Ботулакс и Сермион

Взрослые: блефароспазм; идиопатическая цервикальная дистония (спастическая кривошея) преимущественно ротационной формы; спастичность верхней конечности после инсульта; хроническая сиалорея; гиперкинетические складки (мимические морщины) лица.

Дети в возрасте от 2 до 18 лет: спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе; хроническая сиалорея.

• симптоматическая терапия когнитивных нарушений, в т.ч. деменции, при хронических цереброваскулярных и органических поражениях головного мозга, сопровождающихся снижением памяти, концентрации внимания, мышления, активности, повышенной утомляемостью, эмоциональными расстройствами.

Примечание: перед началом лечения ницерголином необходимо удостовериться, что данные симптомы не являются проявлением другого заболевания (как например, внутренних болезней, психиатрических или неврологических заболеваний) и не требуют специфической терапии.

Вводят в/м и интрагландулярно.

Лечение проводит врач соответствующей квалификации, имеющий опыт проведения данного вида лечения с использованием требуемых для процедуры инструментов

Дозы и точки введения определяются индивидуально для каждого пациента.

В/м: по 2-4 мг (2-4 мл) 2 раза/сут.

В/в: медленная инфузия в дозе 4-8 мг в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5-10% раствора декстрозы. По назначению врача препарат в этой дозе можно вводить несколько раз в день.

В/а: 4 мг в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида; препарат вводят в течение 2 мин.

Восстановленный раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Доза, длительность терапии и способ введения зависят от характера заболевания. В некоторых случаях предпочтительно начать терапию с парентерального введения, а затем перейти на прием препарата внутрь для поддерживающего лечения.

У пациентов с нарушением функции почек (содержание сывороточного креатинина ≥2 мг/дл) Сермион рекомендуется применять в более низких терапевтических дозах.

Повышенная чувствительность к активному веществу; нарушения нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона); наличие инфекции и воспалительного процесса в местах инъекций; детский возраст до 2 лет (при показаниях: спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе у детей; хроническая сиалорея у детей), до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность применения не определены).

С осторожностью

Нарушения свертываемости крови; в случае получения пациентом терапии антикоагулянтами или приема других веществ в антикоагулянтных дозах; у пациентов с амиотрофическим боковым склерозом; у пациентов с другими заболеваниями, которые приводят к периферической нейромышечной дисфункции; у пациентов с выраженной мышечной слабостью или атрофией мышц-мишеней.

• недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
• острое кровотечение;
• выраженная брадикардия;
• ортостатическая гипотензия;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к ницерголину, другим производным эрготамина или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с гиперурикемией, подагрой в анамнезе и/или во время сопутствующей терапии препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты.

У пациентов, получающих ницерголин, агонисты (альфа- и бета-) группы симпатомиметиков следует применять с осторожностью (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Характер побочных реакций зависит от дозы и области введения лекарственного средства.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции немедленного и замедленного типа.

Со стороны нервной системы: очень часто - птоз брови; часто - головная боль, головокружение, дискомфорт в голове; нечасто - гипестезия, парестезия, асимметрия углов рта; редко - головокружение, сонливость, нарушение координации; очень редко - трудность смыкания век, лагофтальм, парез мимической мускулатуры, паралич мимической мускулатуры, нарушение артикуляции, онемение губ; возможно - плексопатия плечевого сплетения, дисфония, дизартрия, парез лица, мышечная слабость, миастения гравис, периферическая невропатия, судороги, обмороки и паралич лица. Перечисленные реакции могут возникать в зависимости от области введения.

Нарушения психики: часто - чувство напряженности, бессонница; редко - депрессия.

Со стороны органа зрения: очень часто - отек век; редко - офтальмоплегический синдром; очень редко - нарушение аккомодации, сухость в глазах, фотофобия и повышенная слезоотделение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия; редко - тошнота; возможно - боль в животе, диарея, запор, сухость во рту, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость; нечасто - артралгия, боли в конечности, боль в шее; очень редко - опущение межбровной области, латеральных участков бровей, птоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - компенсаторное потоотделение; нечасто - кожный зуд; возможно - алопеция, псориазоформный дерматит, многоформная эритема, гипергидроз, мадароз, зуд и сыпь.

Со стороны обмена веществ: возможно - анорексия.

Со стороны дыхательной системы: возможно - аспирационная пневмония (в некоторых случаях с летальным исходом), диспноэ, бронхоспазм, угнетение дыхания и дыхательная недостаточность.

Общие расстройства: часто - гриппоподобный синдром; редко - кратковременное повышение температуры тела до субфебрильных значений (до 37.5°С).

Местные реакции: часто - боль в месте инъекции, раздражение и отек, уплотнение, эритема, стянутость кожи, гиперемия в месте введения; нечасто - микрогематомы, экхимозы, точечный кератит; очень редко - разлитая гиперемия.

В следующей таблице приведены нежелательные лекарственные реакции (НЛР) с разделением на категории по стандартным системно-органным классам (СОК) в порядке уменьшения степени их медицинской серьезности или клинической значимости в каждой категории частоты и СОК.

^а Оценка частоты НЛР выполнялась на основе данных, полученных в ходе исследований, которые описаны в комплексном резюме по безопасности (НЛР, возникшие после начала лечения, любой причинной обусловленности). Этот объединенный анализ безопасности включает данные из 8 двойных слепых контролируемых исследований у пациентов с легкой или умеренной деменцией, 1246 из которых получали ницерголин. "Правило трех" не применялось, поскольку приведенные в комплексном резюме по безопасности (КРБ) данные были получены при применении ницерголина в популяции, включавшей менее 3000 пациентов.

Селективно действует на периферические холинергические нервные окончания, ингибируя выделение ацетилхолина. Внедрение в холинергические нервные окончания происходит в три этапа: связывание молекулы с внешними компонентами мембраны, интернализация токсина путем эндоцитоза и транслокация эндопептидазного домена токсина из эндосомы в цитозоль.

В цитозоли эндопептидазный домен молекулы токсина селективно расщепляет SNAP-25, важный протеиновый компонент механизма, контролирующего мембранное движение экзовезикул, прекращая, таким образом, выделение ацетилхолина. Конечным эффектом является расслабление инъецированной мышцы.

Действие начинается в течение 4-7 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры длится, как правило, 3-4 месяца, хотя он может длиться существенно дольше или меньше/

Ницерголин - производное эрголина, улучшает метаболические и гемодинамические процессы в головном мозге, снижает агрегацию тромбоцитов и улучшает гемореологические показатели крови. Ницерголин увеличивает мозговой кровоток и потребление кислорода, а также улучшает электроэнцефалограмму (ЭЭГ), особенно при гипоксическом и ишемическом синдромах. Ницерголин проявляет α1-адреноблокирующее действие, приводящее к улучшению кровотока, оказывает прямое воздействие на церебральные нейротрансмиттерные системы - норадренергическую, дофаминергическую и ацетилхолинергическую. На фоне применения препарата увеличивается активность норадренергической, дофаминергической и ацетилхолинергической церебральных систем, что способствует оптимизации когнитивных процессов. В результате длительной терапии ницерголином наблюдается стойкое улучшение когнитивных функций и уменьшение выраженности поведенческих нарушений, связанных с деменцией.

Гемагглютинин-комплекс ботулинического токсина типа A в течение некоторого времени концентрируется в месте его в/м введения, прежде чем попадает в системный кровоток. В дальнейшем активное вещество очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур.

Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

Всасывание

После приема внутрь ницерголин быстро и практически полностью абсорбируется.

Прием пищи или лекарственная форма не оказывают существенного влияния на степень и скорость всасывания ницерголина. Фармакокинетика ницерголина при применении в дозах до 60 мг носит линейный характер и не меняется в зависимости от возраста пациента.

Распределение и метаболизм

Ницерголин активно (>90%) связывается с белками плазмы, причем степень его сродства к α1-кислому гликопротеину больше, чем к сывороточному альбумину. Показано, что ницерголин и его метаболиты могут распределяться в клетках крови.

Основные продукты метаболизма ницерголина: 1,6-диметил-8β-гидроксиметил-10α-метоксиэрголин (MMDL, продукт гидролиза) и 6-метил-8β-гидроксиметил-10α-метоксиэрголин (MDL, продукт деметилирования под действием изофермента CYP2D6).

Соотношение значений AUC для MMDL и MDL при приеме ницерголина внутрь указывает на выраженный метаболизм при "первом прохождении" через печень. После приема 30 мг ницерголина внутрь C_max MMDL (21±14 нг/мл) и MDL (41±14 нг/мл) достигались примерно через 1 и 4 ч соответственно, затем концентрация MDL снижалась с T_1/2 13-20 ч. Исследования подтверждают отсутствие накопления других метаболитов (включая MMDL) в крови.

Выведение

Ницерголин выводится в форме метаболитов, в основном, с мочой (примерно 80% от общей дозы), и в небольшом количестве (10-20%) - с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени наблюдалось значительное снижение степени выведения продуктов метаболизма с мочой по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

При беременности применют только в случае крайней необходимости, если потенциальная польза превышает риск.
Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Беременность

Применение препарата Сермион при беременности противопоказано в связи с отсутствием специальных исследований.

Период грудного вскармливания

На время применения препарата необходимо отказаться от грудного вскармливания, т.к. ницерголин и продукты его метаболизма проникают в молоко матери.

Фертильность

В экспериментальных исследованиях на животных не отмечали влияния ницерголина на фертильность.

Противопоказано применение у детей до 2 лет.

У детей старше 2 лет применять с осторожностью, строго по показаниям и в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией.

В группу повышенного риска, связанного с возникновением значительной мышечной слабости, особенно при в/м введении, могут входить пациенты с нервно-мышечными нарушениями.

Препараты, содержащие ботулинический токсин, следует применяться у таких пациентов под специальным контролем и только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения превосходит риск.

У пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе терапию следует проводиться с осторожностью. Терапию цервикальной дистонии у таких пациентов должна проводиться с крайней осторожностью. Применение у таких ботулинического токсина типа А в эстетических целях не рекомендуется.

Необходимо соблюдать крайнюю осторожность при лечении пациентов детского возраста с выраженной степенью астении неврологического происхождения, дисфагией или недавно перенесших аспирационную пневмонию или заболевание легких. Лечение таких пациентов следует проводить только в том случае, если потенциальная польза для конкретного пациента превышает риск.

В случае возникновения нарушений глотания, речи и дыхания нужно немедленно обратиться за медицинской помощью.

При лечении спастической кривошеи, спастичности верхней конечности после инсульта у взрослых и спастической эквинусной и эквиноварусной деформации стопы при детском церебральном параличе у детей препарат следует с осторожностью вводить в места, находящиеся в непосредственной близости от сонных артерий, верхушек легких и пищевода.

Из-за наличия антихолинергического эффекта применять с осторожностью у пациентов с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Следует проинформировать пациентов о том, что инъекции данного средства при лечении спастической кривошеи могут быть причиной возникновения от умеренной до тяжелой степени дисфагии с риском аспирации и нарушения дыхания.

С целью снижения риска птоза век, необходимо избегать инъекций вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. В результате диффузии ботулинического токсина типа А в нижнюю косую мышцу глаза может развиться диплопия. Избегая инъекций в медиальную часть нижнего века, можно уменьшить количество подобных нежелательных реакций. Сокращение количества морганий после инъекции препарата, содержащего ботулинический токсин, в круговую мышцу глаза может привести к обнажению роговицы, стойкому дефекту эпителия и изъявлению роговицы.

Спонтанные сообщения о возможном распространении токсина к удаленным от мест инъекций точкам при применении препаратов ботулинического токсина типа А у детей с сопутствующими заболеваниями, преимущественно с церебральным параличом, встречались очень редко. Как правило, доза, используемая в этих случаях, превышала рекомендуемую для данных препаратов.

Имеются редкие спонтанные сообщения о случаях смерти, иногда ассоциируемые с аспирационной пневмонией у детей с тяжелой формой церебрального паралича после лечения препаратами ботулинического токсина, в т.ч. по незарегистрированным показаниям (например, при введении в область шеи).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за характера заболеваний, излечиваемых ботулиническим токсином типа А, способность пациента управлять различной техникой может быть снижена. Помимо этого, побочные эффекты, такие как упадок сил, мышечная слабость, нечеткость зрения, утомление, головокружение и птоз верхнего века могут иметь место и негативно влиять на способность пациента управлять техникой или осуществлять другие потенциально опасные виды деятельности. Поэтому пациенту следует воздерживаться от подобной деятельности до тех пор, пока его способности не восстановятся в полной мере.

В клинических исследованиях было показано, что при однократном или многократном применении ницерголина может отмечаться снижение систолического и в большей степени диастолического АД у пациентов с нормальными показателями и с повышенным АД. Эти результаты могут варьировать, т.к. другие исследования не показали изменения в значениях АД. Больным рекомендуется находиться в горизонтальном положении в течение нескольких минут после инъекции Сермиона , особенно в начале лечения, из-за возможного выраженного снижения АД.

Была отмечена связь развития фиброза (например, легочного, сердечного, клапанов сердца и ретроперитонеального) при применении алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью по отношению к 5-НТ_2β-рецепторам серотонина.

Симптомы эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, боль в области живота и периферическую вазоконстрикцию) отмечались при приеме некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.

Врачи должны иметь представление о возможных симптомах передозировки препаратами спорыньи до назначения этого класса препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Несмотря на то, что Сермион улучшает реакцию и концентрацию внимания, его воздействие на способность управлять автотранспортом и пользоваться сложной техникой специально не изучалось. В любом случае, следует соблюдать осторожность, учитывая характер основного заболевания, особенно принимая во внимание, что в некоторых случаях могут развиться головокружение или сонливость.

Миорелаксанты периферического действия следует применять с осторожностью при одновременном проведении антибиотикотерапии аминогликозидами или спектиномицинами (возможно усиление действия ботулинического токсина типа А).

При одновременном применении с производными 4-аминохинолина эффект ботулинического токсина типа А может быть снижен.

Препарат Сермион следует с осторожностью назначать вместе с указанными ниже препаратами.

Антигипертензивные препараты: ницерголин может усиливать действие гипотензивных средств. Ницерголин может усиливать действие бета-адреноблокаторов на сердце.

Симпатомиметические препараты (альфа- и бета-): ницерголин может подавлять сосудосуживающий эффект симпатомиметических препаратов благодаря своему альфа-адреноблокирующему действию.

Лекарственные средства, метаболизируемые ферментом CYP2D6: ницерголин метаболизируется под действием изофермента CYP2D6, поэтому нельзя исключить возможность его взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются при участии этого же фермента.

Антиагреганты и антикоагулянты (например, ацетилсалициловая кислота): ницерголин усиливает воздействие этих соединений на гемостаз, поэтому может увеличиваться длительность времени кровотечения.

Препараты, влияющие на метаболизм мочевой кислоты: ницерголин может усилить бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Симптомы: преходящее выраженное снижение АД.

Лечение: специального лечения обычно не требуется, пациенту достаточно на несколько минут принять горизонтальное положение. В исключительных случаях при резком нарушении кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендуется введение симпатомиметических средств под постоянным контролем АД.