Ботокс и Расилам

Взрослые и дети старше 2 лет: симптоматическое лечение фокальной спастичности.

Взрослые: идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря, недержание мочи, обусловленное нейрогенной гиперактивностью детрузора; блефароспазм, гипергидроз подмышечной области, гемифациальный спазм, паралитическое косоглазие, спастическая кривошея; хроническая мигрень; временное улучшение внешнего вида гиперкинетических складок (мимических морщин) лица от умеренной до выраженной степени у взрослых до 65 лет, когда выраженность этих морщин оказывает серьезное психологическое влияние на пациента.

• артериальная гипертензия (у пациентов, у которых монотерапия алискиреном или амлодипином неэффективна).

Правила приготовления и хранения раствора для инъекций

Приготовление раствора для инъекции и набор раствора в шприц следует проводить на рабочей поверхности, покрытой бумажным полотенцем на полиэтиленовой подкладке, что дает возможность быстро удалить пролитый препарат. Восстановление Ботокса производят только 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Раствор для инъекций готовят, прокалывая пробку стерильной иглой и вводя необходимое количество растворителя во флакон. Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, флакон уничтожают. Перед проколом центральная часть резиновой пробки должна быть обработана спиртом. Для прокола пробки используют стерильную иглу размером 23-25 G.

Таблица 1. Концентрации препарата, получаемые при разведении

Следует аккуратно вводить во флакон растворитель (см. таблицу выше), легкими вращательными движениями флакона смешивая порошок с растворителем. Активное встряхивание флакона и образование пены могут привести к денатурации препарата. Готовый раствор представляет собой прозрачную, бесцветную или слегка желтоватую жидкость без посторонних включений; может наблюдаться легкая опалесценция.

Восстановленный Ботокс может храниться в холодильнике при температуре 2°-8°C в течение 24 ч. Готовый раствор вводят с помощью инсулинового шприца с несъемной иглой. После разведения продукт должен быть использован в течение 24 ч при условии правильного хранения. Неиспользованный раствор должен быть утилизирован.

Единицы действия ботулинического токсина в различных препаратах не взаимозаменяемы. Рекомендованные дозы, выраженные в единицах действия для Ботокса, отличаются от таковых у других препаратов ботулинического токсина.

Отвечающих необходимым требованиям исследований по дозированию препарата у пожилых пациентов не проводилось. Применяются такие же дозы, как у взрослых, однако рекомендуется использование минимальной эффективной дозы.

Инъекции Ботокса должен осуществлять квалифицированный врач, прошедший курс специальной подготовки и получивший разрешение фирмы-производителя. Допускается проведение инъекций амбулаторно в условиях процедурного кабинета.

Доза Ботокса и точки для инъекции определяются индивидуально у каждого пациента в соответствии с выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. В некоторых случаях для более точного установления локализации патологического процесса используется электромиография (ЭМГ).

Лечение блефароспазма и гемифациального спазма

Раствор Ботокса вводят иглой размером 27-30G/0.4-0.3 мм. Для лечения двустороннего блефароспазма препарат вводят поверхностно в верхнее веко в медиальный и латеральный отделы круговой мышцы глаза и в нижнее веко, в латеральный отдел круговой мышцы глаза. Другие точки для инъекции: претарзальная часть круговой мышцы глаза, область бровей и область лба (при влиянии возникающего в ней спазма на зрение). Для профилактики возникновения птоза, как осложнения процедуры, необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. Для профилактики диплопии, как осложнения процедуры, необходимо избегать введения препарата в медиальную часть нижнего века.

Начальная доза составляет 1.25-2.5 ЕД препарата в каждую точку введения. Суммарная начальная доза не должна превышать 25 ЕД с каждой стороны. Эффект от действия препарата проявляется в течение первых трех дней после процедуры и достигает максимальной выраженности через 1-2 недели после нее. Продолжительность эффекта от действия препарата достигает 3 месяцев, после чего процедуру можно повторить.

Если эффект от первоначального лечения расценивается как недостаточный, при повторном введении препарата дозу можно увеличить не более, чем вдвое. Однако введение более 5 ЕД препарата в каждую точку инъекции не сопровождается существенным улучшением клинического эффекта.

При лечении блефароспазма суммарная доза Ботокса за 12 недель не должна превышать 100 ЕД.

Лечение пациентов с гемифациальным спазмом осуществляют так же, как и при одностороннем блефароспазме, при необходимости инъекции препарата проводят также в другие пораженные мышцы лица. Суммарная доза Ботокса при лечении гемифациального спазма должна быть такой же, как при блефароспазме.

Безопасность и эффективность Ботокса при лечении блефароспазма и гемифациального спазма у детей в возрасте до 12 лет не продемонстрированы.

Лечение цервикальной дистонии (спастической кривошеи)

Раствор Ботокса вводят иглой размером 25-30G/0.5-0.3 мм.

При лечении спастической кривошеи раствор препарата вводят в наиболее напряженные мышцы шеи в дозе не более 50 ЕД в каждую точку.

В грудино-ключично-сосцевидную мышцу вводят не более 100 ЕД препарата.

Суммарная доза препарата во время первой процедуры не должна превышать 200 ЕД.

При лечении спастической кривошеи препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидную мышцу на стороне, противоположной ротации, и в ременную мышцу на стороне ротации.

В случаях, сопровождающихся подъемом плеча, препарат должен быть введен дополнительно в трапециевидную мышцу и мышцу, поднимающую лопатку, на стороне поражения.

При наклоне головы назад препарат вводят в ременные и трапециевидные мышцы с обеих сторон.

При наклоне головы вперед препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон.

При последующем введении дозы препарата могут быть скорректированы в зависимости от предшествовавшего клинического результата и наблюдавшихся побочных эффектов.

Клиническое улучшение проявляется в течение первых двух недель после инъекции препарата. Наиболее выраженный клинический эффект достигается приблизительно через 6 недель после инъекции. Продолжительность клинического эффекта в среднем достигает 12 недель, после чего, при необходимости лечение может быть повторено. Интервалы между сеансами терапии менее 10 недель не рекомендуются.

При сложных формах кривошеи или слабом эффекте от лечения следует провести ЭМГ мышц шеи для более точного установления локализации напряженных мышц.

Безопасность и эффективность Ботокса при лечении спастической кривошеи у детей в возрасте до 12 лет не продемонстрированы.

Лечение локального мышечного спазма при детском церебральном параличе

Раствор Ботокса вводят иглой размером 23-26G/0.6-0.45 мм.

При лечении спастичности и эквино-варусной деформации стопы у детей с детским церебральным параличом раствор препарата вводят в 2 точки каждой головки икроножной мышцы (медиальной и латеральной). При гемиплегии препарат можно вводить в мышцы-сгибатели предплечья, при перекрещивании бедер – дополнительно в приводящие мышцы бедра. Суммарную дозу препарата на одну процедуру определяют из расчета 4-6 ЕД/кг массы тела и распределяют равномерно между всеми мышцами, в которые проводят инъекции. Общая доза не должна превышать 200 ЕД.

Клиническое улучшение проявляется в первые 7-14 дней после инъекции. Препарат вводят повторно при снижении выраженности клинического эффекта наполовину, но не ранее, чем через 3 месяца после предшествующей процедуры. Дозу препарата подбирается таким образом, чтобы добиться как минимум 6-месячного интервала между процедурами. Улучшению клинического эффекта от инъекций Ботокса могут способствовать ортопедическая коррекция, растяжение мышц и физиотерапия.

Лечение фокальной спастичности запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт

Раствор Ботокса вводят иглой размером 25G, 27G или 30G в поверхностные мышцы и более длинной иглой в глубоко расположенные мышцы.

Для установления локализации мышц, вовлеченных в патологический процесс, можно использовать ЭМГ-контроль или методы стимуляции нервных волокон. Введение Ботокса в несколько точек может способствовать более равномерному распределению его в мышце, что особенно оправдано при введении препарата в крупные мышцы.

Подбор точной дозы препарата и числа точек для инъекции необходимо проводить индивидуально в соответствии с размерами, числом и локализацией вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженностью спастичности, наличием локальной мышечной слабости и характером ответа пациента на предшествовавшее лечение.

Таблица 2. Дозировки Ботокса при введении в мышцы кисти

Положительные изменения мышечного тонуса отмечали в течение 2 недель после инъекции, максимальный клинический эффект наблюдали, как правило, не позднее чем через 4-6 недель.

В тех случаях, когда лечащий врач считает необходимым повторное введение препарата, его можно осуществить после снижения влияния препарата на мышечный тонус. Интервал между инъекциями должен составлять не менее 12 недель. Изменение степени и характера мышечной спастичности перед повторным введением препарата могут потребовать коррекции дозы Ботокса и определения новых точек для инъекции. Необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

У больных с фокальной спастичностью Ботокс используется в комбинации со стандартной схемой лечения. Препарат не предназначен для использования в качестве замены этих методов лечения.

Лечение паралитического страбизма (косоглазия)

Раствор Ботокса вводят иглой размером 27G.

Ботокс вводится в мышцы глазного яблока под ЭМГ-контролем. Для подготовки глаза к инъекции Ботокса рекомендуется закапывание в конъюнктивальный мешок нескольких капель местного анестетика и деконгестанта за несколько минут до проведения процедуры.

При небольших отклонениях глазного яблока используют минимальные дозы препарата, при лечении более выраженного отклонения дозу увеличивают.

Начальные дозы:

• при введении в мышцы, осуществляющие вертикальные движения глазного яблока (верхнюю и нижнюю прямые мышцы) и при горизонтальном косоглазии менее 20 призматических диоптрий: от 1.25 до 2.5 ЕД для любой мышцы;
• при горизонтальном косоглазии от 20 до 50 призматических диоптрий: от 2.5 до 5 ЕД для любой мышцы;
• при параличе отводящего нерва (VI нерва), сохраняющегося в течение 1 месяца и более: от 1.25 до 2.5 ЕД в медиальную прямую мышцу.

Первоначальный эффект отмечается через 1-2 дня после процедуры, нарастает в течение первой недели, сохраняется в течение 2-6 недель и постепенно уменьшается в те же временные сроки. Описаны редкие случая сохранения эффекта в течение более чем 6 месяцев.

Приблизительно половине пациентов после первой инъекции препарата требуется его повторное введение в связи с неадекватным клиническим ответом мышц на первую процедуру или ввиду механических факторов: значительного отклонения или ограничения подвижности глазных яблок, а также при невозможности стабилизировать положение глаз за счет моторного компонента бинокулярного слияния (фузии). Рекомендуется обследовать больных через 7-14 дней после каждой инъекции для оценки эффекта от процедуры. У пациентов с неполной релаксацией мышцы-мишени при последующем введении дозу препарата можно увеличить вдвое.

Повторное введение препарата следует осуществлять только после уменьшения клинического эффекта от предыдущей процедуры, что выражается в стойком восстановлении функции инъецированных и расположенных вблизи них мышц.

Максимальная рекомендованная доза для однократного введения в любую мышцу при лечении косоглазия составляет 25 ЕД.

Коррекция мимических морщин

Не рекомендуется использовать Ботокс для коррекции вертикальных межбровных мимических морщин у пациентов младше 18 и старше 65 лет.

Раствор Ботокса (100 ЕД/2.5 мл) вводят иглой размером 30G.

По 4 ЕД вводят в 5 точек для инъекции: в musculus corrugator– 2 точки с каждой стороны, в musculus procerus – 1 точка. Общая доза составляет 20 ЕД.

Перед проведением инъекции необходимо плотно прижать большой и указательный пальцы к коже ниже края глазницы, чтобы препятствовать распространению препарата ниже этого уровня. При проведении инъекции иглу следует направлять вверх и медиально. Для снижения риска развития птоза необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов с хорошо выраженной мышцей, опускающей верхнее веко. При введении препарата в musculus corrugator, инъекцию необходимо проводить в центральную часть мышцы, отступив не менее чем на 1 см выше дуги брови.

Сглаживание вертикальных мимических межбровных морщин происходит, как правило, в течение недели после процедуры. Эффект сохраняется до 4 месяцев.

Интервал между процедурами должен составлять не менее 3 месяцев. При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Для всех показаний к применению

При неэффективности первой процедуры, т.е. отсутствии значительного клинического улучшения, по сравнению с исходным состоянием, через 1 месяц после введения препарата, необходимо:

• клиническое подтверждение действия токсина на инъецированную мышцу (мышцы), которое может включать ЭМГ исследование, выполняемое опытным специалистом в специализированном отделении;
• анализ причин неэффективности процедуры, например, неадекватный выбор точек для инъекции, недостаточная доза, неправильная техника инъекции, признаки фиксированной контрактуры, слабость мышц-антагонистов, формирование токсин нейтрализующих антител;
• повторная оценка целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;
• при отсутствии каких-либо нежелательных эффектов, связанных с первым введением препарата, при повторной процедуре должны быть соблюдены следующие условия: коррекция дозы с учетом анализа причин неэффективности предыдущей процедуры; ЭМГ-контроль; интервал между процедурами должен составлять не менее 3-х месяцев.

При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Препарат Расилам рекомендуется применять внутрь по одной таблетке в сутки, вне зависимости от времени приема пищи.

Перед назначением препарата Расилам пациентам с гиповолемией и/или гипонатриемией следует провести коррекцию данных нарушений и проводить лечение под контролем врача.

Вне зависимости от того, в какой дозе пациент получал один из компонентов препарата в монотерапии, перевод пациента на терапию комбинированным препаратом Расилам усиливает антигипертензивное действие.

Начало лечения у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией (систолическое АД ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥ 100 мм рт.ст.)

Рекомендуемая начальная доза обычно составляет 150 мг+5 мг 1 раз в сутки. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается в течение 1 недели, а максимальный эффект достигается примерно через 2 недели. Если через 2-4 недели после начала лечения АД не достигло целевого уровня, дозу препарата можно постепенно увеличить до максимальной (300 мг алискирена и 10 мг амлодипина (300 мг+10 мг) 1 раз в сутки). Дозу следует подбирать индивидуально и корректировать в зависимости от клинического эффекта.

При недостаточном контроле АД на фоне монотерапии алискиреном или амлодипином

Пациенты, у которых АД недостаточно контролируется алискиреном в монотерапии или амлодипином в монотерапии, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Расилам. Рекомендуемая начальная доза обычно составляет 150 мг+5 мг 1 раз в сутки.

Пациенты, у которых на фоне применения какого-либо из компонентов в монотерапии возникает дозолимитирующее токсическое действие (развитие нежелательных явлений), для достижения того же антигипертензивного эффекта могут быть переведены на прием препарата Расилам в тех же дозах, в состав которого данный компонент входит в более низкой дозе.

Применение у больных, которые уже получали алискирен вместе с амлодипином в отдельных таблетках в тех же дозах

Пациенты, уже получающие алискирен и амлодипин раздельно, могут быть переведены на препарат Расилам в тех же дозах в пересчете на алискирен и амлодипин.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Коррекция дозы препарата на начальном этапе лечения у данной популяции больных не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1.73 м², но < 90 мл/мин/1.73 м²)коррекция начальной дозы не требуется.

Пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) препарат противопоказан.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%, препарат Расилам следует применять с осторожностью у данной категории больных.

Повышенная чувствительность к ботулиническому токсину типа А; Миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона), воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции (инъекций); повышенная температура тела; острая фаза инфекционных и неинфекционных заболеваний; беременность, грудное вскармливание; возраст до 2 лет для показания "Спастичность верхней и нижней конечностей у детей 2-17 лет с детским церебральным параличом", возраст до 7 лет для показания "Спастичность нижних конечностей с преимущественным вовлечением четырехглавой мышцы бедра" (эффективность и безопасность не определены); возраст до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность не определены).

В зависимости от области инъекции: выраженный гравитационный птоз тканей лица, выраженные "грыжи" в области верхних и нижних век, инфекция мочевыводящих путей на момент лечения, острая задержка мочи на момент лечения в отсутствие стандартной катетеризации, отказ/неспособность пациента пройти при необходимости катетеризацию мочевого пузыря после лечения.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией; дисфагия и аспирация в анамнезе; дети с тяжелыми неврологическими нарушениями, дисфагией, заболеванием легких или недавно перенесших аспирационную пневмонию; пациенты с отягощенным анамнезом;
выраженная слабость или атрофия в мышце, в которую планируется вводить данное средство; пациенты с периферической моторной невропатией (например, при боковом амиотрофическом склерозе или моторной невропатии); субклинические или клинические признаки нарушения нервно-мышечной передачи (например, при миастении гравис или синдроме Ламберта-Итона);
при введении в непосредственной близости от легких, особенно их верхушек; у пациентов, имеющих высокий риск развития закрытоугольной глаукомы, включая анатомическое сужение угла передней камеры.

• повышенная чувствительность к алискирену (включая ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном в анамнезе), амлодипину, повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина или любому другому компоненту
  препарата;
• наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
• одновременное применение препарата с ингибиторами АПФ и
  антагонистами рецептора ангиотензина II (АРА II ) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1.73 м²);
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (концентрация
  креатинина в крови >150 мкмоль/л, для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1.73 м²);
• одновременный прием с мощными ингибиторами Р-гликопротеина - циклоспорином, итраконазолом;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт ст);
• клинически значимый стеноз аорты;
• недостаточность кровообращения с нестабильными показателями гемодинамики после острого инфаркта миокарда;
• шок;
• беременность, и планирование беременности, период грудного вскармливания;
• возраст пациентов до 18 лет (поскольку безопасность и
  эффективность препарата Расилам у детей и подростков младше 18 лет в настоящее время не установлены).

С осторожностью

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (на фоне применения диуретиков в высоких дозах), у пациентов с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией, с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (достаточная информация по применению отсутствует), с нарушениями функции печени от легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) до тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени, с митральным или аортальным стенозом, с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по классификации кардиологической ассоциации ( NYHA )), у пациентов с гиперкалиемией, у пожилых пациентов.

Как правило, нежелательные реакции проявляются в течение первых дней после инъекции и являются преходящими. В редких случаях длительность нежелательных реакций может составлять несколько месяцев или более.

Локальная мышечная слабость отражает ожидаемое фармакологическое действие ботулинического токсина на мышцу. Однако большие дозы могут вызвать слабость мышц помимо непосредственно тех, что локализованы в месте инъекции.

Было сообщено о дисфагии, последовавшей за инъекциями в участки помимо мышц шеи. При расстройстве глотания, речи или дыхания пациенту следует немедленно обратиться к врачу.

Как и при любой инъекции, в месте введения препарата может отмечаться локальная болезненность и/или кровоподтеки. Описано повышение температуры и возникновение гриппоподобного синдрома.

Нежелательные реакции (частота для каждой нозологии)

Блефароспазм/гемифациальный спазм

Цервикальная дистония (спастическая кривошея)

Локальный мышечный спазм при детском церебральном параличе

Фокальная спастичность запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт

Паралитический страбизм (косоглазие)

Коррекция мимических морщин

Дополнительная информация

Побочные эффекты, связанные с распространением токсина из места введения и дистантным действием (выраженная мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, в некоторых случаях с летальным исходом), встречаются очень редко.

Пациенты, получающие препарат в терапевтических дозах, могут испытывать выраженную мышечную слабость. Группу высокого риска возникновения этих побочных эффектов составляют пациенты с сопутствующими неврологическими нарушениями, включая затрудненное глотание. Препараты ботулинического токсина у этих больных следует использовать под контролем специалиста и только тогда, когда эффект от лечения превосходит возможные риски. Лечение больных с дисфагией или аспирацией в анамнезе необходимо проводить с особой осторожностью.

Описаны редкие нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая аритмии и инфаркт миокарда. У некоторых из этих пациентов изначально присутствовали факторы риска, в том числе заболевания сердечно-сосудистой системы.

Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, включая анафилактические реакции, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и одышку, встречаются редко. Возникновение таких реакций описано как на фоне монотерапии Ботоксом, так и при использовании его в комбинации с другими средствами, вызывающими сходные реакции.

Описаны очень редкие случаи развития закрытоугольной глаукомы после инъекций ботулинического токсина при лечении блефароспазма.

Описаны эпилептические припадки у предрасположенных к этим состояниям больных. Точная связь межу этими явлениями и введением токсина не установлена. Припадки отмечали преимущественно среди больных ДЦП.

Связанная с инъекцией тревога может приводить к вазовагальным реакциям.

Следующие иные побочные эффекты были описаны за период времени с момента существования препарата на рынках: дизартрия, боли в животе, снижение остроты зрения, лихорадка, фокальный паралич лица, гипестезия, общее недомогание, миалгии, кожный зуд, диарея, анорексия, гипоакузис, звон в ушах, радикулопатия, обмороки, миастения, многоформная эритема, псориазоформный дерматит, рвота, плексопатия плечевого сплетения.

Расилам (алискирен+амлодипин)

Суммарная частота нежелательных явлений (НЯ) на фоне применения препарата Расилам в дозах до 300 мг+10 мг была сходной с таковой на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии и плацебо. Частота НЯ не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью. Новых НЯ, специфичных именно для препарата Расилам и не установленных ранее в случае применения каждого из компонентов в монотерапии, выявлено не было. НЯ, в основном, были легкими и преходящими. Известно, что на фоне применения амлодипина (но не алискирена) могут развиваться периферические отеки, частота и степень выраженности которых зависит от дозы препарата. Частота возникновения отеков на фоне применения препарата Расилам была ниже или равна таковой на фоне применения амлодипина в соответствующих дозах.

При возникновении различных проявлений аллергических реакций (особенно затруднения дыхания или глотания, отеков лица, конечностей, век, губ и языка) лечение следует прекратить и незамедлительно обратиться к врачу.

НЯ, возникающие на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии

НЯ, отмечавшиеся на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии, могут возникать при приеме препарата Расилам, даже если данные НЯ не отмечались в клинических исследованиях препарата.

Апискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходна с таковой на фоне применения плацебо. НЯ носят легкий и преходящий характер и лишь изредка требуют отмены терапии. Наиболее частым НЯ была диарея. В числе других НЯ, отмечавшихся на фоне применения алискирена, были кожная сыпь и ангионевротический отек, возникавший редко и с той же частотой, что и на фоне применения плацебо или гидрохлоротиазида.

Частота возникновения кашля на фоне применения плацебо и алискирена не отличалась.

Для оценки частоты возникновения НЯ использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10 назначений); часто (≥1/100, <1/10); нечасто ( ≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена во время клинических исследований:

Нарушение со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперкалиемия.

Гемоглобин и гематокрит: на фоне монотерапии алискиреном наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0.16 об.% соответственно), не требовавшие отмены препарата. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдаются также при применении других средств, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРА II.

Содержание калия в плазме крови: на фоне монотерапии алискиреном у пациентов с артериальной гипертензией в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови. У больных сахарным диабетом при применении алискирена совместно с ингибиторами АПФ, сывороточная концентрация калия повышалась чаще (5,5%).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена в клинической практике, включая спонтанные сообщения и случаи, описанные в литературе.

Поскольку спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке от популяции неопределенной выборки, оценить частоту этих НЯ не представляется возможным (частота неизвестна):

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, кожный зуд, покраснение кожи.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, крапивница.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: легкие и умеренные нарушения функции почек, выраженные нарушения функции почек.

Нарушения со стороны сосудов: выраженное снижение артериального давления, периферические отеки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности «печеночных» ферментов.

Амлодипин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто бессонница/нарушения сна, лабильность настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - вкусовые нарушения, парестезии, гипестезии, обморок, тремор; очень редко - мышечный гипертонус, нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, зрительные нарушения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сильного сердцебиения; очень редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: часто - «приливы» крови к лицу; нечасто - выраженное снижение артериального давления; очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения; нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота: нечасто - изменение частоты дефекаций, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, экзантема, повышенное потоотделение,
кожный зуд, кожная сыпь, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация; очень редко -ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Нарушения со стороны поповых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, отеки; нечасто - астения, общее недомогание, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение или снижение массы тела; очень редко - повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов возникают, усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Миорелаксант. Представляет собой выделенный из Clostridium botulinum типа А ботулинический токсин в комплексе с гемагглютинином. Молекула активного вещества состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn²⁺-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа A - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной, этот процесс занимает 30 мин. Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как Zn²⁺-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении ботулинического токсина типа А развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность 1a-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также - эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клиническими проявлениями являются выраженное расслабление мышц в месте инъекции и значительное уменьшение боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции.

Фармакологический эффект Ботокса развивается в месте инъекции. Доказано, что пресинаптический захват и ретроградный аксональный транспорт препарата из места введения незначителен.

В терапевтических дозах Ботокс не проникает через ГЭБ.

Антитела к ботулиническому токсину типа А могут формироваться после повторных инъекций в 1-5% случаев. Продукции антител способствует введение больших доз препарата, а также повторное введение в малых дозах через короткие промежутки времени (менее 14 дней). При формировании антител к ботулиническому токсину типа А эффект от его дальнейшего применения может быть сниженным.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Применяется у детей старше 2 лет по показаниям.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией.

Ботокс отпускается, хранится и применяется в специализированных медицинских учреждениях. Препарат хранится в отдельной закрытой маркированной коробке в холодильнике.

Сразу же после проведения инъекций раствор препарата, оставшийся во флаконе или шприце, должен быть инактивирован раствором натрия гипохлорита (0.5%). В качестве альтернативы, содержимое неиспользованных флаконов следует восстановить небольшим количеством воды, а затем автоклавировать. Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с препаратом, должны быть утилизированы в соответствии с правилами уничтожения биологических отходов. Пролитый раствор препарата следует вытереть адсорбирующей салфеткой, пропитанной 1% раствором натрия гипохлорита.

В случаях предшествующего лечению хирургического вмешательства в области лица, временной интервал между хирургической операцией и введением Ботокса должен составлять не менее 3 месяцев.

Как и при любом методе лечения, дающем ранее обездвиженным больным возможность вернуться к физической активности, пациента следует предупредить о важности восстанавливать активность постепенно.

Ботокс следует использовать с осторожностью при выраженной слабости или атрофии в мышце, на которую направлено действие препарата. Ботокс необходимо использовать с осторожностью при лечении больных с периферическими моторными нейропатическими заболеваниями (например, боковым амиотрофическим склерозом или моторной нейропатией).

Ботокс следует использовать с крайней осторожностью и под постоянным контролем у пациентов с субклиническими или клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи, например при миастении или синдроме Ламберта-Итона; у этой группы больных повышена чувствительность к данному препарату, что может приводить к развитию выраженной мышечной слабости. Пациенты с нервно-мышечными заболеваниями могут составлять группу риска возникновения клинически выраженных системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и нарушения дыхания, при введении обычных доз Ботокса, лечение таких больных должно проводиться с осторожностью.

Блефароспазм

Редкое мигание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к возникновению патологических изменений роговицы. Следует тщательно изучить чувствительность роговицы глаз, которые были ранее оперированы, избегать введения препарата в область нижнего века для профилактики развития выворота века, а также активно лечить любые дефекты эпителиального покрова. Для этого могут использоваться капли с защитными свойствами, мази, терапевтические мягкие контактные линзы, закрытие глаза повязкой или другим способом.

В мягких тканях век легко возникают экхимозы. Для снижения частоты их появления необходимо легко надавить на место инъекции сразу после введения препарата.

Так как ботулинический токсин обладает антихолинергической активностью, он должен с осторожностью использоваться у больных с закрытоугольной глаукомой.

Цервикальная дистония (спастическая кривошея)

Пациенты со спастической кривошеей должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии различной степени выраженности: от легкой до тяжелой. Дисфагия может сохраняться от 2 до 3 недель после введения препарата, было сообщено о случае сохранения дисфагии до 5 мес. Дисфагия может явиться потенциальной причиной аспирации, диспноэ, требующих интубации. В редких случаях возможно развитие аспирационной пневмонии с летальным исходом.

Частота дисфагии может быть уменьшена при сокращении дозы препарата, вводимой в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, до 100 ЕД и менее. Показано, что группу повышенного риска развития дисфагии составляют больные со сниженной массой мышц шеи, а также больные, которым препарат вводится в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон. Развитие дисфагии связывают с проникновением токсина в мышечный слой стенки пищевода. Введение препарата в мышцу, поднимающую лопатку, может быть связано с повышением риска развития инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может вносить вклад в ограничение поступления в организм пищи и воды, что приводит к потере массы тела и дегидратации. Группу повышенного риска развития дисфагии после введения Ботокса, составляют пациенты с субклинической дисфагией.

Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом, и спастичность у больных, перенесших инсульт

По-видимому, Ботокс не вызывает увеличения объема движения в суставах со стойкой контрактурой.

Паралитический страбизм (косоглазие)

Ботокс не эффективен при хроническом паралитическом косоглазии. В сочетании с хирургическим лечением он вызывает лишь уменьшение контрактуры мышц антагонистов. Эффективность Ботокса при лечении страбизма более 50 призматических диоптрий, рестриктивного косоглазия, синдрома Дуэйна со слабостью латеральной прямой мышцы, вторичного косоглазия, вызванного избыточной хирургической резекцией мыщцы-антагониста, сомнительна. Для повышения эффективности лечения можно со временем прибегнуть к многократному введению препарата.

Во время введения Ботокса возможно проникновение иглы в глазницу с развитием ретробульбарных кровоизлияний, способных ухудшить кровоснабжение сетчатки, в связи с этим во время процедуры рекомендуется иметь в наличии инструменты для проведения декомпрессии глазницы.

Состояние паралича одной или более мышц глазного яблока может приводить к потере ориентации в пространстве, двоению в глазах. Выраженность симптомов можно уменьшить, закрыв пораженный глаз.

Коррекция мимических морщин

Редкое мигание, связанное с введением Ботокса в круговую мышцу глаза, может создавать условия для частых контактов роговицы с факторами внешней среды, возникновения дефектов эпителия и эрозий роговицы, особенно у больных с поражением VII пары черепных нервов.

Ботокс необходимо с осторожностью использовать в следующих случаях:

• при выраженной асимметрии лица;
• при птозе, дерматохалазисе, глубоких рубцах;
• у пациентов с плотной кожей или при отсутствии значительного сглаживания вертикальных мимических межбровных морщин при механическом растяжении кожи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ботокс способен приводить к астении, мышечной слабости, головокружению и расстройствам зрения. В случае развития таких симптомов может создаваться опасность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами.

Действие ботулинического токсина типа А усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, линкомицина, полимиксинов, средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. курареподобных миорелаксантов).

Эффект введения различных серотипов ботулинического нейротоксина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Возможно усугубление нейромышечной слабости при введении другого ботулинического токсина до исчезновения эффектов ранее введенного ботулинического токсина.

Симптомы передозировки проявляются через некоторое время после инъекции. При случайном введении или проглатывании препарата, больной должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких дней для выявления клинических проявлений и симптомов общей слабости или паралича мышц.

Больные с симптомами отравления ботулиническим токсином А (общей слабостью, птозом, диплопией, затруднением глотания и расстройством речи или парезом дыхательной мускулатуры) должны быть госпитализированы. Описан случай тяжелого генерализованного паралича мышц при передозировке препарата.

При параличе дыхательной мускулатуры требуется интубация и перевод на искусственную вентиляцию легких до улучшения состояние больного.