Ботокс и Газива

Взрослые и дети старше 2 лет: симптоматическое лечение фокальной спастичности.

Взрослые: идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря, недержание мочи, обусловленное нейрогенной гиперактивностью детрузора; блефароспазм, гипергидроз подмышечной области, гемифациальный спазм, паралитическое косоглазие, спастическая кривошея; хроническая мигрень; временное улучшение внешнего вида гиперкинетических складок (мимических морщин) лица от умеренной до выраженной степени у взрослых до 65 лет, когда выраженность этих морщин оказывает серьезное психологическое влияние на пациента.

Хронический лимфолейкоз

• в комбинации с хлорамбуцилом у взрослых пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе.

Фолликулярная лимфома

• в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива (при достижении как минимум частичной ремиссии) у взрослых пациентов с ранее нелеченной распространенной фолликулярной лимфомой (ФЛ) (стадия II с любыми нодальными и экстранодальными вовлечениями ≥7 см в диаметре, стадия III или IV);
• в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива у взрослых пациентов с ФЛ, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения.

Правила приготовления и хранения раствора для инъекций

Приготовление раствора для инъекции и набор раствора в шприц следует проводить на рабочей поверхности, покрытой бумажным полотенцем на полиэтиленовой подкладке, что дает возможность быстро удалить пролитый препарат. Восстановление Ботокса производят только 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Раствор для инъекций готовят, прокалывая пробку стерильной иглой и вводя необходимое количество растворителя во флакон. Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, флакон уничтожают. Перед проколом центральная часть резиновой пробки должна быть обработана спиртом. Для прокола пробки используют стерильную иглу размером 23-25 G.

Таблица 1. Концентрации препарата, получаемые при разведении

Следует аккуратно вводить во флакон растворитель (см. таблицу выше), легкими вращательными движениями флакона смешивая порошок с растворителем. Активное встряхивание флакона и образование пены могут привести к денатурации препарата. Готовый раствор представляет собой прозрачную, бесцветную или слегка желтоватую жидкость без посторонних включений; может наблюдаться легкая опалесценция.

Восстановленный Ботокс может храниться в холодильнике при температуре 2°-8°C в течение 24 ч. Готовый раствор вводят с помощью инсулинового шприца с несъемной иглой. После разведения продукт должен быть использован в течение 24 ч при условии правильного хранения. Неиспользованный раствор должен быть утилизирован.

Единицы действия ботулинического токсина в различных препаратах не взаимозаменяемы. Рекомендованные дозы, выраженные в единицах действия для Ботокса, отличаются от таковых у других препаратов ботулинического токсина.

Отвечающих необходимым требованиям исследований по дозированию препарата у пожилых пациентов не проводилось. Применяются такие же дозы, как у взрослых, однако рекомендуется использование минимальной эффективной дозы.

Инъекции Ботокса должен осуществлять квалифицированный врач, прошедший курс специальной подготовки и получивший разрешение фирмы-производителя. Допускается проведение инъекций амбулаторно в условиях процедурного кабинета.

Доза Ботокса и точки для инъекции определяются индивидуально у каждого пациента в соответствии с выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. В некоторых случаях для более точного установления локализации патологического процесса используется электромиография (ЭМГ).

Лечение блефароспазма и гемифациального спазма

Раствор Ботокса вводят иглой размером 27-30G/0.4-0.3 мм. Для лечения двустороннего блефароспазма препарат вводят поверхностно в верхнее веко в медиальный и латеральный отделы круговой мышцы глаза и в нижнее веко, в латеральный отдел круговой мышцы глаза. Другие точки для инъекции: претарзальная часть круговой мышцы глаза, область бровей и область лба (при влиянии возникающего в ней спазма на зрение). Для профилактики возникновения птоза, как осложнения процедуры, необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. Для профилактики диплопии, как осложнения процедуры, необходимо избегать введения препарата в медиальную часть нижнего века.

Начальная доза составляет 1.25-2.5 ЕД препарата в каждую точку введения. Суммарная начальная доза не должна превышать 25 ЕД с каждой стороны. Эффект от действия препарата проявляется в течение первых трех дней после процедуры и достигает максимальной выраженности через 1-2 недели после нее. Продолжительность эффекта от действия препарата достигает 3 месяцев, после чего процедуру можно повторить.

Если эффект от первоначального лечения расценивается как недостаточный, при повторном введении препарата дозу можно увеличить не более, чем вдвое. Однако введение более 5 ЕД препарата в каждую точку инъекции не сопровождается существенным улучшением клинического эффекта.

При лечении блефароспазма суммарная доза Ботокса за 12 недель не должна превышать 100 ЕД.

Лечение пациентов с гемифациальным спазмом осуществляют так же, как и при одностороннем блефароспазме, при необходимости инъекции препарата проводят также в другие пораженные мышцы лица. Суммарная доза Ботокса при лечении гемифациального спазма должна быть такой же, как при блефароспазме.

Безопасность и эффективность Ботокса при лечении блефароспазма и гемифациального спазма у детей в возрасте до 12 лет не продемонстрированы.

Лечение цервикальной дистонии (спастической кривошеи)

Раствор Ботокса вводят иглой размером 25-30G/0.5-0.3 мм.

При лечении спастической кривошеи раствор препарата вводят в наиболее напряженные мышцы шеи в дозе не более 50 ЕД в каждую точку.

В грудино-ключично-сосцевидную мышцу вводят не более 100 ЕД препарата.

Суммарная доза препарата во время первой процедуры не должна превышать 200 ЕД.

При лечении спастической кривошеи препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидную мышцу на стороне, противоположной ротации, и в ременную мышцу на стороне ротации.

В случаях, сопровождающихся подъемом плеча, препарат должен быть введен дополнительно в трапециевидную мышцу и мышцу, поднимающую лопатку, на стороне поражения.

При наклоне головы назад препарат вводят в ременные и трапециевидные мышцы с обеих сторон.

При наклоне головы вперед препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон.

При последующем введении дозы препарата могут быть скорректированы в зависимости от предшествовавшего клинического результата и наблюдавшихся побочных эффектов.

Клиническое улучшение проявляется в течение первых двух недель после инъекции препарата. Наиболее выраженный клинический эффект достигается приблизительно через 6 недель после инъекции. Продолжительность клинического эффекта в среднем достигает 12 недель, после чего, при необходимости лечение может быть повторено. Интервалы между сеансами терапии менее 10 недель не рекомендуются.

При сложных формах кривошеи или слабом эффекте от лечения следует провести ЭМГ мышц шеи для более точного установления локализации напряженных мышц.

Безопасность и эффективность Ботокса при лечении спастической кривошеи у детей в возрасте до 12 лет не продемонстрированы.

Лечение локального мышечного спазма при детском церебральном параличе

Раствор Ботокса вводят иглой размером 23-26G/0.6-0.45 мм.

При лечении спастичности и эквино-варусной деформации стопы у детей с детским церебральным параличом раствор препарата вводят в 2 точки каждой головки икроножной мышцы (медиальной и латеральной). При гемиплегии препарат можно вводить в мышцы-сгибатели предплечья, при перекрещивании бедер – дополнительно в приводящие мышцы бедра. Суммарную дозу препарата на одну процедуру определяют из расчета 4-6 ЕД/кг массы тела и распределяют равномерно между всеми мышцами, в которые проводят инъекции. Общая доза не должна превышать 200 ЕД.

Клиническое улучшение проявляется в первые 7-14 дней после инъекции. Препарат вводят повторно при снижении выраженности клинического эффекта наполовину, но не ранее, чем через 3 месяца после предшествующей процедуры. Дозу препарата подбирается таким образом, чтобы добиться как минимум 6-месячного интервала между процедурами. Улучшению клинического эффекта от инъекций Ботокса могут способствовать ортопедическая коррекция, растяжение мышц и физиотерапия.

Лечение фокальной спастичности запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт

Раствор Ботокса вводят иглой размером 25G, 27G или 30G в поверхностные мышцы и более длинной иглой в глубоко расположенные мышцы.

Для установления локализации мышц, вовлеченных в патологический процесс, можно использовать ЭМГ-контроль или методы стимуляции нервных волокон. Введение Ботокса в несколько точек может способствовать более равномерному распределению его в мышце, что особенно оправдано при введении препарата в крупные мышцы.

Подбор точной дозы препарата и числа точек для инъекции необходимо проводить индивидуально в соответствии с размерами, числом и локализацией вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженностью спастичности, наличием локальной мышечной слабости и характером ответа пациента на предшествовавшее лечение.

Таблица 2. Дозировки Ботокса при введении в мышцы кисти

Положительные изменения мышечного тонуса отмечали в течение 2 недель после инъекции, максимальный клинический эффект наблюдали, как правило, не позднее чем через 4-6 недель.

В тех случаях, когда лечащий врач считает необходимым повторное введение препарата, его можно осуществить после снижения влияния препарата на мышечный тонус. Интервал между инъекциями должен составлять не менее 12 недель. Изменение степени и характера мышечной спастичности перед повторным введением препарата могут потребовать коррекции дозы Ботокса и определения новых точек для инъекции. Необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

У больных с фокальной спастичностью Ботокс используется в комбинации со стандартной схемой лечения. Препарат не предназначен для использования в качестве замены этих методов лечения.

Лечение паралитического страбизма (косоглазия)

Раствор Ботокса вводят иглой размером 27G.

Ботокс вводится в мышцы глазного яблока под ЭМГ-контролем. Для подготовки глаза к инъекции Ботокса рекомендуется закапывание в конъюнктивальный мешок нескольких капель местного анестетика и деконгестанта за несколько минут до проведения процедуры.

При небольших отклонениях глазного яблока используют минимальные дозы препарата, при лечении более выраженного отклонения дозу увеличивают.

Начальные дозы:

• при введении в мышцы, осуществляющие вертикальные движения глазного яблока (верхнюю и нижнюю прямые мышцы) и при горизонтальном косоглазии менее 20 призматических диоптрий: от 1.25 до 2.5 ЕД для любой мышцы;
• при горизонтальном косоглазии от 20 до 50 призматических диоптрий: от 2.5 до 5 ЕД для любой мышцы;
• при параличе отводящего нерва (VI нерва), сохраняющегося в течение 1 месяца и более: от 1.25 до 2.5 ЕД в медиальную прямую мышцу.

Первоначальный эффект отмечается через 1-2 дня после процедуры, нарастает в течение первой недели, сохраняется в течение 2-6 недель и постепенно уменьшается в те же временные сроки. Описаны редкие случая сохранения эффекта в течение более чем 6 месяцев.

Приблизительно половине пациентов после первой инъекции препарата требуется его повторное введение в связи с неадекватным клиническим ответом мышц на первую процедуру или ввиду механических факторов: значительного отклонения или ограничения подвижности глазных яблок, а также при невозможности стабилизировать положение глаз за счет моторного компонента бинокулярного слияния (фузии). Рекомендуется обследовать больных через 7-14 дней после каждой инъекции для оценки эффекта от процедуры. У пациентов с неполной релаксацией мышцы-мишени при последующем введении дозу препарата можно увеличить вдвое.

Повторное введение препарата следует осуществлять только после уменьшения клинического эффекта от предыдущей процедуры, что выражается в стойком восстановлении функции инъецированных и расположенных вблизи них мышц.

Максимальная рекомендованная доза для однократного введения в любую мышцу при лечении косоглазия составляет 25 ЕД.

Коррекция мимических морщин

Не рекомендуется использовать Ботокс для коррекции вертикальных межбровных мимических морщин у пациентов младше 18 и старше 65 лет.

Раствор Ботокса (100 ЕД/2.5 мл) вводят иглой размером 30G.

По 4 ЕД вводят в 5 точек для инъекции: в musculus corrugator– 2 точки с каждой стороны, в musculus procerus – 1 точка. Общая доза составляет 20 ЕД.

Перед проведением инъекции необходимо плотно прижать большой и указательный пальцы к коже ниже края глазницы, чтобы препятствовать распространению препарата ниже этого уровня. При проведении инъекции иглу следует направлять вверх и медиально. Для снижения риска развития птоза необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов с хорошо выраженной мышцей, опускающей верхнее веко. При введении препарата в musculus corrugator, инъекцию необходимо проводить в центральную часть мышцы, отступив не менее чем на 1 см выше дуги брови.

Сглаживание вертикальных мимических межбровных морщин происходит, как правило, в течение недели после процедуры. Эффект сохраняется до 4 месяцев.

Интервал между процедурами должен составлять не менее 3 месяцев. При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Для всех показаний к применению

При неэффективности первой процедуры, т.е. отсутствии значительного клинического улучшения, по сравнению с исходным состоянием, через 1 месяц после введения препарата, необходимо:

• клиническое подтверждение действия токсина на инъецированную мышцу (мышцы), которое может включать ЭМГ исследование, выполняемое опытным специалистом в специализированном отделении;
• анализ причин неэффективности процедуры, например, неадекватный выбор точек для инъекции, недостаточная доза, неправильная техника инъекции, признаки фиксированной контрактуры, слабость мышц-антагонистов, формирование токсин нейтрализующих антител;
• повторная оценка целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;
• при отсутствии каких-либо нежелательных эффектов, связанных с первым введением препарата, при повторной процедуре должны быть соблюдены следующие условия: коррекция дозы с учетом анализа причин неэффективности предыдущей процедуры; ЭМГ-контроль; интервал между процедурами должен составлять не менее 3-х месяцев.

При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Препарат Газива вводится квалифицированным медицинским персоналом.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Газива вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях, т.к. препарат Газива не содержит противомикробных консервантов.

Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Газива .

Для введения препарата Газива следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).

Совместимость

Препарат Газива в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.

Раствор препарата Газива нельзя замораживать и встряхивать.

Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием лимфоцитов (>25×10⁹/л) и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.

Премедикация и профилактика инфузионных реакций

Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация ГКС рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.

Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение АД, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 ч перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 ч после ее окончания.

Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива , необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР)

¹ 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, т.к. он не является эффективным для предотвращения ИР.

² Профилактическое в/в введение ГКС не требуется в том случае, если препарат Газива вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей ГКС. В таком случае необходимо принять ГКС перорально как минимум за 60 мин до введения препарата Газива .

³ например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.

⁴ например, 50 мг дифенгидрамина.

Стандартный режим дозирования

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.

Для введения первой дозы препарата Газива необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии.

В том случае, если при введении 100 мг препарата Газива не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газива можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя (см. Таблицу 2).

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в Таблице 2.

Таблица 2. Введение препарата Газива при ХЛЛ

Режим дозирования хлорамбуцила

Применение препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила перорально в дозе 0.5 мг/кг в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).

Пропуск дозы (ХЛЛ)

При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в как указано в Таблице 3.

Ранее нелеченная фолликулярная лимфома

• 6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином

или

• 6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата Газива в монотерапии

или

• 8 21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон). Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газива в комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива в виде монотерапии в дозе 1000 мг 1 раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.

Рефрактерная/рецидивирующая фолликулярная лимфома

Пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива в комбинации с бендамустином в течение 6 28- дневных циклов.

Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.

Препарат Газива следует вводить со стандартной скоростью инфузии в цикле 1 (см. Таблицу 3). Пациентам, у которых не возникает инфузионных реакций ≥3 степени тяжести во время цикла 1, препарат Газива может вводиться в виде короткой (приблизительно 90 мин) инфузии, начиная с цикла 2 и далее (см. Таблицу 4).

Таблица 3. Введение препарата Газива при ФЛ

Таблица 4. Введение препарата Газива короткими инфузиями при ФЛ

Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной фолликулярной лимфоме

Применение препарата Газива в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м²/сут в/в в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).

Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной фолликулярной лимфоме

Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.

Пропуск дозы (ФЛ)

При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.

Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1 и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2.

Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.

Коррекция дозы (все показания)

Изменение дозы препарата Газива не рекомендуется.

Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 5 и в разделе "Особые указания".

Таблица 5. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также см. раздел "Особые указания")

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется

Эффективность и безопасность препарата Газива у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Коррекции дозы препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлены.

Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива в первом цикле ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ) разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 6).

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива .

Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.

Таблица 6.

Введение препарата Газива в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомы

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.

Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.

Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузий на предмет механических включений и изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С, затем в течение 24 ч при комнатной температуре (≤30°С) и затем в течение не более 24 ч, во время которых должна быть завершена инфузия.

Повышенная чувствительность к ботулиническому токсину типа А; Миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона), воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции (инъекций); повышенная температура тела; острая фаза инфекционных и неинфекционных заболеваний; беременность, грудное вскармливание; возраст до 2 лет для показания "Спастичность верхней и нижней конечностей у детей 2-17 лет с детским церебральным параличом", возраст до 7 лет для показания "Спастичность нижних конечностей с преимущественным вовлечением четырехглавой мышцы бедра" (эффективность и безопасность не определены); возраст до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность не определены).

В зависимости от области инъекции: выраженный гравитационный птоз тканей лица, выраженные "грыжи" в области верхних и нижних век, инфекция мочевыводящих путей на момент лечения, острая задержка мочи на момент лечения в отсутствие стандартной катетеризации, отказ/неспособность пациента пройти при необходимости катетеризацию мочевого пузыря после лечения.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией; дисфагия и аспирация в анамнезе; дети с тяжелыми неврологическими нарушениями, дисфагией, заболеванием легких или недавно перенесших аспирационную пневмонию; пациенты с отягощенным анамнезом;
выраженная слабость или атрофия в мышце, в которую планируется вводить данное средство; пациенты с периферической моторной невропатией (например, при боковом амиотрофическом склерозе или моторной невропатии); субклинические или клинические признаки нарушения нервно-мышечной передачи (например, при миастении гравис или синдроме Ламберта-Итона);
при введении в непосредственной близости от легких, особенно их верхушек; у пациентов, имеющих высокий риск развития закрытоугольной глаукомы, включая анатомическое сужение угла передней камеры.

• повышенная чувствительность к обинутузумабу и к другим компонентам препарата;
• активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе;
• нарушения функции почек тяжелой степени при хроническом лимфолейкозе (КК < 30 мл/мин) и при фолликулярной лимфоме (КК < 40 мл/мин) (эффективность и безопасность применения не установлены);
• нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не установлены);
• вакцинация живыми вирусными вакцинами;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

С осторожностью

Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.

Как правило, нежелательные реакции проявляются в течение первых дней после инъекции и являются преходящими. В редких случаях длительность нежелательных реакций может составлять несколько месяцев или более.

Локальная мышечная слабость отражает ожидаемое фармакологическое действие ботулинического токсина на мышцу. Однако большие дозы могут вызвать слабость мышц помимо непосредственно тех, что локализованы в месте инъекции.

Было сообщено о дисфагии, последовавшей за инъекциями в участки помимо мышц шеи. При расстройстве глотания, речи или дыхания пациенту следует немедленно обратиться к врачу.

Как и при любой инъекции, в месте введения препарата может отмечаться локальная болезненность и/или кровоподтеки. Описано повышение температуры и возникновение гриппоподобного синдрома.

Нежелательные реакции (частота для каждой нозологии)

Блефароспазм/гемифациальный спазм

Цервикальная дистония (спастическая кривошея)

Локальный мышечный спазм при детском церебральном параличе

Фокальная спастичность запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт

Паралитический страбизм (косоглазие)

Коррекция мимических морщин

Дополнительная информация

Побочные эффекты, связанные с распространением токсина из места введения и дистантным действием (выраженная мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, в некоторых случаях с летальным исходом), встречаются очень редко.

Пациенты, получающие препарат в терапевтических дозах, могут испытывать выраженную мышечную слабость. Группу высокого риска возникновения этих побочных эффектов составляют пациенты с сопутствующими неврологическими нарушениями, включая затрудненное глотание. Препараты ботулинического токсина у этих больных следует использовать под контролем специалиста и только тогда, когда эффект от лечения превосходит возможные риски. Лечение больных с дисфагией или аспирацией в анамнезе необходимо проводить с особой осторожностью.

Описаны редкие нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая аритмии и инфаркт миокарда. У некоторых из этих пациентов изначально присутствовали факторы риска, в том числе заболевания сердечно-сосудистой системы.

Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, включая анафилактические реакции, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и одышку, встречаются редко. Возникновение таких реакций описано как на фоне монотерапии Ботоксом, так и при использовании его в комбинации с другими средствами, вызывающими сходные реакции.

Описаны очень редкие случаи развития закрытоугольной глаукомы после инъекций ботулинического токсина при лечении блефароспазма.

Описаны эпилептические припадки у предрасположенных к этим состояниям больных. Точная связь межу этими явлениями и введением токсина не установлена. Припадки отмечали преимущественно среди больных ДЦП.

Связанная с инъекцией тревога может приводить к вазовагальным реакциям.

Следующие иные побочные эффекты были описаны за период времени с момента существования препарата на рынках: дизартрия, боли в животе, снижение остроты зрения, лихорадка, фокальный паралич лица, гипестезия, общее недомогание, миалгии, кожный зуд, диарея, анорексия, гипоакузис, звон в ушах, радикулопатия, обмороки, миастения, многоформная эритема, псориазоформный дерматит, рвота, плексопатия плечевого сплетения.

Профиль безопасности препарата Газива основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и индолентную НХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, CVP, хлорамбуцил или бендамустин). Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) являлись:

• инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ (см. раздел "Особые указания");
• синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (см раздел "Особые указания");
• тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в цикле 1 (см раздел "Особые указания").

Наиболее часто встречающимися нежелательным реакциями у пациентов независимо от заболевания были инфузионные реакции, нейтропения, диарея, запор и кашель.

В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100). НР отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты (различие ≥2% по сравнению с соответствующей группой сравнения), которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива . Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции^*.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай (Herpes zoster), пневмония, назофарингит; часто - ринит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция, фарингит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в спине, боли в конечностях; часто - боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, депрессия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи, дизурия.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД.

Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны ЖКТ: очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд; часто - экзема.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны показателей лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди.

*Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 ч после инфузии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее часто (≥5%) наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение АД, "приливы", повышение АД, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки.

Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца - фибрилляция предсердий

Хронический лимфолейкоз

Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива . Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива . При последующих введениях ИР 3-5 степени не наблюдалось.

Комплекс мер по предупреждению ИР (см. раздел "Режим дозирования") позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести.

Неходжкинская лимфома

В цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива .

В целом у 4% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива .

В клиническом исследовании, разработанном для изучения профиля безопасности коротких (приблизительно 90 мин) инфузий после цикла 1 у пациентов с ранее нелеченной ФЛ, частота, тяжесть и типы симптомов ИР были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, получавших инфузии со стандартной скоростью введения.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).

Неходжкинская лимфома

Нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.

Частота длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива и химиотерапией составляла соответственно 3% и 7%.

Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией (явления 3-5 степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).

Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже.

Тромбоцитопения и кровотечения

Хронический лимфолейкоз

Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 ч после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.

Неходжкинская лимфома

Тромбоцитопения возникала с повышенной частотой в цикле 1 при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения. Частота нежелательных явлений кровотечений была схожей во всех группах лечения. Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3-5 степени тяжести составила 12% и 4%, соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1%, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало.

Нарушения коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром)

Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с фолликулярной лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива . В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было. Сообщалось о 3 пациентах, у которых развился ДВС-синдром (у одного пациента – серьезное явление, у 2 – несерьезное) среди 1135 пациентов, получавших терапию препаратом Газива в трех крупнейших контролируемых исследованиях терапии фолликулярной лимфомы и хронического лимфолейкоза, спонсированных компанией. Все явления были отмечены в группе терапии обинутузумабом, в группах сравнения ни одного явления зарегистрировано не было. Все явления произошли в течение 1-2 дней после первой инфузии. Все пациенты продолжили лечение (см. раздел "Особые указания").

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива .

Реактивация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии препаратом Газива .

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

На фоне терапии препаратом Газива наблюдались случаи нарушения функции сердца, в т.ч. с летальным исходом.

Перфорация органов ЖКТ

Сообщалось о случаях перфорации органов ЖКТ у пациентов, получающих препарат Газива , преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.

Поддерживающая терапия у пациентов с индолентной НХЛ

У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей иНХЛ во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива , проводимой после индукционной терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином, самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (20.3%), нейтропения (12.7%), инфекции верхних дыхательных путей (12.0%), диарея (10.1%), бронхит (9.5%), синусит (9.5%), тошнота (8.9%), утомляемость (8.9%), инфузионные реакции (8.2%), инфекция мочевыводящих путей (7.0%), назофарингит (7.0%), повышение температуры тела (7.0%), артралгия (6.3%), рвота (5.7%), сыпь (5.7%), пневмония (5.1%), одышка (5.1%) и боли в конечностях (5.1%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5 степени тяжести были нейтропения (10.8%), фебрильная нейтропения (1.9%) и анемия, тромбоцитопения, пневмония, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1.3%).

Изменения лабораторных показателей

Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива .

Миорелаксант. Представляет собой выделенный из Clostridium botulinum типа А ботулинический токсин в комплексе с гемагглютинином. Молекула активного вещества состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn²⁺-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа A - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной, этот процесс занимает 30 мин. Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как Zn²⁺-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении ботулинического токсина типа А развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность 1a-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также - эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клиническими проявлениями являются выраженное расслабление мышц в месте инъекции и значительное уменьшение боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции.

Механизм действия

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Применение обинутузумаба приводит к значительному угнетению B-клеток и противоопухолевой эффективности. По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07×10⁹/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.

В опорном клиническом исследовании у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой у 97% оцениваемых пациентов, получающих препарат Газива , отмечалось истощение пула B-клеток в конце терапии, а у 97% пациентов истощение сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы. Восстановление числа B-клеток наблюдалось в течение 12-18 месяцев у 11% оцениваемых пациентов.

Иммуногенность

Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (антитерапевтических антител, АТА) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива , были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.

У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой не отмечалось образования HAHA (антител человека к антителам человеческого происхождения - Human Anti-Human Antibody) по сравнению с исходным уровнем. У 0.2% пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой развивались HAHA на момент завершения индукции.

Несмотря на то, что клиническая значимость HAHA неизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитием НАНА и клиническим течением заболевания не может быть исключена

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива /антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакологический эффект Ботокса развивается в месте инъекции. Доказано, что пресинаптический захват и ретроградный аксональный транспорт препарата из места введения незначителен.

В терапевтических дозах Ботокс не проникает через ГЭБ.

Антитела к ботулиническому токсину типа А могут формироваться после повторных инъекций в 1-5% случаев. Продукции антител способствует введение больших доз препарата, а также повторное введение в малых дозах через короткие промежутки времени (менее 14 дней). При формировании антител к ботулиническому токсину типа А эффект от его дальнейшего применения может быть сниженным.

Всасывание

Обинутузумаб вводят в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы C_max после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение AUC за период применения AUC_(t) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539.3 мкг/мл и 10956 мкг×д/мл соответственно.

Распределение

После в/в введения объем распределения в центральной камере (V_c) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения V_c и V_d обинутузумаба при равновесном состоянии (V_ss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/сут и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/сут с медианой Т_1/2 26.4 сут при ХЛЛ и 36.8 сут для иНХЛ.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. По данным популяционного анализа клиренс в равновесном состоянии и V_d у мужчин выше на 18% и 19% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и С_max в 6 цикле составили 11282 мкг×д/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг×д/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и С_max составили 13172 мкг×д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой и старческий возраст. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.

Нарушение функции почек. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степенью тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность и период грудного вскармливания

Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб выделяется с грудным молоком у животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива .

Контрацепция

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива и в течение 18 месяцев после окончания терапии.

Применяется у детей старше 2 лет по показаниям.

Применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией.

Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

Ботокс отпускается, хранится и применяется в специализированных медицинских учреждениях. Препарат хранится в отдельной закрытой маркированной коробке в холодильнике.

Сразу же после проведения инъекций раствор препарата, оставшийся во флаконе или шприце, должен быть инактивирован раствором натрия гипохлорита (0.5%). В качестве альтернативы, содержимое неиспользованных флаконов следует восстановить небольшим количеством воды, а затем автоклавировать. Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с препаратом, должны быть утилизированы в соответствии с правилами уничтожения биологических отходов. Пролитый раствор препарата следует вытереть адсорбирующей салфеткой, пропитанной 1% раствором натрия гипохлорита.

В случаях предшествующего лечению хирургического вмешательства в области лица, временной интервал между хирургической операцией и введением Ботокса должен составлять не менее 3 месяцев.

Как и при любом методе лечения, дающем ранее обездвиженным больным возможность вернуться к физической активности, пациента следует предупредить о важности восстанавливать активность постепенно.

Ботокс следует использовать с осторожностью при выраженной слабости или атрофии в мышце, на которую направлено действие препарата. Ботокс необходимо использовать с осторожностью при лечении больных с периферическими моторными нейропатическими заболеваниями (например, боковым амиотрофическим склерозом или моторной нейропатией).

Ботокс следует использовать с крайней осторожностью и под постоянным контролем у пациентов с субклиническими или клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи, например при миастении или синдроме Ламберта-Итона; у этой группы больных повышена чувствительность к данному препарату, что может приводить к развитию выраженной мышечной слабости. Пациенты с нервно-мышечными заболеваниями могут составлять группу риска возникновения клинически выраженных системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и нарушения дыхания, при введении обычных доз Ботокса, лечение таких больных должно проводиться с осторожностью.

Блефароспазм

Редкое мигание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к возникновению патологических изменений роговицы. Следует тщательно изучить чувствительность роговицы глаз, которые были ранее оперированы, избегать введения препарата в область нижнего века для профилактики развития выворота века, а также активно лечить любые дефекты эпителиального покрова. Для этого могут использоваться капли с защитными свойствами, мази, терапевтические мягкие контактные линзы, закрытие глаза повязкой или другим способом.

В мягких тканях век легко возникают экхимозы. Для снижения частоты их появления необходимо легко надавить на место инъекции сразу после введения препарата.

Так как ботулинический токсин обладает антихолинергической активностью, он должен с осторожностью использоваться у больных с закрытоугольной глаукомой.

Цервикальная дистония (спастическая кривошея)

Пациенты со спастической кривошеей должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии различной степени выраженности: от легкой до тяжелой. Дисфагия может сохраняться от 2 до 3 недель после введения препарата, было сообщено о случае сохранения дисфагии до 5 мес. Дисфагия может явиться потенциальной причиной аспирации, диспноэ, требующих интубации. В редких случаях возможно развитие аспирационной пневмонии с летальным исходом.

Частота дисфагии может быть уменьшена при сокращении дозы препарата, вводимой в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, до 100 ЕД и менее. Показано, что группу повышенного риска развития дисфагии составляют больные со сниженной массой мышц шеи, а также больные, которым препарат вводится в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон. Развитие дисфагии связывают с проникновением токсина в мышечный слой стенки пищевода. Введение препарата в мышцу, поднимающую лопатку, может быть связано с повышением риска развития инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может вносить вклад в ограничение поступления в организм пищи и воды, что приводит к потере массы тела и дегидратации. Группу повышенного риска развития дисфагии после введения Ботокса, составляют пациенты с субклинической дисфагией.

Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом, и спастичность у больных, перенесших инсульт

По-видимому, Ботокс не вызывает увеличения объема движения в суставах со стойкой контрактурой.

Паралитический страбизм (косоглазие)

Ботокс не эффективен при хроническом паралитическом косоглазии. В сочетании с хирургическим лечением он вызывает лишь уменьшение контрактуры мышц антагонистов. Эффективность Ботокса при лечении страбизма более 50 призматических диоптрий, рестриктивного косоглазия, синдрома Дуэйна со слабостью латеральной прямой мышцы, вторичного косоглазия, вызванного избыточной хирургической резекцией мыщцы-антагониста, сомнительна. Для повышения эффективности лечения можно со временем прибегнуть к многократному введению препарата.

Во время введения Ботокса возможно проникновение иглы в глазницу с развитием ретробульбарных кровоизлияний, способных ухудшить кровоснабжение сетчатки, в связи с этим во время процедуры рекомендуется иметь в наличии инструменты для проведения декомпрессии глазницы.

Состояние паралича одной или более мышц глазного яблока может приводить к потере ориентации в пространстве, двоению в глазах. Выраженность симптомов можно уменьшить, закрыв пораженный глаз.

Коррекция мимических морщин

Редкое мигание, связанное с введением Ботокса в круговую мышцу глаза, может создавать условия для частых контактов роговицы с факторами внешней среды, возникновения дефектов эпителия и эрозий роговицы, особенно у больных с поражением VII пары черепных нервов.

Ботокс необходимо с осторожностью использовать в следующих случаях:

• при выраженной асимметрии лица;
• при птозе, дерматохалазисе, глубоких рубцах;
• у пациентов с плотной кожей или при отсутствии значительного сглаживания вертикальных мимических межбровных морщин при механическом растяжении кожи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ботокс способен приводить к астении, мышечной слабости, головокружению и расстройствам зрения. В случае развития таких симптомов может создаваться опасность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива ) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данном описании, относится только к препарату Газива .

Терапию препаратом Газива должен назначать онколог или гематолог. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива , были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего ГКС, перорального приема анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3-4 степени.

Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе "Режим дозирования".

Частота и тяжесть ИР существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива , и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.

В основном, независимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от lgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25х10⁹/л) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе "Режим дозирования". Меры по купированию инфузионных реакций с учетом их степени тяжести описаны в разделе "Режим дозирования", Таблица 5.

Терапию препаратом Газива следует полностью прекратить, в случае развития:

• жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;
• ИР 4 степени (угрожающих жизни);
• повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива возможно понижение АД. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 ч после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности

На фоне терапии препаратом Газива отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием.

Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива следует отменить и не возобновлять в дальнейшем.

Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива противопоказана терапия данным препаратом. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наблюдались случаи СЛО. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25×10⁹/л) и/или с нарушением функции почек (КК <70 мл/мин)) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии (как указано в разделе "Режим дозирования"). Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения Г-КСФ. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Возможно развитие нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи тяжелой и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в т.ч. случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 ч после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Четкая взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена.

В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1 цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В тяжелых или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива _^. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1 цикле терапии.

Нарушения коагуляции, включая ДВС-синдром

Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с фолликулярной лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива . В большинстве случаев явления включали субклинические (бессимптомные) изменения лабораторных показателей тромбоцитов и коагулограммы после первой инфузии со спонтанным разрешением, как правило к 8 дню. В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было (см. раздел "Побочное действие").

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, получавших терапию препаратом Газива , отмечалось развитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Данные явления могут развиться как часть инфузионных реакций и иметь летальный исход. Таким образом, пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно мониторировать. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации с целью избежать потенциального образования избытка жидкости.

Инфекции

Препарат Газива не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

У пациентов с фолликулярной лимфомой зарегистрирована высокая частота развития инфекций на всех этапах клинических исследований, включая периоды последующего наблюдения. При этом наиболее высокая частота инфекций была характерна для периода поддерживающей терапии.

В периоде последующего наблюдения инфекции 3-5 степеней тяжести чаще наблюдались у пациентов, которые на этапе индукции получали препарат Газива в комбинации с бендамустином.

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.

Перед назначением препарата Газива всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, HBcAb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива . В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших терапию препаратом Газива , отмечалась ПМЛ (см. раздел "Побочное действие"). При развитии у пациентов новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо рассмотреть возможность диагноза ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения в головном мозге. Часто наблюдаются моторные симптомы с пирамидными нарушениями (например, мышечная слабость, паралич и нарушения чувствительности), аномалии чувствительности, мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения. Могут развиться некоторые признаки/симптомы, считающиеся корковыми (например, афазия или визуально-пространственная дезориентация).

Диагностика ПМЛ включает, но не ограничивается консультацией врача-невролога, проведением МРТ головного мозга и люмбальной пункцией (анализ спинномозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса). Терапию препаратом Газива необходимо приостановить на время проведения обследования потенциальной ПМЛ и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность прекращения или сокращения любой сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для оценки и лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Внутриутробное воздействие препарата Газива и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами: в связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с педиатром. Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.

Пациенты с нарушением функции почек

Хронический лимфолейкоз. У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КK<50 мл/мин), получающих лечение препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Значимых различий в эффективности между пациентами с КК <50 мл/мин и пациентами с КК ≥50 мл/мин не отмечалось. Применение препарата Газива у пациентов с КК <30 мл/мин не изучалось.

Неходжкинская лимфома. В ходе изучения препарата Газива в комбинации с химиотерапией у 7.7% пациентов с рефрактерной/рецидивирующей фолликулярной лимфомой и у 5% с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (КК<50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных нежелательных явлений (НЯ), НЯ, ведущих к отмене терапии (только пациенты с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой), и НЯ 3-5 степени тяжести по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Применение препарата Газива у пациентов с КК <40 мл/мин не изучалось.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Хронический лимфолейкоз. У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

Неходжкинская лимфома. При изучении применения препарата Газива в комбинации с химиотерапией при индолентной неходжкинской лимфоме у пациентов в возрасте 65 лет и старше развивалось большее число серьезных НЯ, НЯ, ведущих к отмене терапии, и НЯ с летальным исходом по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Клинически значимые различия в эффективности не наблюдались.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Газива в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Газива на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии инфузионных реакций и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Действие ботулинического токсина типа А усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, линкомицина, полимиксинов, средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. курареподобных миорелаксантов).

Эффект введения различных серотипов ботулинического нейротоксина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Возможно усугубление нейромышечной слабости при введении другого ботулинического токсина до исчезновения эффектов ранее введенного ботулинического токсина.

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение препарата Газива не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того, отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива . Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

Симптомы передозировки проявляются через некоторое время после инъекции. При случайном введении или проглатывании препарата, больной должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких дней для выявления клинических проявлений и симптомов общей слабости или паралича мышц.

Больные с симптомами отравления ботулиническим токсином А (общей слабостью, птозом, диплопией, затруднением глотания и расстройством речи или парезом дыхательной мускулатуры) должны быть госпитализированы. Описан случай тяжелого генерализованного паралича мышц при передозировке препарата.

При параличе дыхательной мускулатуры требуется интубация и перевод на искусственную вентиляцию легких до улучшения состояние больного.

Опыт превышения рекомендуемой дозы препарата Газива отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

Лечение: при случайном превышении дозы препарата Газива необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.