Азимитем и Лаконивир

• лечение ВИЧ-инфекции, вызванной ВИЧ-1 (в составе комбинированной аитиретровирусной терапии);
• профилактика перинатальной передачи ВИЧ от инфицированной матери ребенку, так как зидовудин снижает риск внутриутробного инфицирования плода.

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов - в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым пациентам препарат назначается в дозе 600 мг в сутки в несколько приемов. Детям с массой тела более 30 кг - по 300 мг 2 раза в сутки или 200 мг 3 раза в сутки. При расчете на площадь поверхности тела назначают по 160 или 240 мг/м² 3 или 2 раза в сутки соответственно (суточная доза 480 мг/м²).

При снижении содержания гемоглобина до 75-90 г/л и/или уменьшении количества нейтрофилов до 0,75-1.0×10⁹/л может потребоваться снижение дозы препарата или отмена терапии зидовудипом до восстановления кроветворения. При возникновении анемии отмена препарата не всегда снижает потребность в переливании крови. Для более быстрого восстановления функции костного мозга может назначаться эпоэтин альфа в рекомендуемых дозах.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при применении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение перед и во время лечения препаратом.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности рекомендованная суточная доза составляет 300-400 мг. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на элиминацию зидовудина, но ускоряют выведение его метаболита - глюкуронида. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и, при необходимости, провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между введением доз.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Эффективны 2 схемы профилактики:

1. Беременным женщинам, начиная с 14 недель беременности, рекомендуется назначать зидовудин внутрь до начала родов в дозе 500 мг в сутки (по 100 мг 5 раз в сутки).
2. Беременным женщинам, начиная с 36 недель беременности, рекомендуется назначать зидовудин внутрь в дозе 600 мг в сутки (по 300 мг 2 раз в сутки) до начала родов, а затем в дозе 300 мг каждые 3 часа до родоразрешения.

Для приема внутрь.

Применяют только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Рекомендуемая доза - 25 мг 1 раз/сут во время еды.

• повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0.75×10⁹/л); анемия (гемоглобин ниже 75 г/л);
• одновременный прием со ставудином, доксорубицином, другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина;
• детский возраст (при массе тела менее 30 кг).

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст, ожирение, гепатомегалия. гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0 ×10⁹/л): анемия (гемоглобин 75-90 г/л).

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный прием с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме (поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к рилпивирину или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы) - противосудорожными средствами (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противотуберкулезными средствами (рифабутин, рифампицин, рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол), ГКС системного действия (дексаметазон при приеме более 1 раза), препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); повышенная чувствительность к рилпивирину.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, одинаковы у детей и взрослых.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, < 1 /100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения, лейкопения, нечасто - тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, редко - эритроцитарная аплазия, очень редко -апластическая анемия.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, часто - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея, нечасто - метеоризм, редко - диспепсия, извращение вкуса, пигментация слизистой оболочки полости рта, панкреатит, анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, редко - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, редко - парестезии, бессонница, сонливость, снижение умственной работоспособности, судороги,тревога, депрессия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, редко - кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.

Со стороны мочевыделителыюй системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто - гиперлактатемия, редко - лактат-ацидоз, гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, нечасто - миопатия.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, редко - пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Прочие: часто - недомогание, нечасто - лихорадка, астения, генерализованный болевой синдром, редко - гриппоподобиый синдром. Озноб, боли в грудной клетке, перераспределение/накопление подкожной жировой клетчатки.

Побочные реакции, возникающие при применении зидовудина дня профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду.

Беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии зидовудином.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто - дискомфорт в области живота.

Со стороны ЦНС: часто - депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто - снижение настроения, сонливость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; при комбинированной антиретровирусной терапии возможна липодистрофия у ВИЧ-инфицированных пациентов, при которой наблюдается потеря подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накопление жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофия молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Со стороны иммунной системы: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности трансаминаз. Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, панкреатической амилазы, липазы, повышение содержания билирубина, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) - 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл. Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырех недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели; среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0.09 мг/дл (диапазон: от - 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл); у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимо с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек (эти изменения были расценены как клинически незначимые).

Общие реакции: часто - усталость.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С: частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Синтетический аналог нуклеозидов. Внутри клетки зидовудин последовательно фосфорилируется до активного метаболита - зидовудин-5'-трифосфата. Зидовудин-трифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ путем прерывания синтеза ДНК вируса после включения в нуклеотидную цепь. Зидовудин-трифосфат слабо ингибирует клеточные ДНК-полпмеразы альфа и гамма.

В комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами увеличивает количество CD4+-клеток.

Противовирусное средство, диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением EC₅₀ при ВИЧ-1/IIIВ, равным 0.73 нМоль (0.27 нг/мл).

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 0.07 до 1.01 нМ (0.03-0.37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 2.88 до 8.45 нМ (1.06-3.10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром), с ингибиторами протеазы (ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром), с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (эфавирензем, этравирином и невирапином), а также в комбинации с ингибитором слияния - энфувиртидом и антагонистом CCR 5 корецептора - маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Взрослые

Фармакокинетика при приеме внутрь дозонезависима в диапазоне доз от 2 мг/кг каждые 8 ч до 10 мг/кг каждые 4 ч.

Абсорбция - быстрая, прием с жирной пищей снижает степень и скорость всасывания. Биодоступность у взрослых 54-74%. Время достижения максимальной концентрации в крови (ТC_max) после приема внутрь - 0.5-1.5 ч. Объем распределения - 1,0-2,2 л/кг. Связь с белками плазмы - менее 38%.

Проникает в большинство тканей и жидкостей организма. Обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64% от таковой в плазме. Метаболизируется в печени. Основной метаболит зидовудина - глюкуронид. площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) которого в 3 раза больше, чем AUC зидовудина. Средний период полувыведения (T_1/2) из клеток - 3,3 ч; из сыворотки крови у взрослых -около 1 ч (0,8-1,2 ч). После приема внутрь в моче обнаруживается 14% зидовудина и 74% его метаболита.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой «концентрация-время») повышена на 100%; период полувыведения значительно не изменяется. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита зидовудина - глюкуронида, при этом признаков токсического действия не наблюдается. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что требует коррекциии дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина не изучена у пациентов старше 65 лет.

Фармакокинетика у детей

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Беременность

Фармакокинетика у беременных женщин сходна с таковой у небеременных. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

После приема внутрь C_max рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4-5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна. Биодоступность рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме с напитком, обогащенным белками, биодоступность оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 99.7%. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), не изучалось.

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой изоферментами CYP3А.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После приема однократной дозы ¹⁴С-рилпивирина внутрь, около 85% и 6.1% дозы, содержащей радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно.

Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Зидовудин проникает через плаценту. Препарат можно применять в период беременности ранее 14 недель только, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим применением его у новорожденных приводит к снижению частоты передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, не известны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния.

В случае применения зидовудина в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения рилпивирина при беременности. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использование эффективных средств контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли рилпивирин с грудным молоком у человека. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание во время терапии.

В доклинических исследованиях на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было.

Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения зидовудина с препаратами безрецептурного отпуска и о том, что применение зидовудина не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Экстренная профилактика при вероятном заражении ВИЧ

Согласно международным рекомендациям, при вероятном заражении через кровь ВИЧ-инфицированного человека (например, через инъекционную иглу), необходимо срочно (в течение 1-2 часов от момента заражения) назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокого риска заражения в схему аптиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Симптомы, которые принимают за побочные реакции на зидовудин, могут быть проявлением основного заболевания или реакцией на прием других препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Взаимосвязь между развившимися симптомами и действием зидовудина часто очень трудно установить, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. В таких случаях возможно снижение дозы препарата или его отмена.

Зидовудин не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При ВИЧ-инфекции зидовудин снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом.

Нежелательные реакции со стороны органов кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала терапии зидовудином, но иногда может развиться раньше), нейтропения ( обычно развивается через 4 недели от начала терапии зидовудином. но иногда возникает раньше), лейкопения могуч- встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин. особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки), при сниженном резерве костного мозга до начала терапии. Во время приема зидовудина у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии ВИЧ-инфекции (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже - в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца.

При снижении содержания гемоглобина до 75-90 г/л и/или уменьшении количества иейтрофилов до 0.75-1.0×10⁹/л суточная доза препарата должна быть уменьшена, или зидовудин отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего зидовудин в сниженной дозе может быть назначен повторно. При возникновении анемии отмена препарата не всегда снижает потребность в переливании крови.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии зидовудином, так и при применении зидовудина в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития данных осложнений выше у пациентов женского пола. Признаками развития этих осложнений могут быть общая слабость, внезапное необъяснимое снижение массы тела, анорексия, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боли в абдоминальной области), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание или одышка). В случае появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени прием зидовудина следует прекратить.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожной жировой клетчатки, в т.ч. уменьшением количества жировой ткани в области лица и конечностей, увеличением висцерального жира, увеличением молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи и спины («горб буйвола»), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.

Хотя одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать вес препараты из классов ингибиторов протеазы и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

В дополнение, синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно потенцирующую, роль в развитии данного осложнения. Долгосрочные последствия указанных нежелательных реакций в настоящее время не установлены. Клиническое обследование пациентов должно включать осмотр для выявления признаков перераспределения жировой ткани. Следует также контролировать концентрации липидов и глюкозы в сыворотке крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими показаниями.

Миопатия

Следует учитывать, что развитие симптомов миопатии (миалгия, слабость, повышение активности КФК) у ВИЧ-инфицированных пациентов может быть связано с основным заболеванием. При применении зидовудина в дозах 500 мг или 600 мг в сутки миопатия, связанная с приемом препарата, наблюдается редко. В случае развития миопатии, вызванной приемом зидовудина, препарат следует отменить.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала аитиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или вялотекущей оппортунистической инфекцией, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно подобные реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала аитиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и своевременно начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, нолимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита С (ВГС)

Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов, в т.ч. зидовудина. Хотя очевидных доказательств фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия рибавирина и зидовудина у пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ-1/ВГС) не обнаружено.

Сообщалось об обострении рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином. Механизм развития этого эффекта в настоящее время неизвестен. Поэтому одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Следует заменить схему антиретровирусной терапии на альтернативную, не содержащую зидовудин, особенно при наличии в анамнезе с анемии, связанной с приемом зидовудина.

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 с сопутствующим гепатитом С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию для ВИЧ-1 и интерферон альфа с рибавирином или без рибавирина. При одновременном применении зидовудина и интерферона альфа с рибавирином или без рибавирина следует проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления признаков токсичности, особенно печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. При нарастании клинических проявлений токсичности, особенно печеночной недостаточности (> 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) следует снизить дозы или отменить интерферон альфа, рибавирин или оба препарата. В случае развития миелосупрессии следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии зидовудином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений, как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

С осторожностью следует применять рилпивирин в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт". Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ.

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне применения рилпивирина. В случае если связь с приемом рилпивирина доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рилпивирин оказывает незначительное воздействие на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Зидовудин применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеаз, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы). Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации в крови (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: зидовудин снижает концентрацию фенитоина в крови, что требует наблюдения за концентрацией фенитоина в крови при одновременном его назначении с зидовудином.

Пробеницид: снижает глюкуронизацию и повышает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.

Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет глюкуронизацию зидовудина (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33%, максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина, назначаемого в дозах 500 или 600 мг в сутки, при одновременном применении с атовахоном в течение трех недель.

При необходимости более длительного одновременного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между приемами препаратов должен составлять не менее 2 часов.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон: снижают клиренс зидовудина, вследствие чего повышается его системная экспозиция.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина. Следует избегать одновременного применения зидовудина и рибавирина.

Рифампицин: комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однако, клиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Не следует применять ставудин одновременно с зидовудином.

Другие: такие лекарственные средства, как парацетамол, ацетилсалициловая кислота, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин, могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью. Комбинация зидовудина, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином. винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется.

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов CYP3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и уменьшению терапевтической эффективности рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, повышающих уровень рН в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтической эффективности рилпивирина.

Не рекомендуется применять рилпивирин с другими ННИОТ, в т.ч. с делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином.

При одновременном приеме рилпивирина с дарунавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентрации рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изофермента CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с кетоконазолом может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

Рилпивирин следует применять с осторожностью одновременно с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови в связи с повышением уровня рН в желудке. Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов следует принимать как минимум за 12 ч до или через 4 ч после приема рилпивирина.

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. Показано, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ. Поэтому рилпивирин следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Симптомы: усталость, головная боль, рвота, нарушение гематологических показателей.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ и перитонеальный диализ мало эффективны для удаления зидовудина из организма, но ускоряют выведение его метаболита - глюкуронида.