Ботулакс и Меманейрин

Взрослые: блефароспазм; идиопатическая цервикальная дистония (спастическая кривошея) преимущественно ротационной формы; спастичность верхней конечности после инсульта; хроническая сиалорея; гиперкинетические складки (мимические морщины) лица.

Дети в возрасте от 2 до 18 лет: спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе; хроническая сиалорея.

• деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

Вводят в/м и интрагландулярно.

Лечение проводит врач соответствующей квалификации, имеющий опыт проведения данного вида лечения с использованием требуемых для процедуры инструментов

Дозы и точки введения определяются индивидуально для каждого пациента.

Препарат следует принимать внутрь, 1 раз/сут, всегда в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Назначают по следующей схеме:

• 1-я неделя (1-7 день): суточная доза - 5 мг (12 капель);
• 2-я неделя (8-14 день): суточная доза - 10 мг (24 капли);
• 3-я неделя (15-21 день): суточная доза - 15 мг (36 капель);
• начиная с 4-й недели: суточная доза - 20 мг (48 капель).

Максимальная суточная доза составляет 20 мг/сут.

Рекомендуемая поддерживающая доза - 20 мг/сут (48 капель).

Длительность лечения определяется выраженностью ответа пациента на терапию и переносимостью препарата.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время. Не следует принимать удвоенную дозу препарата после пропуска приема очередной дозы.

При неоднократном пропуске приема необходимой дозы препарата пациенту необходимо обратиться к врачу с целью адекватной коррекции терапии.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

Безопасность и эффективность мемантина у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.

У пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменение дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг (24 капли). В дальнейшем, при хорошей переносимости препарата как минимум в течение 7 дней лечения, дозу можно увеличить до 20 мг/сут (48 капель) по стандартной схеме. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг (24 капли).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к активному веществу; нарушения нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона); наличие инфекции и воспалительного процесса в местах инъекций; детский возраст до 2 лет (при показаниях: спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе у детей; хроническая сиалорея у детей), до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность применения не определены).

С осторожностью

Нарушения свертываемости крови; в случае получения пациентом терапии антикоагулянтами или приема других веществ в антикоагулянтных дозах; у пациентов с амиотрофическим боковым склерозом; у пациентов с другими заболеваниями, которые приводят к периферической нейромышечной дисфункции; у пациентов с выраженной мышечной слабостью или атрофией мышц-мишеней.

• повышенная чувствительность к мемантину и другим компонентам препарата;
• печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• тиреотоксикоз;
• эпилепсия (в анамнезе);
• одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан);
• наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных буферов растворов);
• тяжелые инфекции мочевыводящих путей (вызванные Proteus spp.);
• инфаркт миокарда (в анемнезе);
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• предрасположенность к развитию судорог;
• почечный канальцевый ацидоз.

Характер побочных реакций зависит от дозы и области введения лекарственного средства.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции немедленного и замедленного типа.

Со стороны нервной системы: очень часто - птоз брови; часто - головная боль, головокружение, дискомфорт в голове; нечасто - гипестезия, парестезия, асимметрия углов рта; редко - головокружение, сонливость, нарушение координации; очень редко - трудность смыкания век, лагофтальм, парез мимической мускулатуры, паралич мимической мускулатуры, нарушение артикуляции, онемение губ; возможно - плексопатия плечевого сплетения, дисфония, дизартрия, парез лица, мышечная слабость, миастения гравис, периферическая невропатия, судороги, обмороки и паралич лица. Перечисленные реакции могут возникать в зависимости от области введения.

Нарушения психики: часто - чувство напряженности, бессонница; редко - депрессия.

Со стороны органа зрения: очень часто - отек век; редко - офтальмоплегический синдром; очень редко - нарушение аккомодации, сухость в глазах, фотофобия и повышенная слезоотделение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия; редко - тошнота; возможно - боль в животе, диарея, запор, сухость во рту, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость; нечасто - артралгия, боли в конечности, боль в шее; очень редко - опущение межбровной области, латеральных участков бровей, птоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - компенсаторное потоотделение; нечасто - кожный зуд; возможно - алопеция, псориазоформный дерматит, многоформная эритема, гипергидроз, мадароз, зуд и сыпь.

Со стороны обмена веществ: возможно - анорексия.

Со стороны дыхательной системы: возможно - аспирационная пневмония (в некоторых случаях с летальным исходом), диспноэ, бронхоспазм, угнетение дыхания и дыхательная недостаточность.

Общие расстройства: часто - гриппоподобный синдром; редко - кратковременное повышение температуры тела до субфебрильных значений (до 37.5°С).

Местные реакции: часто - боль в месте инъекции, раздражение и отек, уплотнение, эритема, стянутость кожи, гиперемия в месте введения; нечасто - микрогематомы, экхимозы, точечный кератит; очень редко - разлитая гиперемия.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно клиническим проявлениям и частоте развития: очень часто (более 1/10 назначений), часто (более 1/100, но менее 1/10 назначений), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100 назначений), редко (более 1/10000, но менее 1/1000 назначений), очень редко (менее 1/10000 назначений),
частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не предоставляется возможным).

Инфекции и инвазии: нечасто - грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Психические нарушения: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации¹; частота неизвестна - психотические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, нарушение равновесия; нечасто - нарушение походки; очень редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - сердечная недостаточность, венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - тошнота, рвота; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функциональных проб печени; частота неизвестна - гепатит.

Прочие: часто - головная боль; нечасто - утомляемость.

Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении препарата в клинической практике (данные, полученные после появления препарата в продаже): агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатит, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида.

¹ Галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.

Селективно действует на периферические холинергические нервные окончания, ингибируя выделение ацетилхолина. Внедрение в холинергические нервные окончания происходит в три этапа: связывание молекулы с внешними компонентами мембраны, интернализация токсина путем эндоцитоза и транслокация эндопептидазного домена токсина из эндосомы в цитозоль.

В цитозоли эндопептидазный домен молекулы токсина селективно расщепляет SNAP-25, важный протеиновый компонент механизма, контролирующего мембранное движение экзовезикул, прекращая, таким образом, выделение ацетилхолина. Конечным эффектом является расслабление инъецированной мышцы.

Действие начинается в течение 4-7 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры длится, как правило, 3-4 месяца, хотя он может длиться существенно дольше или меньше/

Производное адамантана. Являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует транспорт ионов, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Гемагглютинин-комплекс ботулинического токсина типа A в течение некоторого времени концентрируется в месте его в/м введения, прежде чем попадает в системный кровоток. В дальнейшем активное вещество очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур.

Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

Всасывание

Прием пищи не влияет на всасывание мемантина. После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается. Мемантин обладает абсолютной биодоступностью, равной примерно 100%. C_max в плазме крови достигается в течение 2-6 ч.

Распределение

Суточная доза 20 мг создает C_ss мемантина в плазме крови в пределах 70-150 нг/мл с большими индивидуальными вариациями. При назначении суточной дозы 5-30 мг было рассчитано соотношение средней концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме, равное 0.52. V_d равен около 10 л/кг. Приблизительно 45% мемантина связывается с белками плазмы.

При нормальной функции почек кумуляции мемантина не отмечено.

Линейность. В диапазоне доз 10-40 мг у здоровых добровольцев выявлена линейность фармакокинетики.

Метаболизм

В организме около 80% циркулирующих родственных мемантину соединений присутствуют в виде родоначальников класса. Основные метаболиты: N-3,5-диметилглудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не активен в отношении NMDA-рецепторов. В условиях in vitro метаболизма, осуществляемого изоферментами цитохрома Р450, не выявлено.

Выведение

В исследовании при приеме внутрь меченого ¹⁴С-мемантина более 84% дозы выводилось в течение 20 суток, более 99% выводилось почками. Мемантин выводится моноэкспоненциально с Т_1/2 60-100 ч. Мемантин выводится с мочой, причем 57-82% выводится в неизменном виде. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс составляет 170 мл/мин/1.73 м², часть которого обусловлена канальцевой секрецией.

Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи (pH 7-9). Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением диеты, например, при переходе с продуктов животного происхождения на вегетарианскую диету или из-за чрезмерного применения щелочных желудочных буферов.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

При приеме мемантина в дозе 20 мг/сут концентрация в спинномозговой жидкости равна значению ki (константе ингибирования), которое в лобных отделах головного мозга составляет 0.5 мкмоль/л.

При беременности применют только в случае крайней необходимости, если потенциальная польза превышает риск.
Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Нет данных о применении мемантина у беременных женщин. Препарат Меманейрин противопоказан к применению у беременных женщин. Исследования, проведенные на животных, указывают на возможность препарата вызывать задержку внутриутробного развития при использовании в дозах аналогичных терапевтическим у человека.

Сведений о выведении мемантина с грудным молоком нет. Однако, учитывая липофильность мемантина, выделение возможно. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Противопоказано применение у детей до 2 лет.

У детей старше 2 лет применять с осторожностью, строго по показаниям и в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией.

В группу повышенного риска, связанного с возникновением значительной мышечной слабости, особенно при в/м введении, могут входить пациенты с нервно-мышечными нарушениями.

Препараты, содержащие ботулинический токсин, следует применяться у таких пациентов под специальным контролем и только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения превосходит риск.

У пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе терапию следует проводиться с осторожностью. Терапию цервикальной дистонии у таких пациентов должна проводиться с крайней осторожностью. Применение у таких ботулинического токсина типа А в эстетических целях не рекомендуется.

Необходимо соблюдать крайнюю осторожность при лечении пациентов детского возраста с выраженной степенью астении неврологического происхождения, дисфагией или недавно перенесших аспирационную пневмонию или заболевание легких. Лечение таких пациентов следует проводить только в том случае, если потенциальная польза для конкретного пациента превышает риск.

В случае возникновения нарушений глотания, речи и дыхания нужно немедленно обратиться за медицинской помощью.

При лечении спастической кривошеи, спастичности верхней конечности после инсульта у взрослых и спастической эквинусной и эквиноварусной деформации стопы при детском церебральном параличе у детей препарат следует с осторожностью вводить в места, находящиеся в непосредственной близости от сонных артерий, верхушек легких и пищевода.

Из-за наличия антихолинергического эффекта применять с осторожностью у пациентов с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Следует проинформировать пациентов о том, что инъекции данного средства при лечении спастической кривошеи могут быть причиной возникновения от умеренной до тяжелой степени дисфагии с риском аспирации и нарушения дыхания.

С целью снижения риска птоза век, необходимо избегать инъекций вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. В результате диффузии ботулинического токсина типа А в нижнюю косую мышцу глаза может развиться диплопия. Избегая инъекций в медиальную часть нижнего века, можно уменьшить количество подобных нежелательных реакций. Сокращение количества морганий после инъекции препарата, содержащего ботулинический токсин, в круговую мышцу глаза может привести к обнажению роговицы, стойкому дефекту эпителия и изъявлению роговицы.

Спонтанные сообщения о возможном распространении токсина к удаленным от мест инъекций точкам при применении препаратов ботулинического токсина типа А у детей с сопутствующими заболеваниями, преимущественно с церебральным параличом, встречались очень редко. Как правило, доза, используемая в этих случаях, превышала рекомендуемую для данных препаратов.

Имеются редкие спонтанные сообщения о случаях смерти, иногда ассоциируемые с аспирационной пневмонией у детей с тяжелой формой церебрального паралича после лечения препаратами ботулинического токсина, в т.ч. по незарегистрированным показаниям (например, при введении в область шеи).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за характера заболеваний, излечиваемых ботулиническим токсином типа А, способность пациента управлять различной техникой может быть снижена. Помимо этого, побочные эффекты, такие как упадок сил, мышечная слабость, нечеткость зрения, утомление, головокружение и птоз верхнего века могут иметь место и негативно влиять на способность пациента управлять техникой или осуществлять другие потенциально опасные виды деятельности. Поэтому пациенту следует воздерживаться от подобной деятельности до тех пор, пока его способности не восстановятся в полной мере.

Больным пожилого возраста предпочтительно назначать мемантин в форме капель для приема внутрь.

Для пациентов с нарушениями функции глотания (дисфагия) мемантин назначают в форме капель для приема внутрь.

Рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, следовательно нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть более выраженными.

Наличие у пациента факторов, влияющих на повышение pH мочи (резкие изменения в питании, например переход с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или интенсивное потребление щелочных желудочных буферов), а также почечный канальцевый ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp., требуют тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Из большинства клинических исследований пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены. Поэтому данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены, прием препарата должен осуществляться под тщательным наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной или тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Миорелаксанты периферического действия следует применять с осторожностью при одновременном проведении антибиотикотерапии аминогликозидами или спектиномицинами (возможно усиление действия ботулинического токсина типа А).

При одновременном применении с производными 4-аминохинолина эффект ботулинического токсина типа А может быть снижен.

Леводопа, агонисты допаминовых рецепторов и м-холиноблокирующие средства

При одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами допаминовых рецепторов и м-холиноблокаторами действие последних может усиливаться.

Барбитураты и нейролептики

При одновременном применении мемантина с барбитуратами, нейролептиками действие последних может уменьшаться.

Дантролен и баклофен

При совместном применении мемантин может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Амантадин, кетамин, фенитоин и декстрометорфан

Следует избегать одновременного назначение с амантадином, кетамином, фенитоином и декстрометорфаном из-за повышения риска развития психоза.

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин

Возможно повышение в плазме концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина при одновременном приеме с мемантином.

Гидрохлоротиазид

Возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида при одновременном приеме с мемантином. Мемантин может увеличить экскрецию гидрохлоротиазида.

Непрямые антикоагулянты

Возможно повышение МНО у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин).

Антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

Глибенкламид, метформин, донепезил, галантамин

Фармакокинетическое взаимодействие мемантина с глибенкламидом, метформином, донепезилом, галантамином отсутствует.

В условиях in vitro мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1,3А, флавинсодержащую монооксидазу, эпоксидгидролазу или сульфатирование.

Симптомы

При относительно больших передозировках (200 мг однократно и 105 мг/сут в течение 3 дней) отмечались следующие симптомы: утомляемость, слабость и/или диарея или симптомы отсутствовали.

В случаях передозировки в дозе 140 мг однократно или в случае приема неизвестной дозы у пациентов наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС (спутанность сознания, гиперсомния, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации, нарушение походки) и/или со стороны пищеварительной системы (рвота, диарея).

В самом тяжелом случае передозировки (2000 мг мемантина) пациент выжил, при этом наблюдались побочные реакции со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, затем диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без последующих осложнений.

В другом случае тяжелой передозировки (400 мг), пациент так же выжил и выздоровел. Описаны побочные реакции со стороны ЦНС: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания.

Лечение

В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. Специфического антидота нет. Следует воспользоваться стандартными лечебными мероприятиями для выведения активного вещества из желудка, например, промывание желудка, прием активированного угля; подкисление мочи, возможно проведение форсированного диуреза.