Ботокс и Интегрилин

Взрослые и дети старше 2 лет: симптоматическое лечение фокальной спастичности.

Взрослые: идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря, недержание мочи, обусловленное нейрогенной гиперактивностью детрузора; блефароспазм, гипергидроз подмышечной области, гемифациальный спазм, паралитическое косоглазие, спастическая кривошея; хроническая мигрень; временное улучшение внешнего вида гиперкинетических складок (мимических морщин) лица от умеренной до выраженной степени у взрослых до 65 лет, когда выраженность этих морщин оказывает серьезное психологическое влияние на пациента.

• ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, отмечавших последний болевой приступ в течение 24 ч, с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов;
• профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).

Препарат Интегрилин предназначен для применения вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

Правила приготовления и хранения раствора для инъекций

Приготовление раствора для инъекции и набор раствора в шприц следует проводить на рабочей поверхности, покрытой бумажным полотенцем на полиэтиленовой подкладке, что дает возможность быстро удалить пролитый препарат. Восстановление Ботокса производят только 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Раствор для инъекций готовят, прокалывая пробку стерильной иглой и вводя необходимое количество растворителя во флакон. Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, флакон уничтожают. Перед проколом центральная часть резиновой пробки должна быть обработана спиртом. Для прокола пробки используют стерильную иглу размером 23-25 G.

Таблица 1. Концентрации препарата, получаемые при разведении

Следует аккуратно вводить во флакон растворитель (см. таблицу выше), легкими вращательными движениями флакона смешивая порошок с растворителем. Активное встряхивание флакона и образование пены могут привести к денатурации препарата. Готовый раствор представляет собой прозрачную, бесцветную или слегка желтоватую жидкость без посторонних включений; может наблюдаться легкая опалесценция.

Восстановленный Ботокс может храниться в холодильнике при температуре 2°-8°C в течение 24 ч. Готовый раствор вводят с помощью инсулинового шприца с несъемной иглой. После разведения продукт должен быть использован в течение 24 ч при условии правильного хранения. Неиспользованный раствор должен быть утилизирован.

Единицы действия ботулинического токсина в различных препаратах не взаимозаменяемы. Рекомендованные дозы, выраженные в единицах действия для Ботокса, отличаются от таковых у других препаратов ботулинического токсина.

Отвечающих необходимым требованиям исследований по дозированию препарата у пожилых пациентов не проводилось. Применяются такие же дозы, как у взрослых, однако рекомендуется использование минимальной эффективной дозы.

Инъекции Ботокса должен осуществлять квалифицированный врач, прошедший курс специальной подготовки и получивший разрешение фирмы-производителя. Допускается проведение инъекций амбулаторно в условиях процедурного кабинета.

Доза Ботокса и точки для инъекции определяются индивидуально у каждого пациента в соответствии с выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. В некоторых случаях для более точного установления локализации патологического процесса используется электромиография (ЭМГ).

Лечение блефароспазма и гемифациального спазма

Раствор Ботокса вводят иглой размером 27-30G/0.4-0.3 мм. Для лечения двустороннего блефароспазма препарат вводят поверхностно в верхнее веко в медиальный и латеральный отделы круговой мышцы глаза и в нижнее веко, в латеральный отдел круговой мышцы глаза. Другие точки для инъекции: претарзальная часть круговой мышцы глаза, область бровей и область лба (при влиянии возникающего в ней спазма на зрение). Для профилактики возникновения птоза, как осложнения процедуры, необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. Для профилактики диплопии, как осложнения процедуры, необходимо избегать введения препарата в медиальную часть нижнего века.

Начальная доза составляет 1.25-2.5 ЕД препарата в каждую точку введения. Суммарная начальная доза не должна превышать 25 ЕД с каждой стороны. Эффект от действия препарата проявляется в течение первых трех дней после процедуры и достигает максимальной выраженности через 1-2 недели после нее. Продолжительность эффекта от действия препарата достигает 3 месяцев, после чего процедуру можно повторить.

Если эффект от первоначального лечения расценивается как недостаточный, при повторном введении препарата дозу можно увеличить не более, чем вдвое. Однако введение более 5 ЕД препарата в каждую точку инъекции не сопровождается существенным улучшением клинического эффекта.

При лечении блефароспазма суммарная доза Ботокса за 12 недель не должна превышать 100 ЕД.

Лечение пациентов с гемифациальным спазмом осуществляют так же, как и при одностороннем блефароспазме, при необходимости инъекции препарата проводят также в другие пораженные мышцы лица. Суммарная доза Ботокса при лечении гемифациального спазма должна быть такой же, как при блефароспазме.

Безопасность и эффективность Ботокса при лечении блефароспазма и гемифациального спазма у детей в возрасте до 12 лет не продемонстрированы.

Лечение цервикальной дистонии (спастической кривошеи)

Раствор Ботокса вводят иглой размером 25-30G/0.5-0.3 мм.

При лечении спастической кривошеи раствор препарата вводят в наиболее напряженные мышцы шеи в дозе не более 50 ЕД в каждую точку.

В грудино-ключично-сосцевидную мышцу вводят не более 100 ЕД препарата.

Суммарная доза препарата во время первой процедуры не должна превышать 200 ЕД.

При лечении спастической кривошеи препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидную мышцу на стороне, противоположной ротации, и в ременную мышцу на стороне ротации.

В случаях, сопровождающихся подъемом плеча, препарат должен быть введен дополнительно в трапециевидную мышцу и мышцу, поднимающую лопатку, на стороне поражения.

При наклоне головы назад препарат вводят в ременные и трапециевидные мышцы с обеих сторон.

При наклоне головы вперед препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон.

При последующем введении дозы препарата могут быть скорректированы в зависимости от предшествовавшего клинического результата и наблюдавшихся побочных эффектов.

Клиническое улучшение проявляется в течение первых двух недель после инъекции препарата. Наиболее выраженный клинический эффект достигается приблизительно через 6 недель после инъекции. Продолжительность клинического эффекта в среднем достигает 12 недель, после чего, при необходимости лечение может быть повторено. Интервалы между сеансами терапии менее 10 недель не рекомендуются.

При сложных формах кривошеи или слабом эффекте от лечения следует провести ЭМГ мышц шеи для более точного установления локализации напряженных мышц.

Безопасность и эффективность Ботокса при лечении спастической кривошеи у детей в возрасте до 12 лет не продемонстрированы.

Лечение локального мышечного спазма при детском церебральном параличе

Раствор Ботокса вводят иглой размером 23-26G/0.6-0.45 мм.

При лечении спастичности и эквино-варусной деформации стопы у детей с детским церебральным параличом раствор препарата вводят в 2 точки каждой головки икроножной мышцы (медиальной и латеральной). При гемиплегии препарат можно вводить в мышцы-сгибатели предплечья, при перекрещивании бедер – дополнительно в приводящие мышцы бедра. Суммарную дозу препарата на одну процедуру определяют из расчета 4-6 ЕД/кг массы тела и распределяют равномерно между всеми мышцами, в которые проводят инъекции. Общая доза не должна превышать 200 ЕД.

Клиническое улучшение проявляется в первые 7-14 дней после инъекции. Препарат вводят повторно при снижении выраженности клинического эффекта наполовину, но не ранее, чем через 3 месяца после предшествующей процедуры. Дозу препарата подбирается таким образом, чтобы добиться как минимум 6-месячного интервала между процедурами. Улучшению клинического эффекта от инъекций Ботокса могут способствовать ортопедическая коррекция, растяжение мышц и физиотерапия.

Лечение фокальной спастичности запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт

Раствор Ботокса вводят иглой размером 25G, 27G или 30G в поверхностные мышцы и более длинной иглой в глубоко расположенные мышцы.

Для установления локализации мышц, вовлеченных в патологический процесс, можно использовать ЭМГ-контроль или методы стимуляции нервных волокон. Введение Ботокса в несколько точек может способствовать более равномерному распределению его в мышце, что особенно оправдано при введении препарата в крупные мышцы.

Подбор точной дозы препарата и числа точек для инъекции необходимо проводить индивидуально в соответствии с размерами, числом и локализацией вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженностью спастичности, наличием локальной мышечной слабости и характером ответа пациента на предшествовавшее лечение.

Таблица 2. Дозировки Ботокса при введении в мышцы кисти

Положительные изменения мышечного тонуса отмечали в течение 2 недель после инъекции, максимальный клинический эффект наблюдали, как правило, не позднее чем через 4-6 недель.

В тех случаях, когда лечащий врач считает необходимым повторное введение препарата, его можно осуществить после снижения влияния препарата на мышечный тонус. Интервал между инъекциями должен составлять не менее 12 недель. Изменение степени и характера мышечной спастичности перед повторным введением препарата могут потребовать коррекции дозы Ботокса и определения новых точек для инъекции. Необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

У больных с фокальной спастичностью Ботокс используется в комбинации со стандартной схемой лечения. Препарат не предназначен для использования в качестве замены этих методов лечения.

Лечение паралитического страбизма (косоглазия)

Раствор Ботокса вводят иглой размером 27G.

Ботокс вводится в мышцы глазного яблока под ЭМГ-контролем. Для подготовки глаза к инъекции Ботокса рекомендуется закапывание в конъюнктивальный мешок нескольких капель местного анестетика и деконгестанта за несколько минут до проведения процедуры.

При небольших отклонениях глазного яблока используют минимальные дозы препарата, при лечении более выраженного отклонения дозу увеличивают.

Начальные дозы:

• при введении в мышцы, осуществляющие вертикальные движения глазного яблока (верхнюю и нижнюю прямые мышцы) и при горизонтальном косоглазии менее 20 призматических диоптрий: от 1.25 до 2.5 ЕД для любой мышцы;
• при горизонтальном косоглазии от 20 до 50 призматических диоптрий: от 2.5 до 5 ЕД для любой мышцы;
• при параличе отводящего нерва (VI нерва), сохраняющегося в течение 1 месяца и более: от 1.25 до 2.5 ЕД в медиальную прямую мышцу.

Первоначальный эффект отмечается через 1-2 дня после процедуры, нарастает в течение первой недели, сохраняется в течение 2-6 недель и постепенно уменьшается в те же временные сроки. Описаны редкие случая сохранения эффекта в течение более чем 6 месяцев.

Приблизительно половине пациентов после первой инъекции препарата требуется его повторное введение в связи с неадекватным клиническим ответом мышц на первую процедуру или ввиду механических факторов: значительного отклонения или ограничения подвижности глазных яблок, а также при невозможности стабилизировать положение глаз за счет моторного компонента бинокулярного слияния (фузии). Рекомендуется обследовать больных через 7-14 дней после каждой инъекции для оценки эффекта от процедуры. У пациентов с неполной релаксацией мышцы-мишени при последующем введении дозу препарата можно увеличить вдвое.

Повторное введение препарата следует осуществлять только после уменьшения клинического эффекта от предыдущей процедуры, что выражается в стойком восстановлении функции инъецированных и расположенных вблизи них мышц.

Максимальная рекомендованная доза для однократного введения в любую мышцу при лечении косоглазия составляет 25 ЕД.

Коррекция мимических морщин

Не рекомендуется использовать Ботокс для коррекции вертикальных межбровных мимических морщин у пациентов младше 18 и старше 65 лет.

Раствор Ботокса (100 ЕД/2.5 мл) вводят иглой размером 30G.

По 4 ЕД вводят в 5 точек для инъекции: в musculus corrugator– 2 точки с каждой стороны, в musculus procerus – 1 точка. Общая доза составляет 20 ЕД.

Перед проведением инъекции необходимо плотно прижать большой и указательный пальцы к коже ниже края глазницы, чтобы препятствовать распространению препарата ниже этого уровня. При проведении инъекции иглу следует направлять вверх и медиально. Для снижения риска развития птоза необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов с хорошо выраженной мышцей, опускающей верхнее веко. При введении препарата в musculus corrugator, инъекцию необходимо проводить в центральную часть мышцы, отступив не менее чем на 1 см выше дуги брови.

Сглаживание вертикальных мимических межбровных морщин происходит, как правило, в течение недели после процедуры. Эффект сохраняется до 4 месяцев.

Интервал между процедурами должен составлять не менее 3 месяцев. При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Для всех показаний к применению

При неэффективности первой процедуры, т.е. отсутствии значительного клинического улучшения, по сравнению с исходным состоянием, через 1 месяц после введения препарата, необходимо:

• клиническое подтверждение действия токсина на инъецированную мышцу (мышцы), которое может включать ЭМГ исследование, выполняемое опытным специалистом в специализированном отделении;
• анализ причин неэффективности процедуры, например, неадекватный выбор точек для инъекции, недостаточная доза, неправильная техника инъекции, признаки фиксированной контрактуры, слабость мышц-антагонистов, формирование токсин нейтрализующих антител;
• повторная оценка целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;
• при отсутствии каких-либо нежелательных эффектов, связанных с первым введением препарата, при повторной процедуре должны быть соблюдены следующие условия: коррекция дозы с учетом анализа причин неэффективности предыдущей процедуры; ЭМГ-контроль; интервал между процедурами должен составлять не менее 3-х месяцев.

При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Препарат Интегрилин предназначен для применения у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

Раствор для в/в введения с концентрацией 0.75 мг/мл (для инфузий) и раствор для в/в введения с концентрацией 2 мг/мл (для болюсного введения) должны использоваться совместно согласно инструкции.

Рекомендуется одновременное применение препарата Интергилин и гепарина, за исключением ситуаций, когда применение гепарина противопоказано, например, в случае тромбоцитопении, связанной с применением гепарина, в анамнезе.

Препарат Интегрилин также предназначен для одновременного применения с ацетилсалициловой кислотой, т.к. ацетилсалициловая кислота является стандартным компонентом лечения пациентов с острым коронарным синдромом, за исключением случаев, когда применение ацетилсалициловой кислоты противопоказано.

Пациенты, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг непосредственно перед началом манипуляции, через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Одновременно с первым болюсом начинают непрерывную инфузию препарата в дозе 2.0 мкг/кг/мин. Инфузию продолжают до выписки пациента из стационара или в течение 18-24 ч после проведения ЧКВ. Минимальная рекомендуемая длительность инфузии - 12 ч.

Пациенты с КК≥30-<50 мл/мин, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥30-<50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг непосредственно перед началом манипуляции, через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Одновременно с первым болюсом начинают непрерывную инфузию препарата в дозе 1.0 мкг/кг/мин. Инфузию продолжают до выписки пациента из стационара или в течение 18-24 ч после проведения ЧКВ. Минимальная рекомендуемая длительность инфузии - 12 ч.

Пациенты с острым коронарным синдромом (пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q)

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг как можно раньше после постановки диагноза, затем начинают непрерывную инфузию в дозе 2.0 мкг/кг/мин, которую продолжают до 72 ч до начала операции аортокоронарного шунтирования или до выписки из стационара в зависимости от того, что происходит раньше.

Если в ходе лечения проводится ЧТКА, то инфузию продолжают еще в течение 20-24 ч после ЧТКА, максимальная общая продолжительность введения составляет 96 ч.

Пациенты с острый коронарным синдромом (пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q) и КК≥30-<50 мл/мин

Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК≥30-<50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): в/в болюсно в дозе 180 мкг/кг как можно раньше после постановки диагноза, затем незамедлительно начинают непрерывную инфузию в дозе 1.0 мкг/кг/мин, которую продолжают до 72 ч до начала операции аортокоронарного шунтирования или до выписки из стационара в зависимости от того, что происходит раньше.

Если в ходе лечения проводится ЧТКА, то инфузию продолжают еще в течение 20-24 ч после ЧТКА, максимальная общая продолжительность введения составляет 96 ч.

Для расчета КК в мл/мин используют формулу Кокрофта-Голта с показателем фактической массы тела:

Мужчины: (140 - возраст в годах) × (фактическая масса тела в кг)/72 × (сывороточный креатинин в мг/дл)

Женщины: (140 - возраст в годах) × (фактическая масса тела в кг) × (0.85)/72 × (сывороточный креатинин в мг/дл)

Пациентам с массой тела свыше 121 кг вводят не более 22.6 мг препарата в виде болюса и не более 15 мг/час (при концентрации креатинина ниже 2.0 мг/дл) или 7.5 мг/ч (при концентрации креатинина от 2.0 до 4.0 мг/дл) в виде инфузии.

Экстренное или плановое хирургическое вмешательство

Если в ходе терапии препаратом Интегрилин пациенту необходима экстренная или неотложная операция на сердце, инфузию следует немедленно прекратить. Если пациенту необходимо плановое вмешательство, инфузию следует прекратить, чтобы дать время для восстановления функции тромбоцитов до нормального уровня.

Пациенты которым требуется проведение тромболитической терапии (например, трансмуральный инфаркт миокарда с новым патологическим зубцом Q на ЭКГ)

Опыт применения у данной группы пациентов отсутствует, применение препарата не рекомендуется.

Инструкции по введению препарата Интегрилин

1. Перед введением раствор следует проверить на наличие помутнения или посторонних частиц или изменения окраски; раствор можно вводить только при их отсутствии. Во время введения защиты раствора от света не требуется.
2. Препарат Интегрилин можно вводить в одной системе с альтеплазой, атропина сульфатом, добутамином, гепарином, лидокаином, петидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, верапамилом.

Препарат Интегрилин нельзя вводить в одной системе с фуросемидом.

1. Препарат Интегрилин можно вводить в одной системе с 0.9% раствором натрия хлорида или его смесью с 5% декстрозой. При использовании любого из этих растворителей раствор для введения может содержать также до 60 ммоль/л калия хлорида. Несовместимости с материалами, используемыми для изготовления систем для в/в введения, не отмечалось.

Не рекомендовано смешивать препарат Интегрилин с лекарственными препаратами, совместимость с которыми не установлена.

1. Для болюсного введения препарат Интегрилин следует набрать в шприц из флакона, содержащего 10 мл препарата и ввести в/в струйно, в течение 1-2 мин.
2. Сразу после болюсного введения следует начать в/в капельную инфузию препарата. При наличии насоса, позволяющего регулировать скорость инфузии, препарат Интегрилин можно вводить непосредственно из флакона, содержащего 100 мл препарата, не разбавляя. Система для введения препарата Интегрилин из флакона, содержащего 100 мл препарата, должна иметь воздухоотвод; иглу для подсоединения системы к флакону следует вводить строго через центр пробки флакона.

Остаток препарата во флаконе дальнейшему использованию не подлежит и его необходимо утилизировать.

Повышенная чувствительность к ботулиническому токсину типа А; Миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона), воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции (инъекций); повышенная температура тела; острая фаза инфекционных и неинфекционных заболеваний; беременность, грудное вскармливание; возраст до 2 лет для показания "Спастичность верхней и нижней конечностей у детей 2-17 лет с детским церебральным параличом", возраст до 7 лет для показания "Спастичность нижних конечностей с преимущественным вовлечением четырехглавой мышцы бедра" (эффективность и безопасность не определены); возраст до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность не определены).

В зависимости от области инъекции: выраженный гравитационный птоз тканей лица, выраженные "грыжи" в области верхних и нижних век, инфекция мочевыводящих путей на момент лечения, острая задержка мочи на момент лечения в отсутствие стандартной катетеризации, отказ/неспособность пациента пройти при необходимости катетеризацию мочевого пузыря после лечения.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией; дисфагия и аспирация в анамнезе; дети с тяжелыми неврологическими нарушениями, дисфагией, заболеванием легких или недавно перенесших аспирационную пневмонию; пациенты с отягощенным анамнезом;
выраженная слабость или атрофия в мышце, в которую планируется вводить данное средство; пациенты с периферической моторной невропатией (например, при боковом амиотрофическом склерозе или моторной невропатии); субклинические или клинические признаки нарушения нервно-мышечной передачи (например, при миастении гравис или синдроме Ламберта-Итона);
при введении в непосредственной близости от легких, особенно их верхушек; у пациентов, имеющих высокий риск развития закрытоугольной глаукомы, включая анатомическое сужение угла передней камеры.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата;
• желудочные или кишечные кровотечения, серьезные генитальные и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения в течение последних 30 дней;
• острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе;
• наличие в анамнезе внутричерепного заболевания(новообразование, артериовенозная мальформация, аневризма);
• "большое" хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение последних 6 недель;
• геморрагический диатез в анамнезе;
• тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³);
• протромбиновое время более 1.2 от контрольного или MHO≥2;
• выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 200 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии;
• клинически значимая печеночная недостаточность;
• одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов;
• тяжелая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин);
• необходимость проведения гемодиализа.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Интегрилин с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза: тромболитиками, пероральными антикоагулянтами, декстраном, аденозином, НПВП, включая сульфинпиразон, препаратами, содержащими простациклин; дипиридамол; тиклопидин и клопидогрел.

Риск возникновения кровотечений при одновременном назначении препарата Интегрилин и стрептокиназы, используемой для лечения острого инфаркта миокарда, увеличивается.

Совместное применение препарата Интегрилин и гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к использованию гепарина, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приемом гепарина в анамнезе.

В связи с отсутствием клинического опыта применять препарат Интегрилин одновременно с низкомолекулярным гепарином необходимо с осторожностью.

Дети в возрасте до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата Интегрилин у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, в связи с этим применение у этой категории пациентов не рекомендовано.

Как правило, нежелательные реакции проявляются в течение первых дней после инъекции и являются преходящими. В редких случаях длительность нежелательных реакций может составлять несколько месяцев или более.

Локальная мышечная слабость отражает ожидаемое фармакологическое действие ботулинического токсина на мышцу. Однако большие дозы могут вызвать слабость мышц помимо непосредственно тех, что локализованы в месте инъекции.

Было сообщено о дисфагии, последовавшей за инъекциями в участки помимо мышц шеи. При расстройстве глотания, речи или дыхания пациенту следует немедленно обратиться к врачу.

Как и при любой инъекции, в месте введения препарата может отмечаться локальная болезненность и/или кровоподтеки. Описано повышение температуры и возникновение гриппоподобного синдрома.

Нежелательные реакции (частота для каждой нозологии)

Блефароспазм/гемифациальный спазм

Цервикальная дистония (спастическая кривошея)

Локальный мышечный спазм при детском церебральном параличе

Фокальная спастичность запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт

Паралитический страбизм (косоглазие)

Коррекция мимических морщин

Дополнительная информация

Побочные эффекты, связанные с распространением токсина из места введения и дистантным действием (выраженная мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, в некоторых случаях с летальным исходом), встречаются очень редко.

Пациенты, получающие препарат в терапевтических дозах, могут испытывать выраженную мышечную слабость. Группу высокого риска возникновения этих побочных эффектов составляют пациенты с сопутствующими неврологическими нарушениями, включая затрудненное глотание. Препараты ботулинического токсина у этих больных следует использовать под контролем специалиста и только тогда, когда эффект от лечения превосходит возможные риски. Лечение больных с дисфагией или аспирацией в анамнезе необходимо проводить с особой осторожностью.

Описаны редкие нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая аритмии и инфаркт миокарда. У некоторых из этих пациентов изначально присутствовали факторы риска, в том числе заболевания сердечно-сосудистой системы.

Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, включая анафилактические реакции, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и одышку, встречаются редко. Возникновение таких реакций описано как на фоне монотерапии Ботоксом, так и при использовании его в комбинации с другими средствами, вызывающими сходные реакции.

Описаны очень редкие случаи развития закрытоугольной глаукомы после инъекций ботулинического токсина при лечении блефароспазма.

Описаны эпилептические припадки у предрасположенных к этим состояниям больных. Точная связь межу этими явлениями и введением токсина не установлена. Припадки отмечали преимущественно среди больных ДЦП.

Связанная с инъекцией тревога может приводить к вазовагальным реакциям.

Следующие иные побочные эффекты были описаны за период времени с момента существования препарата на рынках: дизартрия, боли в животе, снижение остроты зрения, лихорадка, фокальный паралич лица, гипестезия, общее недомогание, миалгии, кожный зуд, диарея, анорексия, гипоакузис, звон в ушах, радикулопатия, обмороки, миастения, многоформная эритема, псориазоформный дерматит, рвота, плексопатия плечевого сплетения.

Большинство нежелательных явлений при применении препарата Интегрилин связаны с развитием кровотечений или возникновением нарушений со стороны сердца или сердечно-сосудистой системы, что часто наблюдается в данной популяции пациентов.

Клинические данные

Частота нежелательных явлений, представленных ниже, была сформирована на основании двух клинических исследований III фазы (PURSUIT и ESPRIT).

PURSUIT — двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения препарата Интегрилин в сравнении с плацебо для снижения смертности и числа случаев повторного инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q.

ESPRIT — двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах по изучению безопасности и эффективности применения эптифибатида у пациентов с запланированным проведением неэкстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с интракоронарным стентированием.

Данные о нежелательных явлениях, включая кровотечения, в исследовании PURSUIT получали с момента выписки из стационара до визита на 30 день. Явления кровотечения в исследовании ESPRIT регистрировали в течение 48 ч, а явления, не связанные с кровотечением, регистрировали в течение 30 дней. Для классификации частоты массивных и легких кровотечений в исследованиях PURSUIT и ESPRIT были использованы критерии кровотечения TIMI (классификация по критериям Группы по изучению тромболизиса при инфаркте миокарда). Данные исследования PURSUIT собирались в течение 30 дней, в то время как данные, полученные в исследовании ESPRIT, были ограничены явлениями, которые возникли в течение 48 ч или до выписки, в зависимости от того, что произошло раньше.

При применении в рекомендуемых терапевтических дозах, которые использовали в исследовании PURSUIT (с участием около 11 000 пациентов), кровотечение являлось наиболее распространенным осложнением терапии эптифибатидом. Инвазивные процедуры на сердце (аортокоронарное шунтирование или при доступе к бедренной артерии) наиболее часто сопровождались кровотечениями.

В исследовании PURSUIT легкое кровотечение определяли как спонтанную макрогематурию, спонтанный гематемезис, кровотечение со снижением концентрации гемоглобина более чем на 3 г/дл или снижение концентрации гемоглобина более чем на 4 г/дл в отсутствии видимого источника кровотечения. Легкое кровотечение было очень частым осложнением применения препарата Интегрилин (> 1/10 или 13.1% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 7.6% при применении плацебо). Кровотечения отмечались чаще у пациентов, одновременно получающих гепарин при проведении ЧКВ, когда активированное время свертывания крови (ABC) превышало 350 с (см. раздел "Особые указания", подраздел "Применение гепарина").

В исследовании PURSUIT массивное кровотечение определяли как внутричерепное кровотечение или снижение концентрации гемоглобина более чем на 5 г/дл. Массивные кровотечения при применении препарата Интегрилин в данном исследовании наблюдались очень часто (≥1/10 или 10.8% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 9.3% при применении плацебо), исключая подавляющее большинство пациентов, которым аортокоронарное шунтирование не проводилось в течение 30 дней после включения в исследование, у которых данное явление наблюдалось нечасто. У пациентов, которым проводили аортокоронарное шунтирование, частота кровотечений при применении препарата Интегрилин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, не увеличивалась. В подгруппе пациентов, которым проводили ЧКВ, обширные кровотечения наблюдались часто: у 9.7% пациентов при применении препарата Интегрилин по сравнению с 4.6% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения тяжелых или угрожающих жизни кровотечений при применении препарата Интегрилин составляла 1.9% в сравнении с 1.1% при применении плацебо. При применении препарата Интегрилин умеренно повышалась потребность в гемотрансфузиях (11.8% - Интегрилин, 9.3% - плацебо).

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1 000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Указана абсолютная частота сообщений без учета частоты при применении плацебо. При наличии данных по отдельным нежелательным явлениям двух исследований (PURSUIT и ESPRIT), для определения частоты нежелательных явлений была использована наибольшая указанная частота.

Следует отметить, что связь с применением препарата была установлена не для всех нежелательных явлений.

Частота серьезных нежелательных явлений, не связанных с кровотечением (артериальная гипотензия и др.), при применении препарата Интегрилин не отличается от таковой при применении плацебо.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - кровотечение (массивные и легкие кровотечения, включали кровотечения при аортокоронарном шунтировании доступе через бедренную артерию, желудочно-кишечные кровотечения, мочеполовые кровотечения, забрюшинные кровотечения, внутричерепные кровотечения, гематемезис, гематурию, внутриротовые/ротоглоточные кровотечения, кровотечения, снижающие гематокрит/гемоглобин другие); нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - церебральная ишемия.

Со стороны сердца: часто - остановка сердца, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада, фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: часто - кардиогенный шок, артериальная гипотензия, флебит. Остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия и кардиогенный шок, которые часто регистрировали в исследовании PURSUIT, представляли собой явления, связанные с основным заболеванием.

Данные пострегистрационных наблюдений

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - кровотечения с летальным исходом (в основном затрагивающие ЦНС и периферическую нервную систему - геморрагический инсульт или внутричерепные кровотечения); легочное кровотечение, острая глубокая тромбоцитопения, гематома.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, нежелательные явления в месте введения (например, крапивница).

Миорелаксант. Представляет собой выделенный из Clostridium botulinum типа А ботулинический токсин в комплексе с гемагглютинином. Молекула активного вещества состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn²⁺-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа A - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной, этот процесс занимает 30 мин. Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как Zn²⁺-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении ботулинического токсина типа А развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность 1a-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также - эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клиническими проявлениями являются выраженное расслабление мышц в месте инъекции и значительное уменьшение боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции.

Эптифибатид - это синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислотных остатков, включая один цистеинамид и один меркаптопропиониловый остаток - дезаминоцистеинил. Эптифибатид является ингибитором агрегации тромбоцитов и относится к классу аргинин-глицин-аспартат-миметиков. Эптифибатид обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов.

Эптифибатид вызывает зависимое от дозы и концентрации подавление агрегации тромбоцитов, что было продемонстрировано ex vivo с использованием аденозиндифосфата (АДФ) и других агонистов, индуцирующих агрегацию тромбоцитов. Действие эптифибатида наблюдается немедленно после в/в болюсного введения в дозе 180 мкг/кг. Режим с последующим проведением непрерывной в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин обеспечивает более чем 80% ингибирование агрегации тромбоцитов ex vivo, индуцированной АДФ, при физиологических концентрациях кальция, у более чем 80% пациентов. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения непрерывной инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов более чем на 50% восстанавливается до исходного уровня. При проведении измерений АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivo при физиологических концентрациях кальция (антикоагулянт D-фенилаланил-L-пролил-L-аргинин хлорметилкетон (РРАСК)) у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q было выявлено зависимое от концентрации ингибирование с ИК₅₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 50%), составляющей 557 нг/мл, и ИК₈₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 80%), составляющей 1107 нг/мл. Время кровотечения при применении препарата Интегрилин в/в в виде болюса и инфузии обратимо увеличивается до 5 раз, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч после прекращения инфузии. При применении в виде монотерапии эптифибатид не оказывает значимого влияния на протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Фармакологический эффект Ботокса развивается в месте инъекции. Доказано, что пресинаптический захват и ретроградный аксональный транспорт препарата из места введения незначителен.

В терапевтических дозах Ботокс не проникает через ГЭБ.

Антитела к ботулиническому токсину типа А могут формироваться после повторных инъекций в 1-5% случаев. Продукции антител способствует введение больших доз препарата, а также повторное введение в малых дозах через короткие промежутки времени (менее 14 дней). При формировании антител к ботулиническому токсину типа А эффект от его дальнейшего применения может быть сниженным.

Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при болюсном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0.5 до 3 мкг/кг/мин. При инфузии препарата в дозе 2.0 мкг/кг/мин у пациентов с ИБС средняя равновесная концентрация (C_ss) эптифибатида в плазме устанавливается в пределах 1.5-2.2 мкг/мл. Такая концентрация в плазме достигается быстрее, если инфузии предшествует болюсное введение в дозе 180 мкг/кг. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25%. В этой же популяции пациентов T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 2.5 ч, плазменный клиренс - 55-80 мл/кг/ч, V_d - 185-260 мл/кг. У здоровых пациентов доля почечной экскреции от общего клиренса составляет около 50%; приблизительно 50% выводимого количества вещества выводится в неизмененной форме.

Умеренное увеличение T_1/2 и V_d наблюдается у пациентов старшего возраста, пациентов со сниженной массой тела (<74 кг) и/или сниженным КК. Величина дозы и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата Интегрилин. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) коррекции дозы при болюсном или инфузионном введении не требуется. При почечной недостаточности умеренной степени тяжести (КК≥30-<50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуется коррекция дозы. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (КК<50 мл/мин) наблюдается снижение клиренса эптифибатида приблизительно на 50% и увеличение C_ss в плазме приблизительно в 2 раза (см. разделы "Особые указания", "Режим дозирования").

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Клинических исследований по применению препарата Интегрилин у беременных женщин не проводилось. Однако исследования влияния на репродуктивную функцию проводились на крысах и кроликах с использованием доз, соответственно в 8 и 4 раза превышающих дозу, предназначенную для человека. В данных исследованиях не наблюдалось признаков нарушения фертильной функции или отрицательного воздействия на плод, связанного с применением эптифибатида. Т.к. исследования на животных не считаются достаточными для прогноза возможных реакций у человека, препарат Интегрилин следует применять в период беременности только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода

Грудное вскармливание

Данных о проникновении эптифибатида в грудное молоко нет. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при применении препарата Интегрилин.

Применяется у детей старше 2 лет по показаниям.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией.

Ботокс отпускается, хранится и применяется в специализированных медицинских учреждениях. Препарат хранится в отдельной закрытой маркированной коробке в холодильнике.

Сразу же после проведения инъекций раствор препарата, оставшийся во флаконе или шприце, должен быть инактивирован раствором натрия гипохлорита (0.5%). В качестве альтернативы, содержимое неиспользованных флаконов следует восстановить небольшим количеством воды, а затем автоклавировать. Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с препаратом, должны быть утилизированы в соответствии с правилами уничтожения биологических отходов. Пролитый раствор препарата следует вытереть адсорбирующей салфеткой, пропитанной 1% раствором натрия гипохлорита.

В случаях предшествующего лечению хирургического вмешательства в области лица, временной интервал между хирургической операцией и введением Ботокса должен составлять не менее 3 месяцев.

Как и при любом методе лечения, дающем ранее обездвиженным больным возможность вернуться к физической активности, пациента следует предупредить о важности восстанавливать активность постепенно.

Ботокс следует использовать с осторожностью при выраженной слабости или атрофии в мышце, на которую направлено действие препарата. Ботокс необходимо использовать с осторожностью при лечении больных с периферическими моторными нейропатическими заболеваниями (например, боковым амиотрофическим склерозом или моторной нейропатией).

Ботокс следует использовать с крайней осторожностью и под постоянным контролем у пациентов с субклиническими или клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи, например при миастении или синдроме Ламберта-Итона; у этой группы больных повышена чувствительность к данному препарату, что может приводить к развитию выраженной мышечной слабости. Пациенты с нервно-мышечными заболеваниями могут составлять группу риска возникновения клинически выраженных системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и нарушения дыхания, при введении обычных доз Ботокса, лечение таких больных должно проводиться с осторожностью.

Блефароспазм

Редкое мигание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к возникновению патологических изменений роговицы. Следует тщательно изучить чувствительность роговицы глаз, которые были ранее оперированы, избегать введения препарата в область нижнего века для профилактики развития выворота века, а также активно лечить любые дефекты эпителиального покрова. Для этого могут использоваться капли с защитными свойствами, мази, терапевтические мягкие контактные линзы, закрытие глаза повязкой или другим способом.

В мягких тканях век легко возникают экхимозы. Для снижения частоты их появления необходимо легко надавить на место инъекции сразу после введения препарата.

Так как ботулинический токсин обладает антихолинергической активностью, он должен с осторожностью использоваться у больных с закрытоугольной глаукомой.

Цервикальная дистония (спастическая кривошея)

Пациенты со спастической кривошеей должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии различной степени выраженности: от легкой до тяжелой. Дисфагия может сохраняться от 2 до 3 недель после введения препарата, было сообщено о случае сохранения дисфагии до 5 мес. Дисфагия может явиться потенциальной причиной аспирации, диспноэ, требующих интубации. В редких случаях возможно развитие аспирационной пневмонии с летальным исходом.

Частота дисфагии может быть уменьшена при сокращении дозы препарата, вводимой в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, до 100 ЕД и менее. Показано, что группу повышенного риска развития дисфагии составляют больные со сниженной массой мышц шеи, а также больные, которым препарат вводится в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон. Развитие дисфагии связывают с проникновением токсина в мышечный слой стенки пищевода. Введение препарата в мышцу, поднимающую лопатку, может быть связано с повышением риска развития инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может вносить вклад в ограничение поступления в организм пищи и воды, что приводит к потере массы тела и дегидратации. Группу повышенного риска развития дисфагии после введения Ботокса, составляют пациенты с субклинической дисфагией.

Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом, и спастичность у больных, перенесших инсульт

По-видимому, Ботокс не вызывает увеличения объема движения в суставах со стойкой контрактурой.

Паралитический страбизм (косоглазие)

Ботокс не эффективен при хроническом паралитическом косоглазии. В сочетании с хирургическим лечением он вызывает лишь уменьшение контрактуры мышц антагонистов. Эффективность Ботокса при лечении страбизма более 50 призматических диоптрий, рестриктивного косоглазия, синдрома Дуэйна со слабостью латеральной прямой мышцы, вторичного косоглазия, вызванного избыточной хирургической резекцией мыщцы-антагониста, сомнительна. Для повышения эффективности лечения можно со временем прибегнуть к многократному введению препарата.

Во время введения Ботокса возможно проникновение иглы в глазницу с развитием ретробульбарных кровоизлияний, способных ухудшить кровоснабжение сетчатки, в связи с этим во время процедуры рекомендуется иметь в наличии инструменты для проведения декомпрессии глазницы.

Состояние паралича одной или более мышц глазного яблока может приводить к потере ориентации в пространстве, двоению в глазах. Выраженность симптомов можно уменьшить, закрыв пораженный глаз.

Коррекция мимических морщин

Редкое мигание, связанное с введением Ботокса в круговую мышцу глаза, может создавать условия для частых контактов роговицы с факторами внешней среды, возникновения дефектов эпителия и эрозий роговицы, особенно у больных с поражением VII пары черепных нервов.

Ботокс необходимо с осторожностью использовать в следующих случаях:

• при выраженной асимметрии лица;
• при птозе, дерматохалазисе, глубоких рубцах;
• у пациентов с плотной кожей или при отсутствии значительного сглаживания вертикальных мимических межбровных морщин при механическом растяжении кожи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ботокс способен приводить к астении, мышечной слабости, головокружению и расстройствам зрения. В случае развития таких симптомов может создаваться опасность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами.

Интегрилин предназначен для использования только в условиях стационара.

Кровотечения

Препарат Интегрилин является антитромботическим средством, подавляющим агрегацию тромбоцитов; поэтому все пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пациенты пожилого возраста, а также больные с низкой массой тела, как имеющие наибольший риск кровотечений (см. раздел "Побочное действие"). При возникновении серьезного кровотечения, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить инфузию препарата и любого сопутствующего гепарина.

Риск кровотечения у пациентов, которым проводится ЧТКА, наиболее велик в месте артериального доступа. Необходимо тщательно контролировать места возможного кровотечения, например, место ввода катетера, место артериопункции, венопункции или игольной пункции, место венесекции, следует иметь в виду возможность кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, забрюшинных кровотечений. Также возможны кровотечения в ЦНС и периферической нервной системе.

Контроль над доступом к бедренной артерии

При применении Интегрилина риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует с осторожностью проводить пункцию бедренной артерии и убедиться в том, что пунктирована только ее передняя стенка. Интродьюсер из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы (активированное время свертывания крови - менее 180 сек, обычно через 2-6 ч после отмены гепарина). После удаления интродьюсера следует провести гемостаз с последующим тщательным наблюдением до выписки из стационара.

Тромбоцитопения и иммуногенность, связанные с применением ингибиторов IIb/IIIa рецепторов

Препарат Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. Частота развития тромбоцитопении была низкой и схожей с таковой у пациентов, получавших плацебо, что наблюдалось как в ходе клинических исследований, так и в редких сообщениях о случаях развития иммунной тромбоцитопении при проведении пострегистрационных наблюдений. Наличие в плазме переносимых факторов, которые могут связываться с эптифибатидом и гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами означает, что может развиться иммунный тромбоцитопенический ответ при впервые проводимом применении ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов или у пациентов, повторно получающих эптифибатид.

Механизм (иммунный и/или не иммунный) влияния эптифибатида на развитие тромбоцитопении полностью не изучен. В связи с тем, что повторное воздействие любого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (абциксимаба или эптифибатида и др.) или первичное воздействие ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, может сопровождаться тромбоцитопеническим иммунно-опосредованным ответом, следует проявлять осторожность и контролировать возможные случаи тромбоцитопении, сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или другими симптомами гиперчувствительности.

При подтверждении уменьшения количества тромбоцитов до < 100 000/мм³ или острой глубокой тромбоцитопении следует немедленно рассмотреть прекращение лечения любыми лекарственными препаратами, которые могут обладать тромбоцитопеническим действием, в т.ч. эптифибатидом, гепарином и клопидогрелом. Необходимо начать поддерживающую терапию, а также проводить мониторинг количества тромбоцитов для коррекции лечения и установления этиологии. Если тромбоцитопения не связана с применением эптифибатида, терапия им может быть возобновлена после нормализации количества тромбоцитов.

Увеличение времени кровотечения

Время кровотечения при применении препарата Интегрилин в/в в виде болюса и инфузии увеличивается до 5 раз. Это увеличение является быстро обратимым после прекращения инфузии, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч. При применении в виде монотерапии препарат Интегрилин не оказывает значимого влияния на протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ.

Применение гепарина

Совместное применение препарата Интегрилин и гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к использованию гепарина, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приемом гепарина, в анамнезе.

Пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q

Для пациентов с массой тела 70 кг и более рекомендованная болюсная доза составляет 5000 ЕД, последующая постоянная инфузия 1000 ЕД/ч. Для пациентов с массой тела менее 70 кг болюсная доза составляет 60 ЕД/кг, последующая инфузия 12 ЕД/кг/ч. Следует проводить мониторинг показателя АЧТВ для поддержания значений в диапазоне 50-70 с.

Коронарная ангиопластика

При проведении ЧТКА у пациентов необходимо контролировать ABC (активированное время свертывания), его значения должны быть в пределах 300-350 с. При превышении значения АВС крови 300 с, применение гепарина нужно прекратить и не возобновлять до снижения значения менее 300 с.

Неэкстренное ЧТКА с интракоронарным стентированием

Для пациентов, которым не вводился гепарин в течение 6 ч перед вмешательством, рекомендуется начальное болюсное введение гепарина в дозе 60 ЕД/кг. Целевой показатель ABC во время процедуры составляет 200-300 с. В ходе процедуры ЧТКА можно дополнительно болюсно вводить гепарин для поддержания показателя ABC в этом диапазоне.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения эптифибатида у пациентов с печеночной недостаточностью крайне ограничен (см. раздел "Противопоказания"). При печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, т.к. у таких пациентов препарат может повлиять на свертываемость крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) препарат Интегрилин может безопасно применяться в стандартной дозировке. При почечной недостаточности умеренной или тяжелой степени (КК<50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) клиренс эптифибатида снижен приблизительно на 50%, а равновесные концентрации в плазме увеличены приблизительно в 2 раза. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени, которым проводятся обычные инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин, повышен риск кровотечений. Поэтому у таких пациентов дозу при проведении инфузии следует снизить до 1 мкг/кг/мин (см. раздел "Режим дозирования"). Клинических исследований с участием пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Интегрилин у детей не установлена

Мониторирование лабораторных показателей

Изменение лабораторных показателей в процессе лечения препаратом Интегрилин является следствием известных фармакологических свойств препарата, например, ингибирования агрегации тромбоцитов. Таким образом, изменения лабораторных показателей, характеризующих кровотечение (например, время кровотечения), наблюдаются часто и являются ожидаемыми. При применении препарата Интегрилин и при применении плацебо не наблюдалось очевидных различий в таких показателях, как гемоглобин, гематокрит, количество тромбоцитов, показатели функции печени (концентрация АСТ, АЛТ, ЩФ и концентрация билирубина) и функции почек (концентрация сывороточного креатинина, азота мочевины крови).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований, посвященных влиянию эптифибатида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства эптифибатида свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных явлений эптифибатида.

Действие ботулинического токсина типа А усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, линкомицина, полимиксинов, средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. курареподобных миорелаксантов).

Эффект введения различных серотипов ботулинического нейротоксина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Возможно усугубление нейромышечной слабости при введении другого ботулинического токсина до исчезновения эффектов ранее введенного ботулинического токсина.

Интегрилин не вызывает увеличения риска больших и малых кровотечений при одновременном применении с варфарином и дипиридамолом. У пациентов со значением протромбинового времени ≥ 14.5 сек, получающих Интегрилин одновременно с варфарином, не отмечалось повышения риска развития кровотечений.

Имеются ограниченные данные использования Интегрилина у пациентов, получающих тромболитические препараты. Не имеется подтвержденных данных, свидетельствующих о том, что препарат Интегрилин повышает риски развития больших и малых кровотечений, связанных с тканевым активатором плазминогена как у пациентов, подвергающихся ЧТКА, так и у пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако в клинических исследованиях препарат Интегрилин повышал риски кровотечений при назначении со стрептокиназой у пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследовании у 181 пациента с острым инфарктом миокарда препарат Интегрилин (доза болюсной инъекции достигала 180 мкг/кг, последующей инфузии - до 2 мкг/кг/мин до 72 ч) назначался одновременно со стрептокиназой (1.5 млн. ЕД более 60 мин). В случае максимальной скорости инфузии (1.3 мкг/кг/мин и 2 мкг/кг/мин) применение Интегрилина ассоциировалось с увеличением частоты кровотечения и потребности в трансфузиях по сравнению с монотерапией стрептокиназой.

В клиническом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST совместное применение комбинации сниженных доз тенектеплазы и препарата Интегрилии приводило к значимому увеличению риска развития массивных и легких кровотечений (по сравнению с плацебо и применением препарата Интегрилин без тенектоплазы).

Препарат Интегрилин несовместим с фуросемидом.

В клинических исследованиях 95% пациентов, которым проводилось неэкстренное ЧКВ с интракоронарным стентированием, назначался клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой до или в течение 48 часов после ЧКВ и ежедневно после ЧКВ

Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Интегрилина с другими препаратами не проводилось. Однако при проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между Интегрилином и такими часто используемыми у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями препаратами, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.

Симптомы передозировки проявляются через некоторое время после инъекции. При случайном введении или проглатывании препарата, больной должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких дней для выявления клинических проявлений и симптомов общей слабости или паралича мышц.

Больные с симптомами отравления ботулиническим токсином А (общей слабостью, птозом, диплопией, затруднением глотания и расстройством речи или парезом дыхательной мускулатуры) должны быть госпитализированы. Описан случай тяжелого генерализованного паралича мышц при передозировке препарата.

При параличе дыхательной мускулатуры требуется интубация и перевод на искусственную вентиляцию легких до улучшения состояние больного.

Информация о передозировке препаратом Интегрилин у человека очень ограничена.

Симптомы: признаков серьезных нежелательных явлений, связанных со случайным применением больших доз при болюсном введении, быстрым инфузионным введением, о чем сообщалось как о передозировке, или превышением кумулятивных доз, не наблюдалось. Сообщалось о 9 пациентах, которые в рамках клинического исследования PURSUIT получили болюсную дозу и/или инфузионную дозу, более чем в 2 раза превысившую указанную в протоколе, или которые были идентифицированы исследователем как получившие передозировку. При этом не наблюдалось массивных кровотечений ни у одного из пациентов; одному пациенту было проведено аортокоронарное шунтирование, и у него наблюдалось только умеренное кровотечение. Ни у одного пациента не наблюдалось внутричерепных кровотечений.

При передозировке препарата Интегрилин не исключена возможность развития кровотечений.

Лечение: в связи с коротким T_1/2 и быстрым клиренсом, активность препарата Интегрилин можно быстро снизить путем прекращения инфузии. Препарат Интегрилин может также выводиться путем гемодиализа. В некоторых случаях для лечения передозировки может понадобиться переливание крови.