенцирует седативное действие препарата, которое влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует избегать одновременного употребления с золпидемом алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих этиловый спирт.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС: нейролептики, барбитураты, другие снотворные средства, анксиолитики/седативные средства, антидепрессанты с седативным действием, производные морфина (опиоидные анальгетики, противокашлевые средства), противоэпилептические препараты, средства для наркоза, антигистаминные препараты с седативным эффектом, гипотензивные средства центрального действия, баклофен, талидомид; пизотифен - при одновременном назначении с золпидемом возможно усиление угнетающего действия на ЦНС и соответственно риска угнетения дыхания, что может привести к летальному исходу при передозировке (особенно при сочетании с производными морфина, барбитуратами), ослабление психомоторных реакций и снижение способности к управлению транспортом.

Бупренорфин: усиление риска угнетения дыхания вплоть до летального исхода. Соотношение польза/риск такой комбинации требует тщательной оценки. Пациента следует предупредить о необходимости строго соблюдать рекомендации врача по режиму дозирования.

Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4): золпидем метаболизируется с участием нескольких изоферментов CYP450, главным из которых является CYP3A4, кроме которого свой вклад в метаболизм вносит CYP1A2. При одновременном приеме золпидема и кетоконазола (200 мг 2 раза/сут) увеличивается T_1/2 золпидема, AUC и уменьшается клиренс, в связи с чем незначительно увеличивается седативное действие золпидема.

Итраконазол (ингибитор CYP3A4): незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

Рифампицин (индуктор CYP3A4): уменьшение эффективности золпидема, связанное со снижением концентрации золпидема в плазме, обусловленным ускорением метаболизма золпидема в печени.

Варфарин, дигоксин, ранитидин или циметидин: отсутствие значимого фармакокинетического взаимодействия.

Селективные ингибиторы захвата серотонина - флуоксетин и сертралин: не выявлено клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.

Передозировка при приеме одного золпидема или золпидема в сочетании с другими веществами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), может представлять опасность для жизни.

Симптомы в основном обусловлены угнетением ЦНС: возможны нарушения сознания от легких форм (спутанность сознания, заторможенность) до тяжелых (вплоть до комы), атаксия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания опасное для жизни пациента.

Лечение: если после приема чрезмерной дозы прошло менее 1 ч и пациент находится в сознании, следует попытаться вызвать рвоту. При невозможности вызвать рвоту или в случае бессознательного состояния пациента рекомендуется проведение промывания желудка. Если после случайного или преднамеренного приема чрезмерной дозы препарата, прошло более 1 ч, пациенту следует дать принять внутрь или ввести через зонд (при бессознательном состоянии) активированный уголь для уменьшения абсорбции золпидема. При передозировке проводится симптоматическая терапия и лечение, направленное на поддержание основных функций организма, в частности функций дыхания и сердечно-сосудистой системы. В случае тяжелой передозировки для дифференциальной диагностики и/или лечения следует рассмотреть вопрос о введении флумазенила (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что подавление бензодиазепиновых рецепторов может вызвать неврологические нарушения (судороги), особенно у больных эпилепсией. Золпидем не выводится с помощью гемодиализа.