Бортезомиб и СинноВекс

Множественная миелома.

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

• рецидивирующий множественный (рассеянный) склероз (РРС), характеризующимся как минимум двумя рецидивами на протяжении предшествующего трехлетнего периода при отсутствии признаков прогрессирования заболевания между рецидивами. СинноВекс замедляет прогрессирование нетрудоспособности и увеличивает интервал между рецидивами более чем на двухлетний период;
• лечение больных, у которых имел место случай демиелинизации в результате активного воспалительного процесса, потребовавшего в/в введения кортикостероидов, при исключении иного, нежели рассеянный склероз, диагноза.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м² 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

Применение препарата следует начинать под руководством и наблюдением врача, имеющего опыт в лечения рассеянного склероза (PC).

Взрослые: рекомендованная доза препарата СинноВекс (интерферона бета-1а) при РРС составляет 30 мкг (6 млн ME), т.е. 1 мл растворенного препарата во флаконе, и вводится в/м 1 раз/неделю.

Лечение может быть начато либо с полной дозы 30 мкг, либо с половинной дозы 1 раз/неделю постепенно повышая ее до полной дозы 30 мкг для того, чтобы организм мог привыкнуть к препарату. Для достижения достаточной эффективности после начального периода лечения, необходимо довести дозу до 30 мкг 1 раз/неделю и в дальнейшем придерживаться этой дозы.

Назначение более высокой дозы (60 мкг) 1 раз/неделю не приносит дополнительной пользы.

Дети и подростки: профиль безопасности при назначении препарата СинноВекс 30 мкг в/м 1 раз/неделю подросткам 12-16 лет сходен с профилем безопасности для взрослых. Информация о применении препарата в лечении детей младше 12 лет отсутствует, поэтому препарат СинноВекс не следует применять для данной популяции больных.

Пожилые пациенты: в клинических исследованиях не участвовало достаточного количества пациентов старше 65 лет, чтобы установить возможное различие реакции на лечение в этой возрастной группе по сравнению с более молодыми пациентами. Однако основываясь на клиренсе активного вещества, нет никаких теоретических оснований для коррекции дозы этого препарата для пожилых больных.

Инъекции препарата следует по возможности производить в одно и то же время и в один и тот же день недели. Место в/м инъекции следует менять каждую неделю.

Продолжительность курса терапии определяется индивидуально. После двух лет лечения больной должен пройти клиническое обследование и на индивидуальной основе лечащий врач может рекомендовать продолжить курс терапии. Следует прекратить лечение, если у больного развивается хронический прогрессирующий PC.

Возможно выполнение инъекций самим пациентом по разрешению лечащего врача и после обучения методу в/м инъекций. Приведенные ниже рекомендации предназначены для тех, кто самостоятельно выполняет инъекцию препарата:

• в каждую упаковку входят 4 лотка с одноразовыми дозами препарата каждый и 8 антисептических салфеток, пропитанных спиртом, в отдельных герметично запаянных пакетах. В каждый лоток входит флакон с лиофилизированным порошком СинноВекс, ампула с водой для инъекций 1 мл, шприц с иглой для приготовления раствора и иглой для проведения инъекции.
• препарат извлечь из холодильника и оставить при комнатной температуре 15-30°С примерно на 30 мин. Для нагрева ампулы с растворителем не использовать внешние источники тепла, такие как горячая вода.
• после мытья рук выложить две антисептические салфетки и лоток с дозой на чистую поверхность. Осторожно вскрыть упаковку лотка и извлечь содержимое. Желательно дополнительно подготовить стерильную вату медицинскую, дезинфицирующий раствор (например, спирт этиловый 70%) и лейкопластырь бактерицидный.
• вскрыть упаковки шприца и иглы. Не удаляя защитного колпачка с иглы, надеть иглу на шприц, повернув ее на половину оборота.
• с помощью спиртовой салфетки вскрыть ампулу с водой для инъекций, переломив ампулу по красной линии на горлышке. Снять чехол с иглы, невращая иглу, и вобрать воду для инъекций в шприц. Защитный колпачок оставить для дальнейшего использования. При попадании пузырьков воздуха в шприц осторожно избавиться от них, держа шприц вертикально вверх иглой и аккуратно поджимая поршень. Надеть защитный колпачок на иглу.
• снять крышку с флакона с препаратом. Протереть верхнюю часть флакона с препаратом спиртовой салфеткой.
• снять защитный колпачок с иглы, проткнуть иглой резиновую пробку флакона с препаратом. Направить иглу к боковой стенке флакона и медленно ввести растворитель (все содержимое шприца).
• оставляя на месте иглу и шприц, осторожно вращать содержимое флакона до тех пор, пока весь порошок не растворится. Не следует энергично встряхивать флакон, т.к. это приведет к пенообразованию. Если раствор замутнен или окрасился или в растворе видны твердые частички, флакон использовать не следует. Допустимо светло-желтое окрашивание раствора.
• перед забором раствора поршень полностью погрузить в шприц для удаления воздуха. Далее флакон поставить на рабочую поверхность под небольшим углом. Вся игла должна находиться во флаконе, причем конец иглы должен быть постоянно погружен в раствор. Медленно отобрать раствор в шприц до отметки 1 мл, находящейся на боковой поверхности шприца. Шприц с иглой извлечь из флакона. На иглу надеть защитный колпачок. Вращением отсоединить иглу от шприца. Не следует касаться выпускного отверстия шприца.
• вторая игла предназначена для введения раствора препарата СинноВекс. Она представляет собой стандартную иглу для в/м инъекций. Так же, как описывалось выше, с поворотом надеть иглу на шприц. Снять пластиковый защитный колпачок с иглы и отложить его в сторону. Для удаления воздуха шприц перевернуть иглой вверх и осторожно постучать по нему так, чтобы пузырьки собрались вверху. Осторожно нажать на поршень так, чтобы удалить воздух, давая вылиться лишь небольшой капле раствора. Защитный чехол поставить на место и отложить шприц на время подготовки места инъекции.
• выбранное место для инъекции очистить новой спиртовой салфеткой. Снять пластиковый защитный чехол с иглы и ввести иглу через кожу в мышечную ткань. Инъекцию выполнять медленно, после чего иглу со шприцом извлечь. Место укола протереть спиртовой салфеткой и, при необходимости, заклеить место инъекции пластырем.
• последующую инъекцию необходимо делать в другое место на теле.
• при возникновении обстоятельств, не позволяющих произвести инъекцию, когда раствор уже подготовлен, можно поместить его не более чем на 5.5-6 ч в холодильник при температуре 2-8°С, после чего предварительно доведя температуру раствора до комнатной, сделать инъекцию по вышеописанной схеме.

Приготовленный раствор, сохраняющийся более 6 ч в холодильнике или оставленный при комнатной температуре более 30 мин, непригоден для дальнейшего применения.

Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.

• беременность;
• период лактации;
• выраженное депрессивное состояние;
• тяжелая депрессия и появление суицидальных мыслей;
• больные эпилепсией с припадками, плохо поддающимися контролю лечебными средствами;
• возраст до 12 лет из-за отсутствия клинических данных по
  применению препарата у этой группы;
• повышенная чувствительность к естественному или рекомбинантному интерферону бета, сывороточному альбумину человека или любому другому компоненту препарата.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко - ДВС-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко - пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто - острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко - ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто - полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто - параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром "беспокойных ног"; редко - энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко - симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания - признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто - возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко - офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - боль в яичке, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто - увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.

Местные реакции: нечасто - боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто - невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко - герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Наиболее частым проявлением побочного действия интерферонов является гриппоподобный синдром. Он проявляется в виде слабости, чувства усталости, боли в мышцах, лихорадки, озноба, головной боли, тошноты. Эти симптомы обычно более выражены в начале лечения, частота их уменьшается по мере продолжения лечения. Для облегчения указанных симптомов можно назначить антипиретик-анальгетик, который следует принимать до введения СинноВекса и далее каждые 6 ч, всего в течение 24 ч после каждой инъекции. Перед приемом любого препарата одновременно с лечением препаратом СинноВекс необходима консультация врача. Если врач рекомендует прием антипиретика-анальгетика, необходимо тщательно выполнять рекомендацию; не следует повышать дозу антипиретика-анальгетика сверх рекомендованной.

В любой период лечения возможно возникновение неврологических симптомов, похожих на обострение множественного склероза: переходящие эпизоды мышечного гипертонуса и/или мышечной слабости, ограничивающие возможность произвольных движений. Эти эпизоды, ограниченные по продолжительности, по времени связаны с инъекциями и могут повторяться при последующих введениях. В некоторых случаях эти симптомы сопровождаются гриппоподобными симптомами.

В каждой частной категории побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности:

Очень частые (>1/10 пациенто-лет);

Частые (от 1/100 до 1/10 пациенто-лет);

Не частые (1/1000 до 1/100 пациенто-лет);

Редкие (от 1/10 000 до 1/1 000 пациенто-лет);

Очень редкие (< 1/10 000 пациенто-лет);

Неизвестные (на основании имеющихся данных оценка невозможна).

Где пациенто-лет представляет собой сумму индивидуальных единиц времени, в течение которого участвовавший в исследовании пациент получал препарат до развития у него неблагоприятной реакции.

Исследования: частые - лимфоцитопения, лейкопения, нейтропения, снижение гематокрита, повышение содержания калия в крови, повышение содержания азота мочевины в крови; нечастые - тромбоцитопения; неизвестные - уменьшение массы тела, увеличение массы тела, отклонение параметров функциональной пробы печени от нормы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - приливы к лицу; неизвестные - кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, пульсация, аритмия, тахикардия, расширение сосудов.

Со стороны эндокринной системы: неизвестные - панцитопения, тромбоцитопения, гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль²; частые - мышечные спазмы, гипестезия; неизвестные - неврологические симптомы, обморок³, гипертония, головокружение, парестезия, судороги, мигрень.

Со стороны дыхательной системы: частые - ринорея; редкие - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: частые - анорексия, рвота, диарея, тошнота²; неизвестные - печеночная недостаточность, гепатит, аутоиммунный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые - сыпь, усиленная потливость, ушибы; нечастые - алопеция; неизвестные - ангионевротический отек, зуд, везикулярная сыпь, крапивница, обострение псориаза.

Со стороны костно-мышечной системы: частые - мышечные спазмы, боль в шее, миалгия², артралгия, боль в конечностях, боль в спине, мышечная скованность, скелетно-мышечная ригидность; неизвестные - системная красная волчанка, мышечная слабость, артрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень частые - гриппоподобные синдромы, лихорадка², озноб², потливость²; частые - боль в месте инъекции, эритема в месте инъекции, гематома в месте инъекции, астения², боль, усталость², недомогание, ночная потливость; нечастые - жжение в месте инъекции; неизвестные - абсцесс в месте инъекции¹, целлюлит в месте инъекции, воспаление в месте инъекции, некроз в месте инъекции, кровотечение в месте инъекции, боль в груди.

Со стороны иммунной системы: неизвестные - анафилактическая реакция, анафилактический шок, реакция повышенной чувствительности (ангионевротический отек, отдышка, крапивница, сыпь, зудящая сыпь).

Со стороны половой системы: нечастые - метроррагия, меноррагия.

Со стороны ЦНС: частые - депрессия, бессонница; неизвестные - суицид, психоз, тревожность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность.

¹ Описанные реакции в месте инъекции включают боль, воспаление и очень редкие случаи абсцесса или целлюлита, которые могли потребовать хирургического вмешательства.

² Частота этих побочных эффектов выше в начале лечения.

³ После инъекции СинноВекса возможен обморок, как правило, такой обморок оказывается единственным эпизодом в начале лечения и не поверяется при последующих инъекциях.

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

СинноВекс - рекомбинантный интерферон бета-1а получают, применяя технологию рекомбинантной ДНК на клетках яичника китайского хомячка с встроенным геномом интерферона бета человека. Он представляет собой гликолизированный полипептид, содержащий 166 аминокислот с молекулярной массой 22 500.

Последовательность аминокислот соответствует естественному человеческому интерферону бета.

Интерфероны представляют собой природные белки, производимые эукариотическими клетками в ответ на вирусную инфекцию и на воздействие иных биологических факторов. Интерфероны - это цитокины, являющиеся медиаторами антивирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей систем организма.

Бета-интерферон синтезируется различными видами клеток, включая фибробласты и макрофаги. Естественный бета-интерферон и препарат СинноВекс (интерферон бета-1а) существуют в гликозилированном виде и имеют в своем составе единственный комплексный углеводородный фрагмент, связанный с атомом N. Гликозилирование белков влияет на их стабильность, активность, биораспределение и T_1/2.

Биологические свойства СинноВекса определяются его способностью связываться со специфическими рецепторами на поверхности клеток человеческого организма и запускать сложный каскад межклеточных взаимодействий, приводящий к интерферон-обусловленной экспрессии многочисленных генных продуктов и маркеров, таких как основной комплекс гистосовместимости I класса, белок Мх, 2'/5'-олигоаденилатсинтетазу, b2-микроглобулин и неоптерин. Присутствие некоторых из данных соединений было выявлено в сыворотке и клеточных фракциях крови больных, получавших СинноВекс. После в/м введения одной дозы препарата содержание указанных соединений в сыворотке оставалось повышенным в течение как минимум 4-7 дней.

Неизвестно, связан ли механизм действия препарата СинноВекс при лечении рассеянного склероза с запуском биологических взаимодействий, описанных выше, т.к. патофизиология рассеянного склероза изучена еще недостаточно. Действие препарата СинноВекс при лечении рассеянного склероза было показано в ходе двойного слепого исследования проведенного на больных, страдающих рецидивирующей формой рассеянного склероза (для препарата СинноВекс n=41, для препарата сравнения Авонекс n=43). В соответствии со схемой исследования наблюдение за больными велось различное время. 60 участников исследования принимали препарат СинноВекс под наблюдением в течение 2 лет. Было показано, что общее количество больных, у которых было отмечено прогрессирование потери трудоспособности (определенное по таблице Каплана-Майера) к концу второго года, составляло 34% при назначений препарата Авонекс и 32% при применении препарата СинноВекс.

Прогрессирование потери трудоспособности измеряли как увеличение показателя потери трудоспособности (по шкале EDSS) на 1 балл, сохраняющееся в течение, как минимум, 6 месяцев. Было также установлено, что применение препарата СинноВекс приводило к снижению частоты рецидивов в течение года на одну треть. Эти данные были получены после лечения, длившегося более одного года.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T_1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м², а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м² увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T_1/2 в фазе выведения и AUC_0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С_max и T_1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC_0-24 - с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В связи с потенциальным риском развития побочных реакций, применение СинноВекса при беременности противопоказано. Имеются данные, свидетельствующие о возможности спонтанного аборта.

В связи с потенциальным риском развития побочных реакций у грудного ребенка, СинноВекс противопоказан к применению в период лактации.

Женщины с сохраненной репродуктивной способностью должны использовать эффективные методы контрацепции. В случае возникновения беременности или планирования беременности в период лечения СинноВексом пациентку следует информировать о потенциальной опасности и рассмотреть целесообразность отмены лечения. У пациенток с высокой частотой рецидивов до начала лечения, следует сопоставить риск тяжелых рецидивов из-за отмены СинноВекса в случае беременности с возможным повышением риска спонтанного аборта из-за его приема при беременности.

Противопоказан в детском возрасте.

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.

При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.

Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.

К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

СинноВекс, как и другие интерфероны, следует применять при лечении больных, страдающих депрессией или депрессивными расстройствами. Известно, что при применении интерферонов возможно возникновение депрессии и суицидальных мыслей, причем в группе лиц, страдающих рассеянным склерозом, частота таких явлений возрастает. Возникновение депрессивных состояний возможно в любое время лечения препаратом СинноВекс. При возникновении любых признаков депрессии или суицидальных мыслей, больным, необходимо безотлагательно обращаться к лечащему врачу. За такими больными необходимо установить тщательное наблюдение в ходе лечения и при необходимости срочно применять соответствующие лечебные меры. В ряде случаев может возникнуть необходимость прекращения применения препарата.

Необходима осторожность при назначении препарата СинноВекс больным, ранее страдавшим судорожными припадками. В случае, когда больные, не страдавшие ранее эпилептическими припадками, а также принимающих противо-эпилептические средства, в частности, если лечение эпилепсии и применение противо-эпилептических средств не контролируется или контролируется неадекватно.

Следует проявлять осторожность при назначении, а также вести тщательное наблюдение за больными, страдающим выраженной почечной и печеночной недостаточностью, а также при угнетении костномозгового кроветворения.

При применении интерферона бета отмечено возникновение признаков нарушения функции печени, таких как повышение уровня ферментов печени в сыворотке крови, развитие гепатитов, в т.ч. аутоиммунного, печеночной недостаточности. Однако неизвестно является ли это следствием приема интерферона бета-1а или из-за приема других лекарств, которые обычно назначаются таким пациентам. Следует тщательно контролировать состояние больных на предмет развития признаков нарушения функции печени, особенно если интерферон применяется совместно с другими гепатотоксичными препаратами.

При применении препарата СинноВекс следует тщательно контролировать состояние больных заболеваниями сердечно-
сосудистой системы: стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью, аритмией. Проявления гриппоподобного синдрома, обусловленного применением препарата, может оказать стрессорное воздействие на таких больных.

При применении интерферонов возникают отклонения в лабораторных показателях, поэтому кроме обычных лабораторных анализов, проводимых больным PC, в ходе лечения рекомендовано выполнять подсчет форменных элементов крови (включая тромбоциты), определение лейкоцитарной формулы и биохимический анализ крови (включая ферменты печени). Тем больным, у которых имеются признаки угнетения костного мозга, может потребоваться более тщательное исследование крови с определением клеточных элементов по фракциям и тромбоцитов.

При применении СинноВекса в сыворотке крови могут появиться интерферон-нейтрализующие антитела, которые могут снизить активность интерферона бета-1а, а следовательно, клиническую эффективность препарата. Имеющиеся данные свидетельствуют, что спустя 12 месяцев лечения примерно у 8% пациентов в сыворотке возникают антитела к интерферону бета-1а.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, может минимально снижаться способность чувствительных пациентов к управлению автомобилем и использованию механизмов.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

Специальных исследований по взаимодействию СинноВекса (интерферона бета-1а) с другими лекарственными средствами, в т.ч. с кортикостероидами или АКТГ, у людей не проводилось. Вместе с тем, опыт клинических испытаний показывает, что больные рассеянным склерозом могут во время обострения заболевания принимать СинноВекс совместно с кортикостероидами или АКТГ. Известно, что интерфероны обладают способностью снижать активность ферментов, связанных с цитохромом Р450 печени. В связи с этим следует проявлять осторожность при назначении СинноВекса одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохрома Р450, например, противоэпилептические препараты и антидепрессанты.

Благодаря способу введения и лекарственной форме, передозировка маловероятна. Тем не менее, передозировки СинноВекса, как и любого другого препарата, следует избегать. В случае передозировки больного следует госпитализировать для врачебного наблюдения и соответствующей терапии.