Азилект и Церестел

• лечение болезни Паркинсона (в виде монотерапии или комбинированной терапии с препаратами леводопы).

Для длительной терапии взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа (БГ1), которые являются медленными метаболизаторами, промежуточными метаболизаторами или быстрыми метаболизаторами по изоферменту CYP2D6.

Назначают по 1 мг 1 раз/сут как в виде монотерапии, так и на фоне применения леводопы, длительно.

Таблетки принимают внутрь независимо от приема пищи.

Внутрь. Для промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ) по изоферменту CYP2D6 рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата два раза в сутки. Для медленных метаболизаторов (ММ) по изоферменту CYP2D6 рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата один раз в сутки. Если доза пропущена, назначенная доза должны быть принята в следующее запланированное по графику время; последующая доза не должна удваиваться.

• гиперчувствительность к разагилину или любому из компонентов препарата;
• одновременное применение с другими ингибиторами MAO (в т.ч. лекарственными препаратами и пищевыми добавками, содержащими зверобой продырявленный), петидином. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии этими лекарственными препаратами должен составлять не менее 14 дней;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (нет данных об эффективности и безопасности).

С осторожностью

• печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (в т.ч. флуоксетином, флувоксамином), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, мощными ингибиторами изофермента CYP1А2.

В целом в программе клинического исследования разагилина участвовали 1361 пациент, что составило 3076.4 пациенто-лет. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 529 пациентов принимали разагилин в дозе 1 мг/сут, что составило 212 пациенто-лет, и 539 пациентов получали плацебо, что составило 213 пациенто-лет.

Монотерапия

В представленном ниже перечне описаны нежелательные реакции, о которых сообщалось с повышенной частотой в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших разагилин в дозе 1 мг/сут (группа разагилина - n=149, группа плацебо - n=151).

Нежелательные реакции с различиями более 2% по сравнению с группой плацебо выделены курсивом.

В скобках указана частота нежелательных реакций (% пациентов): разагилин/плацебо.

Нежелательные реакции распределены в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грипп (4.7%/0.7%).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - рак кожи (1.3%/0.7%).

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения (1.3%/0%).

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (1.3%/0.7%).

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита (0.7%/0%).

Психические нарушения: часто - депрессия (5.4%/2%), галлюцинации (1.3%/ 0.7%).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (4.1%/11.9%); нечасто - нарушение мозгового кровообращения (0.7%/0%).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит (2.7%/0.7%).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго (2.7%/1.3%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - стенокардия (1.3%/0%); нечасто - инфаркт миокарда (0.7%/0%).

Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота (1.3%/0%).

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит (3.4%/0.7%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - дерматит (2%/0%); нечасто - везикулезно-буллезная сыпь (0.7%/0%).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - костно-мышечная боль (6.7%/2.6%), боль в шее (2.7%/0%), артрит (1.3%/0.7%).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - позывы к мочеиспусканию (1.3%/0.7 %).

Прочие: часто - лихорадка (2.7%/1.3%), недомогание (2%/0%).

При применении в качестве вспомогательной терапии

Представленный ниже перечень включает нежелательные реакции, о которых сообщалось с повышенной частотой в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших разагилин в дозе 1 мг/сут (группа разагилина - n=380, группа плацебо - n=388). В скобках указана частота нежелательных реакций (% пациентов): разагилин/плацебо.

Нежелательные реакции с различиями более 2% по сравнению с группой плацебо выделены курсивом.

В скобках указана частота нежелательных реакций (% пациентов): разагилин/плацебо.

Нежелательные реакции распределены в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - меланома кожи (0.5%/ 0.3%).

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита (2.4%/0.8%).

Психические нарушения: часто - галлюцинации (2.9%/2.1%), кошмарные сновидения (2.1%/0.8%); нечасто - спутанность сознания (0.8%/0.5%).

Со стороны нервной системы: очень часто - дискинезия (10.5%/6.2%), часто - дистония (2.4%/0.8%), синдром запястного канала (1.3%/0%), нарушение равновесия (1.6%/0.3%); нечасто - нарушение мозгового кровообращения (0.5%/0.3%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - стенокардия (0.5%/0%); часто - ортостатическая гипотензия (3.9%/0.8%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе (4.2%/1.3%), запор (4.2%/2.1%), тошнота и рвота (8.4%/6.2%), сухость во рту (3.4%/1.8%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (1.1%/0.3%).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия (2.4%/2.1%), боль в шее (1.3%/0.5%).

Прочие: часто - снижение массы тела (4.5%/1.5%), падения (4.7%/3.4%).

При болезни Паркинсона возникают галлюцинации и спутанность сознания. Согласно пострегистрационному опыту указанные симптомы отмечались у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших разагилин.

О серьезных нежелательных реакциях, возникающих при одновременном применении СИОЗС, СИОЗСН, трициклических/тетрациклических антидепрессантов и ингибиторов МАО хорошо известно. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома, проявлявшегося в ажитации, спутанности сознания, ригидности, лихорадке и миоклонии, у пациентов одновременно принимавших антидепрессанты/СИОЗСН и разагилин.

В клинических исследованиях разагилина одновременное применение его с флуоксетином или флувоксамином не допускалось. Однако были разрешены следующие антидепрессанты в указанных дозах: амитриптилин не более 50 мг/сут, тразодон не более 100 мг/сут, циталопрам не более 20 мг/сут, сертралин не более 100 мг/сут и пароксетин не более 30 мг/сут. В программе клинических исследований, в которой разагилин одновременно применялся с трициклическими антидепрессантами (115 пациентов) и СИОЗС/СИОЗСН (141 пациент), случаи серотонинового синдрома не отмечались.

При применении разагилина в пострегистрационный период сообщалось о повышении АД, включая редкие случаи гипертонических кризов, у пациентов, использующих в рационе питания неопределенное количество продуктов, богатых тирамином.

Известны случаи лекарственного взаимодействия при одновременном применении ингибиторов МАО с симпатомиметическими лекарственными препаратами.

В пострегистрационном периоде сообщалось о случае повышения АД у пациента, применявшего офтальмологический вазоконстриктор тетрагидрозолин и одновременно получавшего лечение разагилином.

Импульсивное расстройство личности

Сообщалось о случаях повышения либидо, гиперсексуальности, игромании, компульсивной потребности покупать или приобретать, переедание и компульсивное переедание у пациентов, находящихся на лечении агонистами допаминовых рецепторов и/или другими допаминомиметиками. Аналогичная картина импульсивного расстройства личности наблюдалась в пострегистрационном периоде у пациентов, принимавших разагилин, и характеризовалась компульсивным и импульсивным поведением, навязчивыми идеями.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердца: часто - сердцебиение.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия, боли в верхнем отделе живота, диарея, тошнота, запор, боли в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, гастрит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Системные реакции: часто - упадок сил.

Противопаркинсонический препарат. Азилект - селективный необратимый ингибитор МАО типа В, фермента, на 80% определяющего активность МАО в головном мозге и метаболизм допамина. Разагилин в 30-80 раз активнее в отношении МАО типа В, по сравнению с МАО типа А.

В результате ингибирующего действия препарата на МАО типа В в ЦНС повышается уровень допамина, снижается образование токсичных свободных радикалов, избыточное образование которых наблюдается при болезни Паркинсона. Разагилин обладает также нейропротекторным действием.

В отличие от неселективных ингибиторов МАО, препарат в терапевтических дозах не блокирует метаболизм поступающих с пищей биогенных аминов (например, тирамина), в связи с чем не вызывает тирамин-обусловленного гипертензивного синдрома ("сырный" эффект).

Причиной развития болезни Гоше является недостаточность лизосомального фермента кислой (3-глюкозидазы, что приводит к накоплению ее основного естественного субстрата - глюкозилцерамида (ГЛ-1) - в клетках Гоше, преимущественно в печени, селезенке и костном мозге. Элиглустат представляет собой мощный и специфический ингибитор и применяется при болезни Гоше 1 типа (БГ1) в качестве субстрат-редуцирующей терапии (СРТ). СРТ направлена на снижение скорости синтеза ГЛ-1 таким образом, чтобы она соответствовала замедленной скорости его катаболизма у пациентов с БГ1, предотвращая тем самым накопление ГЛ-1 и уменьшая клинические проявления заболевания.

В клинических исследованиях, проведенных у пациентов с БГ1, ранее не получавших лечения, у большинства пациентов плазменные концентрации ГЛ-1 были повышены и снижались на фоне лечения лекарственным средством. Кроме того, в клиническом исследовании с участием пациентов, состояние которых было стабилизировано применением ферментозаместительной терапии (ФЗТ) (то есть, при уже достигнутых терапевтических целях на фоне ФЗТ до начала лечения данным лекарственным средством), у большинства пациентов плазменные концентрации ГЛ-1 были нормальными и снижались при лечении элиглустатом.

Всасывание

Разагилин быстро всасывается после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 0.5 ч. Абсолютная биодоступность препарата после однократного введения составляет около 36%. Пища не влияет на время достижения C_max разагилина в крови, однако при потреблении жирной пищи C_max и AUC снижаются на 60% и 20% соответственно.

Фармакокинетика препарата имеет линейный характер в диапазоне доз 0.5-2 мг.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови колеблется от 60% до 70%.

Метаболизм

Разагилин почти полностью метаболизируется в печени. Биотрансформация осуществляется путем N-деалкилирования и/или гидроксилирования с образованием основного биологически малоактивного метаболита — 1-аминоиндана, а также двух других метаболитов — 3-гидрокси-N-пропаргил-1-аминоиндана и 3-гидрокси-1-аминоиндана. Метаболизм препарата осуществляется при участии изофермента CYP1A2.

Выведение

Разагилин выводится преимущественно почками (более 60%) и в меньшей степени через кишечник (более 20%). Менее 1% введенной дозы препарата выделяется в неизменном виде. T_1/2 составляет 0.6-2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Параметры фармакокинетики разагилина практически не меняются у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени.

При печеночной недостаточности легкой степени может наблюдаться повышение значений параметров AUC и C_max на 80% и 38%, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени эти параметры достигают более 500% и 80% соответственно.

Медиана времени достижения C_max элиглустата находится в диапазоне между 1.5 и 3 часами после приема лекарственного средства, при этом имеет место низкая биодоступность при пероральном приеме (< 5 %) ввиду значимого пресистемного метаболизма. Элиглустат является субстратом эффлюксного переносчика - гликопротеина Р (P-gp). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику элиглустата. После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки равновесная концентрация элиглустата в крови достигалась через 4 дня, с 3-кратным или меньшим коэффициентом накопления. У медленных метаболизаторов (ММ) по изоферменту CYP2D6 прием внутрь элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки не изучался.

Элиглустат в умеренной степени связывается с белками плазмы крови человека (76-83 %) и преимущественно распределяется в плазме. После внутривенного введения однократной дозы 42 мг V_d составлял 816 л, что свидетельствует о высокой степени проникновения лекарственного средства в ткани человека. Доклинические исследования продемонстрировали широкое распределение элиглустата в тканях, включая костный мозг.

Элиглустат подвергается быстрому метаболизму с высоким клиренсом, преимущественно с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента CYP3A4. Основные метаболические пути элиглустата включают последовательное окисление остатка октанола, за которым следует окисление 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанового остатка, или комбинацию обоих путей, что приводит к образованию многочисленных оксидативных метаболитов, при этом нет данных, которые бы свидетельствовали о фармакологической активности метаболитов элиглустата.

После приема лекарственного средства внутрь большая часть принятой дозы выделяется с мочой (41.8%) и калом (51.4%), преимущественно в виде метаболитов. В неизмененном виде выводится менее 1% лекарственного средства. После внутривенного введения общий клиренс элиглустата составлял 86 л/ч. После повторного перорального приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки T_1/2 элиглустата составлял примерно 4-7 часов у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, и 9 часов у ММ по изоферменту CYP2D6.

Данные о применении разагилина у беременных женщин отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямого или косвенного нежелательного влияния на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. При необходимости применения разагилина у беременных необходимо соотнести ожидаемую пользу для матери и риск для плода.

Согласно экспериментальным данным разагилин ингибирует секрецию пролактина и, таким образом, может подавлять лактацию. Сведения о проникновении разагилина в грудное молоко отсутствуют. При необходимости применения разагилина в период грудного вскармливания необходимо соотнести ожидаемую пользу для матери и ребенка.

Рекомендуется избегать применения лекарственного средства во время беременности.

Решение о том, стоит ли прекратить грудное вскармливание либо прекратить/воздержаться от терапии лекарственным средством, должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для женщины.

Следует избегать одновременного применения препарата Азилект и флуоксетина или флувоксамина. Интервал между отменой флуоксетина и началом лечения препаратом Азилект должен составлять 5 недель, а между отменой препарата Азилект и началом приема флуоксетина или флувоксамина 14 дней.

Сообщалось о случаях импульсивного расстройства личности у пациентов, получавших лечение агонистами допаминовых рецепторов и/или другими допаминомиметиками. Те же расстройства наблюдались в пострегистрационном периоде у пациентов, принимавших препарат Азилект. Необходимо наблюдать за пациентами, в связи с возможностью развития импульсивного расстройства личности. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть информированы о возможности развития нарушений со стороны поведения у пациентов, принимающих препарат Азилект, включая компульсивное поведение, навязчивые идеи, игроманию, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное поведение и компульсивные потребности покупать или приобретать.

Одновременное применение препарата Азилект с декстрометорфаном, с симпатомиметиками или комплексными противопростудными препаратами для приема внутрь или для назального применения, содержащие эфедрин или псевдоэфедрин, не рекомендуется.

Имеются данные о том, что болезнь Паркинсона, а не применение какого-либо лекарственного препарата, в т.ч. препарата Азилект, является фактором риска для развития рака кожи, в частности меланомы. Необходимо предупреждать пациента о необходимости обращаться к врачу при появлении каких-либо патологических изменений кожи.

Необходимо иметь в виду, что такие симптомы, как галлюцинации и растерянность, которые появляются на фоне лечения препаратом Азилект, могут быть рассмотрены и как проявление болезни Паркинсона, и как нежелательные реакции препарата Азилект.

Необходимо с осторожностью применять препарат Азилект у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. Применение препарата Азилект у пациентов с умеренным нарушением функции печени не рекомендуется. В случае изменения степени тяжести печеночной недостаточности с легкой на среднюю, применение препарата Азилект необходимо прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изучение влияния разагилина на способность управления транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, учитывая возможность появления значимых побочных эффектов со стороны ЦНС, в период лечения препаратом Азилект следует информировать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций до тех пор, пока они не удостоверятся, что препарат не оказывает негативного влияния.

Перед началом лечения лекарственным средством пациентам необходимо пройти генотипирование CYP2D6 с целью определения у них статуса метаболизатора по изоферменту CYP2D6.

При применении следует избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Лекарственное средство противопоказано пациентам, которые являются промежуточными метаболизаторами (ПМ) или быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6 и принимают сильный (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин) или умеренный (например, дулоксетин, тербинафин) ингибитор изофермента CYP2D6 одновременно с сильным (например, кларитромицин, итраконазол) или умеренным (например, эритромицин, флуконазол) ингибитором изофермента CYP3A, а также пациентам, которые являются медленными метаболизаторами (ММ) по изоферменту CYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента CYP3A. В этих условиях нарушаются оба основных пути метаболизма элиглустата, что сопровождается прогнозируемым значительным повышением его плазменных концентраций. Хотя при тщательном исследовании интервала QT у здоровых добровольцев (клиническое исследование TQT) не наблюдалось значимого его удлинения, на основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики можно спрогнозировать, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие прогнозируемую C_max у человека, будут вызывать незначительное удлинение интервалов PR, QRSи QTc.

Применение элиглустата у пациентов с ранее существовавшими заболеваниями сердца в клинических исследованиях не изучалось. Поскольку согласно прогнозам лекарственное средство будет вызывать незначительное удлинение ЭКГ-интервалов при существенно повышенных плазменных концентрациях, следует избегать применения у пациентов с заболеваниями сердца (застойной сердечной недостаточностью, недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, брадикардией, блокадами сердца, желудочковыми нарушениями ритма сердца), синдромом удлиненного интервала QT и в комбинации с антиаритмическими лекарственными препаратами IA класса (например, с хинидином) или III класса (например, амиодароном, соталолом).

Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 у пациентов, являющихся быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6 с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести может приводить к дополнительному повышению плазменных концентраций элиглустата, величина которого зависит от ингибируемого изофермента и силы ингибитора. У пациентов, являющихся БМ по изоферменту CYP2D6 с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, принимающих слабый ингибитор изофермента CYP2D6 или сильный, умеренный или слабый ингибитор изофермента CYP3A, следует рассмотреть вопрос о применении элиглустата в дозе 84 мг 1 раз в сутки.

Имеются ограниченные данные у пациентов, являющихся БМ, ПМ и ММ по изоферменту CYP2D6, с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, являющихся ПМ и ММ по изоферменту CYP2D6, с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; применение данного лекарственного средства у этих пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лекарственное средство не оказывает влияния на способность к управлению автомобилем и на работу с механизмами, либо влияние является ничтожным.

Одновременное применение разагилина с другими ингибиторами МАО, в т.ч. с лекарственными препаратами и пищевыми добавками, содержащими зверобой продырявленный, противопоказано, т.к. существует риск развития тяжелого гипертонического криза вследствие неселективного ингибирования МАО.

Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО, в т.ч. селективных ингибиторов МАО-В. Одновременное применение разагилина и петидина противопоказано.

Сообщалось о взаимодействии ингибиторов МАО и симпатомиметических лекарственных препаратов при их одновременном применении. В связи со свойством разагилина ингибировать МАО одновременное применение разагилина с симпатомиметиками, такими как деконгестанты или комплексные противопростудные препараты для приема внутрь или для назального применения, содержащие эфедрин или псевдоэфедрин, не рекомендуется.

Сообщалось о взаимодействии декстрометорфана и неизбирательных ингибиторов МАО при их одновременном применении. В связи со свойством разагилина ингибировать МАО одновременное применение разагилина с декстрометорфаном и комбинированными лекарственными препаратами, его содержащими, не рекомендуется.

Следует избегать одновременного применения разагилина с флуоксетином или флувоксамином. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии этими препаратами должен составлять не менее 14 дней. После прекращения лечения флуоксетином или флувоксамином (длительный период полувыведения) и началом лечения разагилином должно пройти не менее 5 недель.

Сведения об одновременном применении СИОЗС/СИОЗСН и разагилина в клинических исследованиях представлены в разделе "Побочное действие".

Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций при одновременном применении СИОЗС, СИОЗСН, трициклических и тетрациклических антидепрессантов с ингибиторами МАО.

В связи со свойством разагилина ингибировать МАО необходимо соблюдать осторожность при одновременном его применении с СИОЗС, СИОЗСН, трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами.

У пациентов с болезнью Паркинсона, длительно получающих леводопу, в качестве вспомогательной терапии, леводопа не оказывала значимого влияния на клиренс разагилина.

В исследованиях in vitro показано, что основным ферментом, участвующим в метаболизме разагилина является изофермент CYP1A2. Одновременное применение ципрофлоксацина и разагилина повышает AUC последнего на 83%.

Одновременное применение разагилина и теофиллина (субстрата изофермента CYP1A2) не влияло на фармакокинетику ни одного из них. Таким образом, мощные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут изменять плазменную концентрацию разагилина и требуют осторожного одновременного применения.

Существует риск того, что в связи с индукцией изофермента CYP1A2 у курящих пациентов, может уменьшаться концентрация разагилина в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что разагилин в концентрации 1 мкг/мл (что эквивалентно концентрации, превышающей в 160 раз среднюю C_max (5.9-8.5 нг/мл) после многократного приема 1 мг разагилина пациентами с болезнью Паркинсона) не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A. Это свидетельствует о том, что терапевтические концентрации разагилина, скорее всего, не подвержены клинически значимому влиянию субстратов указанных изоферментов.

При одновременном применении энтакапона с разагилином увеличивался клиренс последнего на 28%.

Клинические исследования взаимодействия тирамина и разагилина у добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона (0.5–1 мг/сут разагилина или плацебо в качестве дополнительной терапии к леводопе в течение 6 месяцев без ограничения приема тирамина) показали,что какое-либо взаимодействие разагилина и тирамина отсутствует, и, разагилин можно безопасно применять без ограничения тирамина в рационе.

Элиглустат метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента CYP3A4. Одновременное применение веществ, влияющих на активность изофермента CYP2D6 или изофермента CYP3A4, может изменять плазменные концентрации элиглустата. Кроме этого лекарственное средство также является субстратом эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp).

После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у пациентов, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, одновременное применение пароксетина 30 мг 1 раз/сут (сильного ингибитора изофермента CYP2D6) приводило к повышению C_max и AUC_0-12 элиглустата в 7.3 и в 8.9 раз соответственно. У промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ) по изоферменту CYP2D6 при одновременном применении сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, пароксетина, флуоксетина, хинидина, бупропиона) может быть рассмотрен вопрос о применении лекарственного средства в дозе 84 мг 1 раз/сут.

При приеме элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, прогнозируется, что одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, дулоксетина, тербинафина, моклобемида, мирабегрона, цинакалцета, дронедарона) будет увеличивать системную экспозицию элиглустата примерно до 4 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 у ПМ и БМ по изоферменту CYP2D6.

После приема элиглустата в повторных дозах по 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, одновременное применение сильного ингибитора изофермента CYP3A кетоконазола по 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC_0-12 в 3.8 и 4.3 раза соответственно. Аналогичные эффекты могут ожидаться при одновременном применении других сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, кларитромицина, кетоконазола, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазола, телитромицина, кониваптана, боцепревира). Предполагается, что умеренные ингибиторы изофермента CYP3A (такие как эритромицин, флуконазол, ципрофлоксацин, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, циметидин) могут увеличивать системную экспозицию элиглустата примерно до троекратных значений. У пациентов, являющихся ПМ или БМ по изоферменту CYP2D6 следует соблюдать осторожность при одновременном применении с данных лекарственных средств сильных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.

При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ по изоферменту CYP2D6 прогнозируется, что одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, кетоконазола, кларитромицина, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазола, телитромицина, кониваптана, боцепревира) будет увеличивать C_max и AUC_0-24 элиглустата в 4.3 и 6.2 раза. Применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A у ММ по изоферменту CYP2D6 одновременно с данным лекарственным средством противопоказано.

При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ по изоферменту CYP2D6 прогнозируется, что одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, флуконазола, дилтиазема, верапамила, апрепитанта, атазанавира, дарунавира, фосампренавира, иматиниба, циметидина) будет увеличивать C_max и AUC_0-24 элиглустата в 2.4 и 3 раза, соответственно. Применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A с данным лекарственным средством у пациентов, являющихся ММ по изоферменту CYP2D6 не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при использовании у ММ по изоферменту CYP2D6 слабых ингибиторов изофермента CYP3A (например, амлодипина, цилостазола, флувоксамина, препаратов гидрастиса канадского, изониазида, ранитидина, ранолазина).

При применении элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, прогнозируется, что одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A будет увеличивать С_maxи AUC_0-12 вплоть до 17-25 раз соответственно. Использование сильного или умеренного ингибитора изофермента CYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A у "промежуточных метаболизаторов" и "быстрых метаболизаторов" по изоферменту CYP2D6 противопоказано.

Продукты на основе грейпфрутов содержат один или большее количество компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A и могут увеличивать плазменные концентрации элиглустата. При приеме элиглустата следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

После повторного приема элиглустата в дозе 127 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, сопутствующее повторное применение рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут (сильного индуктора изофермента CYP3A, а также индуктора эффлюксного транспортера P-gp) приводило к уменьшению системной экспозиции элиглустата примерно на 85%. После приема повторных доз элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у ММ по изоферменту CYP2D6 одновременное применение рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут приводило к уменьшению воздействия элиглустата примерно на 95%. Применение сильного индуктора изофермента CYP3A (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина и препаратов зверобоя продырявленного) с элиглустатом у ПМ, БМ и ММ по изоферменту CYP2D6 не рекомендуется.

Элиглустат является ингибитором P-gp и изофермента CYP2D6 in vitro; одновременное применение элиглустата с веществами, являющимися субстратами P-gp или изофермента CYP2D6, может повышать плазменную концентрацию этих веществ.

После приема однократной дозы дигоксина 0.25 мг (субстрата P-gp) одновременное применение элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки приводило к увеличению C_max и AUC дигоксина в 1.7 и 1.5 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксина, колхицина, дабигатрана этексилата, фенитоина, правастатина).

После приема однократной дозы метопролола 50 мг (субстрат изофермента CYP2D6) одновременный прием повторных доз элиглустата в дозе 127 мг 2 раза/сут приводил к увеличению C_max и AUC метопролола в 1.5 и 2.1 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP2D6 и P-gp. К этим препаратам относятся определенные антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, например, нортриптилин, амитриптилин, имипрамин и дезипрамин), фенотиазины, декстрометорфан и атомоксетин.

Симптомы передозировки препарата Азилект сходны с таковыми при передозировке неселективными ингибиторами МАО (в т.ч. артериальная гипертензия, постуральная гипотензия).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.