Азимитем и Престилол

• лечение ВИЧ-инфекции, вызванной ВИЧ-1 (в составе комбинированной аитиретровирусной терапии);
• профилактика перинатальной передачи ВИЧ от инфицированной матери ребенку, так как зидовудин снижает риск внутриутробного инфицирования плода.

• лечение артериальной гипертензии и/или стабильной ИБС и/или стабильной хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка у взрослых пациентов, которым показана терапия бисопрололом и периндоприлом в соответствующих дозах.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым пациентам препарат назначается в дозе 600 мг в сутки в несколько приемов. Детям с массой тела более 30 кг - по 300 мг 2 раза в сутки или 200 мг 3 раза в сутки. При расчете на площадь поверхности тела назначают по 160 или 240 мг/м² 3 или 2 раза в сутки соответственно (суточная доза 480 мг/м²).

При снижении содержания гемоглобина до 75-90 г/л и/или уменьшении количества нейтрофилов до 0,75-1.0×10⁹/л может потребоваться снижение дозы препарата или отмена терапии зидовудипом до восстановления кроветворения. При возникновении анемии отмена препарата не всегда снижает потребность в переливании крови. Для более быстрого восстановления функции костного мозга может назначаться эпоэтин альфа в рекомендуемых дозах.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при применении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение перед и во время лечения препаратом.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности рекомендованная суточная доза составляет 300-400 мг. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на элиминацию зидовудина, но ускоряют выведение его метаболита - глюкуронида. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и, при необходимости, провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между введением доз.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Эффективны 2 схемы профилактики:

1. Беременным женщинам, начиная с 14 недель беременности, рекомендуется назначать зидовудин внутрь до начала родов в дозе 500 мг в сутки (по 100 мг 5 раз в сутки).
2. Беременным женщинам, начиная с 36 недель беременности, рекомендуется назначать зидовудин внутрь в дозе 600 мг в сутки (по 300 мг 2 раз в сутки) до начала родов, а затем в дозе 300 мг каждые 3 часа до родоразрешения.

Внутрь в разовой дозе, содержащей фиксированную комбинацию активных веществ, 1 раз/сут утром перед приемом пищи.

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста данную комбинацию следует применять в соответствии с рекомендациями для пациентов с нарушением функции почек.

Безопасность и эффективность применения данной комбинации у детей и подростков не установлена. Соответствующие данные отсутствуют. Поэтому применение у данной категории пациентов противопоказано.

• повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0.75×10⁹/л); анемия (гемоглобин ниже 75 г/л);
• одновременный прием со ставудином, доксорубицином, другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина;
• детский возраст (при массе тела менее 30 кг).

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст, ожирение, гепатомегалия. гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0 ×10⁹/л): анемия (гемоглобин 75-90 г/л).

• повышенная чувствительность к бисопрололу, периндоприлу, другим ингибиторам АПФ;
• острая сердечная недостаточность или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, когда требуется в/в введение инотропных препаратов;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II или III степени (без электрокардиостимулятора);
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.);
• тяжелая бронхиальная астма или тяжелая ХОБЛ;
• выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или тяжелые формы синдрома Рейно;
• нелеченая феохромоцитома (см. раздел "Особые указания");
• метаболический ацидоз;
• ангионевротический отек (отек Квинке) на фоне приема других ингибиторов АПФ в анамнезе;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• коллапс;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функций почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с комбинацией сакубитрил+валсартан;
• экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;
• выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, одинаковы у детей и взрослых.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, < 1 /100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения, лейкопения, нечасто - тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, редко - эритроцитарная аплазия, очень редко -апластическая анемия.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, часто - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея, нечасто - метеоризм, редко - диспепсия, извращение вкуса, пигментация слизистой оболочки полости рта, панкреатит, анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, редко - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, редко - парестезии, бессонница, сонливость, снижение умственной работоспособности, судороги,тревога, депрессия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, редко - кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.

Со стороны мочевыделителыюй системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто - гиперлактатемия, редко - лактат-ацидоз, гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, нечасто - миопатия.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, редко - пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Прочие: часто - недомогание, нечасто - лихорадка, астения, генерализованный болевой синдром, редко - гриппоподобиый синдром. Озноб, боли в грудной клетке, перераспределение/накопление подкожной жировой клетчатки.

Побочные реакции, возникающие при применении зидовудина дня профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду.

Беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии зидовудином.

Наиболее частые нежелательные реакции при приеме бисопролола включают головную боль, головокружение, ухудшение течения сердечной недостаточности, артериальную гипотензию, ощущение похолодания конечностей, тошноту, рвоту, боль в животе, диарею, запор, астению и повышенную утомляемость.

Наиболее частые нежелательные реакции при приеме периндоприла, о которых сообщалось в клинических исследованиях, включают головную боль, головокружение, вертиго, парестезию, нарушения зрения, шум в ушах, артериальную гипотензию, кашель, одышку, тошноту, рвоту, боль в животе, диарею, запор, дисгевзию, диспепсию, зуд, кожную сыпь, мышечные спазмы и астению.

Для обозначения частоты нежелательных явлений, о которых сообщалось во время клинических исследований и/или в пострегистрационный период при раздельном приеме бисопролола или периндоприла, используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть установлена, исходя из доступных данных).

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.

**Обычно симптомы наблюдались в начале терапии. Они обычно были выражены в легкой степени и часто проходили в течение 1-2 недель.

Случаи возникновения синдрома неадекватной секреции АДГ были отмечены при применении других ингибиторов АПФ. Синдром неадекватной секреции АДГ по частоте возникновения относится к очень редким, но возможным осложнениям, обусловленным терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Синтетический аналог нуклеозидов. Внутри клетки зидовудин последовательно фосфорилируется до активного метаболита - зидовудин-5'-трифосфата. Зидовудин-трифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ путем прерывания синтеза ДНК вируса после включения в нуклеотидную цепь. Зидовудин-трифосфат слабо ингибирует клеточные ДНК-полпмеразы альфа и гамма.

В комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами увеличивает количество CD4+-клеток.

Фармакодинамика

Механизм действия

Бисопролол

Бисопролол представляет собой высокоселективный блокатор β₁-адренорецепторов, не обладающий стимулирующим и соответствующим мембраностабилизирующим действием. Он проявляет лишь незначительное сродство к β₂-адренорецепторам гладких мышц бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в метаболической регуляции. Таким образом, бисопролол в целом не оказывает влияния на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которых участвуют β₂-адренорецепторы. Избирательное действие бисопролола на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами диапазона терапевтических доз.

Периндоприл

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или киназа II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы крови (по механизму "отрицательной обратной связи") и уменьшение секреции альдостерона.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro.

Фармакодинамические эффекты

Бисопролол

Бисопролол не оказывает значимых отрицательных инотропных эффектов.

Максимальное действие отмечается через 3-4 ч после приема препарата. Поскольку T_1/2 составляет 10-12 ч, бисопролол действует в течение 24 ч. Максимальный антигипертензивный эффект бисопролола обычно достигается через 2 недели.

При однократном приеме пациентами с ИБС без хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол урежает ЧСС и ударный объем, что ведет к снижению сердечного выброса и потребления кислорода. При постоянном применении исходно повышенное периферическое сосудистое сопротивление снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривают как один из механизмов действия, лежащих в основе антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов.

Бисопролол уменьшает симпато-адреналовую реакцию, блокируя β-адренорецепторы сердца. Это ведет к урежению ЧСС и сократимости миокарда, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде, что является требуемым эффектом при стенокардии, связанной с ИБС.

Периндоприл

Артериальная гипертензия

Периндоприл является средством для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении "лежа" и "стоя".

Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД и улучшению периферического кровотока без изменения ЧСС.

Как правило, прием периндоприла увеличивает почечный кровоток, СКФ при этом обычно не изменяется.

Взрослые

Фармакокинетика при приеме внутрь дозонезависима в диапазоне доз от 2 мг/кг каждые 8 ч до 10 мг/кг каждые 4 ч.

Абсорбция - быстрая, прием с жирной пищей снижает степень и скорость всасывания. Биодоступность у взрослых 54-74%. Время достижения максимальной концентрации в крови (ТC_max) после приема внутрь - 0.5-1.5 ч. Объем распределения - 1,0-2,2 л/кг. Связь с белками плазмы - менее 38%.

Проникает в большинство тканей и жидкостей организма. Обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64% от таковой в плазме. Метаболизируется в печени. Основной метаболит зидовудина - глюкуронид. площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) которого в 3 раза больше, чем AUC зидовудина. Средний период полувыведения (T_1/2) из клеток - 3,3 ч; из сыворотки крови у взрослых -около 1 ч (0,8-1,2 ч). После приема внутрь в моче обнаруживается 14% зидовудина и 74% его метаболита.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой «концентрация-время») повышена на 100%; период полувыведения значительно не изменяется. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита зидовудина - глюкуронида, при этом признаков токсического действия не наблюдается. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что требует коррекциии дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина не изучена у пациентов старше 65 лет.

Фармакокинетика у детей

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Беременность

Фармакокинетика у беременных женщин сходна с таковой у небеременных. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Скорость и степень всасывания бисопролола и периндоприла в составе фиксированной комбинации не имеет существенных отличий от фармакокинетики бисопролола и периндоприла при их приеме по отдельности в виде монотерапии.

Бисопролол

Всасывание

Бисопролол почти полностью (>90%) всасывается из ЖКТ. Ввиду незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (приблизительно 10%), его биодоступность после приема внутрь составляет примерно 90%.

Распределение

V_d равен 3.5 л/кг. Связывание бисопролола с белками плазмы крови составляет примерно 30%.

Метаболизм и выведение

Бисопролол выводится из организма двумя путями. 50% подвергается метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, которые затем выводятся почками. Оставшиеся 50% выводятся почками в неизмененной форме. Общий клиренс составляет приблизительно 15 л/ч. T_1/2 из плазмы крови составляет 10-12 ч, что обеспечивает сохранение эффекта в течение 24 ч после приема 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика бисопролола носит линейный характер и не зависит от возраста.

Поскольку выведение происходит через почки и печень в равной степени, коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени или почечной недостаточностью не требуется. Фармакокинетика у пациентов с ХСН и нарушениями функции печени или почек не изучалась. У пациентов с ХСН III функционального класса по классификации NYHA концентрация бисопролола в плазме крови выше, и T_1/2 имеет большую продолжительность, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. C_max в плазме крови в равновесном состоянии составляет 64±21 нг/мл при приеме суточной дозы 10 мг, а T_1/2 составляет 17±5 ч.

Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается в течение 1 часа. T_1/2 из плазмы крови составляет 1 ч.

Распределение

V_d свободного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом, с АПФ, составляет 20% и носит дозозависимый характер.

Метаболизм

Периндоприл представляет собой про-лекарство. 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует пять неактивных метаболитов. Концентрация периндоприлата в плазме крови достигает максимума в течение 3-4 ч.

Прием пищи снижает скорость преобразования периндоприла в периндоприлат и, следовательно, его биодоступность, поэтому периндоприла аргинин следует принимать внутрь 1 раз/сут утром до еды.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками, и конечный T_1/2 свободной фракции составляет приблизительно 17 ч, в результате равновесное состояние достигается в течение 4 сут.

Линейность

Было показано, что зависимость между дозой периндоприла и концентрацией его в плазме крови имеет линейный характер.

Особые группы пациентов

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. При почечной недостаточности желательно корректировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (КК).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла у пациентов с циррозом печени носит измененный характер: печеночный клиренс исходной молекулы снижен в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, коррекции дозы не требуется.

Зидовудин проникает через плаценту. Препарат можно применять в период беременности ранее 14 недель только, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим применением его у новорожденных приводит к снижению частоты передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, не известны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния.

В случае применения зидовудина в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Клинические данные о влиянии данной комбинации на репродуктивную функцию отсутствуют.

Беременность

Учитывая влияние отдельных компонентов данной комбинации, применение при беременности противопоказано.

Бисопролол

Бисопролол обладает фармакологическими эффектами, которые могут оказать негативное влияние на течение беременности и/или состояние плода/новорожденного (снижение плацентарного кровотока, сопровождающееся задержкой роста плода, внутриутробной гибелью плода, прерыванием беременности или преждевременными родами, а также нежелательные явления (например, гипогликемия и брадикардия) у плода или новорожденного). Если необходима терапия бета-адреноблокаторами, то в данной ситуации предпочтение следует отдавать бета₁-адреноблокаторам. Бисопролол не следует применять во время беременности, если для этого нет абсолютных показаний. Если лечение бисопрололом признано необходимым, следует проводить мониторинг маточно-плацентарного кровотока и роста плода. Если появляется неблагоприятное влияние на течение беременности или развитие плода, следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. За новорожденным должен быть установлен тщательный мониторинг.

Появления симптомов гипогликемии и брадикардии обычно можно ожидать в течение первых 3 дней жизни.

Периндоприл

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако нельзя исключить небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для применения во время беременности. При установлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Известно, что терапия ингибитором АПФ во II и III триместрах беременности может оказывать фетотоксическое действие на плод у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и приводить к развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае воздействия ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки функции почек и состояния костей черепа плода.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Данная комбинация противопоказана в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли бисопролол с грудным молоком у человека. Вследствие отсутствия информации относительно применения периндоприла в период грудного вскармливания, его прием противопоказан. В период грудного вскармливания рекомендуется применять другие препараты, с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Пациентам пожилого возраста препарат следует назначать в соответствии с рекомендациями для пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения зидовудина с препаратами безрецептурного отпуска и о том, что применение зидовудина не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Экстренная профилактика при вероятном заражении ВИЧ

Согласно международным рекомендациям, при вероятном заражении через кровь ВИЧ-инфицированного человека (например, через инъекционную иглу), необходимо срочно (в течение 1-2 часов от момента заражения) назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокого риска заражения в схему аптиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Симптомы, которые принимают за побочные реакции на зидовудин, могут быть проявлением основного заболевания или реакцией на прием других препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Взаимосвязь между развившимися симптомами и действием зидовудина часто очень трудно установить, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. В таких случаях возможно снижение дозы препарата или его отмена.

Зидовудин не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При ВИЧ-инфекции зидовудин снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом.

Нежелательные реакции со стороны органов кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала терапии зидовудином, но иногда может развиться раньше), нейтропения ( обычно развивается через 4 недели от начала терапии зидовудином. но иногда возникает раньше), лейкопения могуч- встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин. особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки), при сниженном резерве костного мозга до начала терапии. Во время приема зидовудина у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии ВИЧ-инфекции (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже - в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца.

При снижении содержания гемоглобина до 75-90 г/л и/или уменьшении количества иейтрофилов до 0.75-1.0×10⁹/л суточная доза препарата должна быть уменьшена, или зидовудин отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего зидовудин в сниженной дозе может быть назначен повторно. При возникновении анемии отмена препарата не всегда снижает потребность в переливании крови.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии зидовудином, так и при применении зидовудина в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития данных осложнений выше у пациентов женского пола. Признаками развития этих осложнений могут быть общая слабость, внезапное необъяснимое снижение массы тела, анорексия, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боли в абдоминальной области), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание или одышка). В случае появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени прием зидовудина следует прекратить.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожной жировой клетчатки, в т.ч. уменьшением количества жировой ткани в области лица и конечностей, увеличением висцерального жира, увеличением молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи и спины («горб буйвола»), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.

Хотя одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать вес препараты из классов ингибиторов протеазы и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

В дополнение, синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно потенцирующую, роль в развитии данного осложнения. Долгосрочные последствия указанных нежелательных реакций в настоящее время не установлены. Клиническое обследование пациентов должно включать осмотр для выявления признаков перераспределения жировой ткани. Следует также контролировать концентрации липидов и глюкозы в сыворотке крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими показаниями.

Миопатия

Следует учитывать, что развитие симптомов миопатии (миалгия, слабость, повышение активности КФК) у ВИЧ-инфицированных пациентов может быть связано с основным заболеванием. При применении зидовудина в дозах 500 мг или 600 мг в сутки миопатия, связанная с приемом препарата, наблюдается редко. В случае развития миопатии, вызванной приемом зидовудина, препарат следует отменить.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала аитиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или вялотекущей оппортунистической инфекцией, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно подобные реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала аитиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и своевременно начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, нолимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита С (ВГС)

Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов, в т.ч. зидовудина. Хотя очевидных доказательств фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия рибавирина и зидовудина у пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ-1/ВГС) не обнаружено.

Сообщалось об обострении рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином. Механизм развития этого эффекта в настоящее время неизвестен. Поэтому одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Следует заменить схему антиретровирусной терапии на альтернативную, не содержащую зидовудин, особенно при наличии в анамнезе с анемии, связанной с приемом зидовудина.

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 с сопутствующим гепатитом С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию для ВИЧ-1 и интерферон альфа с рибавирином или без рибавирина. При одновременном применении зидовудина и интерферона альфа с рибавирином или без рибавирина следует проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления признаков токсичности, особенно печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. При нарастании клинических проявлений токсичности, особенно печеночной недостаточности (> 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) следует снизить дозы или отменить интерферон альфа, рибавирин или оба препарата. В случае развития миелосупрессии следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии зидовудином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений, как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

К данной комбинации применимы все особые указания и меры предосторожности, относящиеся к каждому компоненту.

Выраженная артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Выраженная артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, например, на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, при гемодиализе, диарее или рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. Выраженная артериальная гипотензия может наблюдаться у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности как с наличием, так и без почечной недостаточности. Этот риск более вероятен у пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени, как реакция на прием "петлевых" диуретиков, гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. Пациенты с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии в период начала терапии и коррекции дозы должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Подобный подход применяется и к пациентам с ИБС или цереброваскулярным заболеванием, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить в положение "лежа" и при необходимости провести в/в вливание 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. Как правило, прием препарата может быть продолжен после восполнения ОЦК и повышения АД.

У некоторых пациентов с ХСН, имеющих нормальное или пониженное АД, может произойти дополнительное снижение АД в результате действия периндоприла. Этот эффект предсказуем и обычно не требует прекращения терапии. При развитии симптомов артериальной гипотензии может потребоваться снижение дозы или постепенная отмена препарата, или применение его отдельных компонентов в виде монотерапии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприл. Указанные явления могут развиться в любой момент лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить лечение данной комбинацией. Терапия бета-адреноблокаторами должна быть продолжена. Пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. В тех случаях, когда отек затрагивает только лицо и губы, состояние обычно разрешается без лечения, хотя для облегчения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в т.ч. п/к введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. Если у пациента в анамнезе есть указание на ангионевротический отек, не связанный с лечением ингибитором АПФ, то риск развития ангионевротического отека на фоне приема ингибитора АПФ может быть повышенным.

В редких случаях у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, было описано развитие ангионевротического отека кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1 эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, термолимус)

При совместном применении с ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), может повышаться риск развития ангионевротического отека (в т.ч. отека дыхательных путей или языка, сопровождающийся или не сопровождающийся нарушением функции дыхания).

Комбинация сакубитрил+валсартан

В связи с повышенным риском развития ангионевротического отека противопоказано одновременное применение периндоприла с комбинацией сакубитрил+валсартан. Применение комбинации сакубитрил+валсартан возможно не раньше, чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не раньше, чем через 36 ч после приема комбинации сакубитрил+валсартан. При совместном применении ингибиторов АПФ с другими ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрилом) может быть повышен риск развития ангионевротического отека. У пациентов, получающих периндоприл, перед назначением ингибиторов энкефалиназы (например, рацекадотрила) необходимо провести тщательную оценку соотношения риск/польза.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдается синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, у которых развилась желтуха или значимое повышение активности ферментов печени, требуется прекращение приема ингибитора АПФ и соответствующее медицинское наблюдение.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы ингибиторы АПФ вызывают ангионевротический отек чаще, чем у пациентов, которые являются представителями других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, у представителей негроидной расы периндоприл может быть менее эффективным в снижении АД, чем у представителей других рас, что может быть связано с более высокой распространенностью низкорениновых состояний у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ может возникнуть кашель. Характерно, что кашель является сухим, упорным и разрешается после прекращения терапии. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получающих ингибиторы АПФ, включая периндоприл, наблюдалось повышение концентрации калия в сыворотке крови. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, ухудшение функции печени, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз) и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (например, таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли/пищевых добавок. Риску также подвергаются пациенты, принимающие другие препараты, способствующие повышению уровня калия в сыворотке крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей соли/пищевых добавок, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, может привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным, нарушениям сердечного ритма. Если совместное применение указанных выше средств необходимо, их следует применять с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Препараты лития

Совместное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется совместное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

Двойная блокада РААС

Есть данные, свидетельствующие о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РААС путем совместного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована. Если терапия с помощью двойной блокады признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в крови и АД.

Не следует применять ингибиторы АПФ в сочетании с блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Блокаторы медленных кальциевых каналов, антиаритмические средства I класса и гипотензивные средства центрального действия

Одновременное применение бисопролола и блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил или дилтиазем, антиаритмических средств I класса и гипотензивных средств центрального действия не рекомендовано.

Отмена препарата

Следует избегать резкого прекращения лечения бета-адреноблокаторами, особенно у пациентов с ИБС, поскольку это может привести к временному ухудшению сердечной деятельности. Дозу следует снижать постепенно, используя отдельные компоненты, предпочтительно в течение 2 недель и параллельно с началом замещающего лечения (при необходимости).

Брадикардия

Если во время лечения ЧСС в состоянии покоя урежается до 50-55 уд./мин и менее и у пациента появляются симптомы, связанные с брадикардией, следует начать снижение дозы данной комбинации, используя отдельные компоненты с приемлемой дозой бисопролола.

AV-блокада I степени

Учитывая отрицательный дромотропный эффект, назначать бета-адреноблокаторы пациентам с AV-блокадой I степени следует с осторожностью.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, периндоприл следует с осторожностью назначать пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка, например, при стенозе аортального клапана или при гипертрофической кардиомиопатии.

Стенокардия Принцметала

Бета-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность эпизодов стенокардии у пациентов со стенокардией Принцметала. Применение селективных бета₁-адреноблокаторов возможно при легкой степени заболевания и только в сочетании с сосудорасширяющими средствами.

Нарушение функции почек

В случае почечной недостаточности ежедневная доза комбинации подбирается в зависимости от КК. Для этих пациентов частью обычной терапевтической практики является стандартный контроль концентрации калия и креатинина в крови. У пациентов с клинически выраженными симптомами сердечной недостаточности артериальная гипотензия в результате начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Сообщалось об острой почечной недостаточности, которая обычно носила обратимый характер.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, которые получали терапию ингибиторами АПФ, наблюдалось повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Этот эффект чаще наблюдался у пациентов с почечной недостаточностью. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов. Лечение у таких пациентов следует начинать с низких доз под пристальным наблюдением врача и с осторожным титрованием дозы. Поскольку лечение диуретиками может вносить свой вклад в развитие описанных выше явлений, диуретики следует временно отменить и проводить мониторинг почечной функции в течение первых недель терапии. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения сосудов почек отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и преходящее, особенно при одновременном назначении периндоприла и диуретика. Более вероятно развитие таких явлений у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или периндоприла.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Применение диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Трансплантация почки

Опыт лечения периндоприлом аргинином пациентов с ранее пересаженной почкой отсутствует.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, проходящих гемодиализ с применением высокопроточных мембран, которые получали ингибитор АПФ, были отмечены случаи развития анафилактоидных реакций. Таким пациентам следует назначать гипотензивный препарат другого класса или использовать диализную мембрану другого типа.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с применением декстран сульфата редко наблюдалось развитие угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Эти реакции удавалось предотвратить путем временной отмены терапии ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых), наблюдались анафилактоидные реакции. Такие реакции удавалось предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ, но при случайном возобновлении лечения реакции могли развиться вновь. Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может повышать как чувствительность к аллергенам, так и степень тяжести анафилактических реакций. Лечение эпинефрином (адреналином) не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, были описаны случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Периндоприл следует с особой осторожностью применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, получающих иммунодепрессанты, аллопуринол или прокаинамид, или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек в анамнезе. У некоторых таких пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев не поддающиеся интенсивной терапии антибиотиками. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется проводить периодический контроль содержания лейкоцитов в крови и проинструктировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Бронхоспазм (бронхиальная астма, обструктивное заболевание дыхательных путей)

При бронхиальной астме и других хронических обструктивных болезнях легких следует проводить сопутствующее лечение бронходилататорами. Иногда при применении бета-адреноблокаторов у пациентов с бронхиальной астмой может повышаться сопротивление дыхательных путей, таким образом, может потребоваться повышение дозы бета₂-адреномиметиков.

Пациенты с сахарным диабетом

Рекомендуется с осторожностью применять данную комбинацию у пациентов с сахарным диабетом, у которых имеют место значительные колебания уровня глюкозы в крови. Симптомы гипогликемии могут маскироваться эффектами бета-адреноблокаторов.

Строгая диета

Рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов, соблюдающих строгую диету/пост.

Окклюзионные заболевания периферических артерий

При приеме бета-адреноблокаторов может отмечаться ухудшение симптомов, особенно на начальных этапах лечения.

Анестезия

У пациентов, которым выполняется общая анестезия, бета-адреноблокаторы снижают частоту аритмий и ишемии миокарда во время вводной фазы наркоза и интубации, а также в послеоперационном периоде. В настоящее время рекомендуется продолжать терапию бета-адреноблокаторами в периоперационном периоде. Анестезиолог должен быть проинформирован о применении бета-адреноблокаторов пациентом ввиду возможных лекарственных взаимодействий, приводящих к брадиаритмиям, ослаблению рефлекторной тахикардии и снижению рефлекторной способности компенсировать эффекты, связанные с кровопотерей. Если перед операцией необходимо отменить терапию бета-адреноблокатором, это следует делать постепенно и завершить отмену примерно за 48 ч до анестезии.

У пациентов, которым планируется проведение обширных операций или применение средств для анестезии, вызывающих артериальную гипотензию, применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за сутки до операции. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Псориаз

Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Феохромоцитома

Пациентам, с подтвержденной или подозреваемой феохромоцитомой, бисопролол всегда следует назначать только в комбинации с блокатором α-адренорецепторов.

Гипертиреоз

Симптомы гипертиреоза могут маскироваться на фоне лечения бисопрололом.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к антигипертензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, применение данного лекарственного препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Беременность

Планирующим беременность следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для применения во время беременности, за исключением случаев, когда терапия ингибиторами АПФ признается необходимой. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию (см. разделы "Противопоказания" и "Беременность и лактация").

Сердечная недостаточность

Опыт применения бисопролола для лечения сердечной недостаточности у пациентов со следующими заболеваниями и состояниями отсутствует:

• сахарный диабет 1 типа;
• тяжелые нарушения функции почек;
• тяжелые нарушения функции печени;
• рестриктивная кардиомиопатия;
• врожденные пороки сердца;
• гемодинамически значимые органические поражения клапанов сердца;
• инфаркт миокарда, перенесенный в последние 3 месяца.

Депрессия

Рекомендуется прекратить терапию препаратом Престилол при развитии депрессии.

Содержание натрия

Содержание натрия в лекарственном препарате Престилол незначительно, т.к. содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку.

С осторожностью

Пациенты с повышенным риском развития выраженной артериальной гипотензии, гиповолемия и гипонатриемия (вследствие бессолевой диеты и/или предшествующей терапии диуретиками, диализа, рвоты, диареи), цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), коронарная недостаточность, ангионевротический отек в анамнезе, пациенты негроидной расы, факторы риска развития гиперкалиемии, комбинация с препаратами лития, одновременный прием с калийсберегающими диуретиками, препаратами, содержащими соли калия, блокаторами рецепторов ангиотензина, одновременное применение с алискиренсодержащими препаратами, комбинация с блокаторами медленных кальциевых каналов, антиаритмическими средствами I класса или гипотензивными препаратами центрального действия, резкое прекращение терапии, брадикардия, AV-блокада I степени, митральный стеноз, аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, стенокардия Принцметала, нарушение функции почек (СКФ<90 мл/мин), реноваскулярная гипертензия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки (риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности), пациенты после трансплантации почки, гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (риск развития анафилактоидных реакций), пациенты при проведении процедуры афереза ЛПНП, пациенты во время десенсибилизирующего лечения, нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия, бронхоспазм (бронхиальная астма, обструктивные заболевания дыхательных путей), сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет 2 типа со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, строгая диета, окклюзионные заболевания периферических артерий, хирургическое вмешательство/общая анестезия (риск развития чрезмерного снижения АД), псориаз, феохромоцитома, гипертиреоз, тяжелые нарушения функции печени, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, гемодинамически значимые органические поражения клапанов сердца, инфаркт миокарда, перенесенный в последние 3 месяца, врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (единичные случаи развития гемолитической анемии), заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), депрессия (в т.ч. в анамнезе).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами

Применение данной комбинации не оказывает прямого влияния на способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами, но у некоторых пациентов могут развиться индивидуальные реакции, связанные с низким АД, особенно в начале лечения или при замене препарата, а также при приеме с алкоголем.

В результате этого способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами может быть нарушена.

Зидовудин применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеаз, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы). Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации в крови (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: зидовудин снижает концентрацию фенитоина в крови, что требует наблюдения за концентрацией фенитоина в крови при одновременном его назначении с зидовудином.

Пробеницид: снижает глюкуронизацию и повышает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.

Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет глюкуронизацию зидовудина (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33%, максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина, назначаемого в дозах 500 или 600 мг в сутки, при одновременном применении с атовахоном в течение трех недель.

При необходимости более длительного одновременного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между приемами препаратов должен составлять не менее 2 часов.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон: снижают клиренс зидовудина, вследствие чего повышается его системная экспозиция.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина. Следует избегать одновременного применения зидовудина и рибавирина.

Рифампицин: комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однако, клиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Не следует применять ставудин одновременно с зидовудином.

Другие: такие лекарственные средства, как парацетамол, ацетилсалициловая кислота, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин, могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью. Комбинация зидовудина, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином. винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется.

Взаимодействие между бисопрололом и периндоприлом не наблюдалось в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Ниже представлена информация о взаимодействии с другими препаратами.

Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные препараты и классы препаратов могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Комбинации этих препаратов увеличивают риск развития гиперкалиемии.

Одновременный прием противопоказан

Алискирен: одновременный прием данной комбинации и алискирена противопоказан пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек, поскольку существует риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием некоторых высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил+валсартан: противопоказано одновременное применение периндоприла с комбинацией сакубитрил+валсартан, т.к. подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации сакубитрил+валсартан возможно не ранее, чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы комбинации сакубитрил+валсартан.

Одновременный прием не рекомендован

В связи с бисопрололом

Гипотензивные средства центрального действия, такие как клонидин и другие (например, метилдопа, моксонидин, рилменидин): одновременный прием гипотензивных средств центрального действия может привести к ухудшению течения сердечной недостаточности за счет снижения центрального симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, расширение сосудов). Резкое прекращение терапии, особенно до предшествующего снижения дозы бета-адреноблокатора, может увеличить риск развития рикошетной артериальной гипертензии.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон): совместное применение может влиять на AV-проводимость, а также усиливать отрицательный инотропный эффект.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил и, в меньшей степени, дилтиазем): отрицательное влияние на сократительную способность и AV-проводимость. В/в введение верапамила пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

В связи с периндоприлом

Алискирен: у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, также возрастает риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, повышения частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и АРА: данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

В литературе были описаны случаи, когда у пациентов с подтвержденным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременное применение ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина было связано с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, с помощью комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) должна быть ограничена единичными случаями с тщательным мониторингом функции почек, уровня калия и АД.

Эстрамустин: есть риск увеличения частоты развития таких нежелательных явлений, как ангионевротический отек.

При одновременном применении с ко-тримоксазолом (триметоприм+сульфаметоксазол) может повышаться риск развития гиперкалиемии.

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), соли калия: может развиться гиперкалиемия (с возможным летальным исходом), особенно при сочетании с почечной недостаточностью (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Одновременное применение периндоприла и указанных выше лекарственных препаратов не рекомендуется. В случае, если одновременное применение необходимо, их следует применять с соблюдением мер предосторожности и регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови. Информация о применении спиронолактона при сердечной недостаточности описана далее по тексту.

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ было описано обратимое повышение концентрации лития в крови и связанные с этим токсические эффекты. Применение периндоприла одновременно с препаратами лития не рекомендовано, но если применение такой комбинации признано необходимым, требуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови.

Одновременный прием требует особой осторожности

В связи с бисопрололом и периндоприлом

Гипогликемические средства (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения): на основании эпидемиологических исследований можно предположить, что применение ингибиторов АПФ одновременно с гипогликемическими средствами (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения) может усиливать гипогликемический эффект с риском развития гипогликемии. Развитие данного феномена, по-видимому, более вероятно в первые недели комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. Одновременный прием бисопролола с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами может вызывать усиление гипогликемического эффекта. Блокада β-адренорецепторов может маскировать симптомы гипогликемии.

НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах ≥3 г/сут): прием данной комбинации одновременно с НПВП (т.е. ацетилсалициловой кислотой в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП) может привести к ослаблению гипотензивного действия бисопролола и периндоприла.

Кроме того, одновременный прием ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, а также увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек как в начале комбинированной терапии, так и периодически в процессе лечения.

Гипотензивные и сосудорасширяющие средства: одновременный прием гипотензивных и сосудорасширяющих средств (таких как нитроглицерин, другие нитраты или другие сосудорасширяющие средства) или других лекарственных препаратов, которые обладают способностью снижать АД (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), может усиливать антигипертензивные эффекты периндоприла и бисопролола.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/средства для общей анестезии: одновременный прием ингибиторов АПФ с некоторыми анестетиками, трициклическими антидепрессантами и антипсихотическими средствами может привести к дополнительному снижению АД.

Одновременный прием бисопролола и анестетиков может привести к уменьшению рефлекторной тахикардии и увеличению риска артериальной гипотензии.

Симпатомиметики: одновременный прием бисопролола и бета-симпатомиметиков (таких как изопреналин, добутамин) может привести к снижению эффекта обоих препаратов.

Симпатомиметики, которые активируют как β-, так и α-адренорецепторы (например, норадреналин, адреналин): комбинация с бисопрололом может выявить опосредованные α-адренорецепторами сосудосуживающие эффекты этих препаратов, что может привести к повышению АД и усилению перемежающейся хромоты. Такие взаимодействия более характерны для неселективных бета-адреноблокаторов.

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

В связи с бисопрололом

Блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такие как фелодипин и амлодипин: одновременный прием может увеличивать риск гипотензии, а также не исключено дальнейшее ухудшение насосной функции желудочков сердца у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон): возможно усиление влияния на AV-проводимость.

Парасимпатомиметики: одновременный прием может снижать AV-проводимость и повышать риск развития брадикардии.

Бета-адреноблокаторы местного действия (например, глазные капли, назначаемые для лечения глаукомы): при одновременном применении возможно усиление системных эффектов бисопролола.

Препараты наперстянки: снижение ЧСС, замедление AV-проводимости.

В связи с периндоприлом

Баклофен: усиление антигипертензивного эффекта. Следует тщательно контролировать уровень АД и при необходимости скорректировать дозу гипотензивного препарата.

Калийнесберегающие диуретики: у пациентов, получающих диуретики, и особенно у лиц со сниженным ОЦК и/или солей, может наблюдаться чрезмерное снижение АД в начале терапии ингибитором АПФ. Вероятность возникновения гипотензивных эффектов может быть снижена путем прекращения терапии диуретиками, восполнения ОЦК или увеличения потребления солей до начала терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с постепенным ее увеличением.

При артериальной гипертензии, когда предшествующая терапия диуретиками могла вызвать снижение ОЦК/солей, необходимо или отменить диуретик перед началом лечения ингибитором АПФ (в этом случае калийнесберегающий диуретик позднее может быть назначен вновь), или начать терапию ингибитором АПФ в низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

У пациентов с ХСН, получающих лечение диуретиками, начинать лечение ингибитором АПФ следует с очень низких доз и, по возможности, после снижения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика.

Во всех случаях в течение нескольких первых недель терапии ингибитором АПФ требуется контроль функции почек (уровня креатинина).

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон): при приеме эплеренона или спиронолактона в дозах от 12.5 мг до 50 мг в сутки и ингибиторов АПФ в низких дозах - при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II-IV ФК по классификации NYHA с фракцией выброса <40% и ранее проводившейся терапией ингибиторами АПФ и "петлевыми" диуретиками есть риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом) особенно при несоблюдении предписанных рекомендаций относительно данной комбинации препаратов.

Перед началом комбинированной терапии следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в крови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в процессе лечения.

Рацекадотрил: сообщалось о развитии ангионевротического отека на фоне приема ингибиторов АПФ (таких как периндоприл). Риск развития ангионевротического отека может возрасти при одновременном применении рацекадотрила (противодиарейное средство).

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина млекопитающих) (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): при совместном применении с ингибиторами mTOR, может повышаться риск развития ангионевротического отека (см. раздел "Особые указания").

Сочетания лекарственных средств, требующие внимания

В связи с бисопрололом

Мефлохин: повышение риска развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B): усиление антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов, но также существует риск гипертонического криза.

В связи с периндоприлом

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): повышение риска развития ангионевротического отека ввиду снижения активности дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) под действием глиптина у пациентов, получающих лечение ингибитором АПФ.

Препараты золота: у пациентов, получающих инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) одновременно с ингибитором АПФ, включая периндоприл, было описано развитие в редких случаях нитритоидных реакций (приливы крови к лицу, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Симптомы: усталость, головная боль, рвота, нарушение гематологических показателей.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ и перитонеальный диализ мало эффективны для удаления зидовудина из организма, но ускоряют выведение его метаболита - глюкуронида.

Данные по передозировке препарата Престилол у человека отсутствуют.

Бисопролол

Симптомы: наиболее частыми признаками, развития которых можно ожидать при передозировке бета-адреноблокаторов, являются брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. До настоящего времени было описано лишь несколько случаев передозировки бисопролола (максимальная доза 2000 мг), которые имели место у пациентов с артериальной гипертензией и/или ИБС, с развитием брадикардии и/или артериальной гипотензии. У всех описанных пациентов наступило выздоровление. Степень индивидуальной чувствительности к бисопрололу при однократном приеме высокой дозы варьирует в широких пределах, и, вероятно, пациенты с сердечной недостаточностью являются более чувствительными.

Лечение: в случае передозировки лечение следует прекратить и проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что бисопролол плохо выводится при диализе. На основании ожидаемых фармакологических эффектов и рекомендаций для других бета-адреноблокаторов следует рассмотреть возможность принятия следующих мер:

• Брадикардия - в/в введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести изопреналин или другое средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться трансвенозная установка искусственного водителя ритма.
• Выраженная артериальная гипотензия - следует провести в/в введение жидкостей и сосудосуживающих препаратов. Может быть эффективным в/в введение глюкагона.
• АV-блокада (II или III степени) - требуется тщательный мониторинг состояния пациента и инфузия изопреналина или трансвенозная установка искусственного водителя ритма.
• Острое ухудшение течения сердечной недостаточности - в/в введение диуретиков, инотропных средств, сосудорасширяющих средств.
• Бронхоспазм - введение бронхолитиков, таких как изопреналин, бета₂-симпатомиметики и/или аминофиллин.
• Гипогликемия - в/в введение глюкозы.

Периндоприл

Симптомы: данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, ощущение сердцебиения, брадикардию, головокружение, беспокойство и кашель.

Лечение: для лечения передозировки рекомендуется в/в инфузия раствора хлорида натрия в концентрации 9 мг/мл (0.9%). При выраженной артериальной гипотензии пациента следует уложить в положение лежа на спине с приподнятыми ногами. При необходимости может быть в/в введен ангиотензин II и/или раствор катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровотока с помощью гемодиализа (см. раздел "Особые указания"). При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться установка искусственного водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать показатели основных жизненных функций организма, концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке крови.