Брамитоб и Праксбайнд

Длительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой), у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Препарат Праксбайнд - это специфический антагонист дабигатрана, показанный пациентам, получающим лечение препаратом Прадакса , в тех ситуациях, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтных эффектов дабигатрана, а именно, при:

• экстренном хирургическом вмешательстве/неотложной процедуре;
• жизнеугрожающем или неконтролируемом кровотечении.

Предназначен только для ингаляционного применения у взрослых и детей старше 6 лет.

Применяют по 300 мг 2 раза/сут в течение 28 дней независимо от массы тела пациента. Интервал между ингаляциями препарата должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч. После проведения 28-дневного курса терапии перерыв в применении препарата должен составлять 28 дней.

Рекомендуемая доза препарата составляет 5 г (2 флакона по 2.5 г/50 мл).

Препарат (2 флакона по 2.5 г/50 мл) вводится в/в в виде двух последовательных инфузий длительностью не более 5-10 мин каждая или в виде болюса.

У ограниченного числа пациентов в течение 24 ч после применения идаруцизумаба наблюдалось восстановление концентрации несвязанного дабигатрана и сопутствующая пролонгация тестов на свертывание.

Возможно применение второй дозы 5 г препарата Праксбайнд в следующих ситуациях:

• возобновление клинически значимого кровотечения вместе с увеличением времени свертывания, или
• пациент нуждается во второй неотложной операции/срочной процедуре при увеличенном времени свертывания.

Соответствующие параметры коагуляции - активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), разведенное тромбиновое время (рТВ) и экариновое время свертывания (ЭВС).

Лекарственные препараты для парентерального введения перед назначением следует проверять на наличие механических включений и изменение цвета.

Препарат Праксбайнд не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Введение препарата может быть осуществлено через ранее установленный венозный катетер. Катетер необходимо промыть стерильным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) до и после инфузии препарата.

Одновременное введение других препаратов через тот же венозный доступ не разрешается.

До начала использования запечатанный флакон может в течение 48 часов находиться при комнатной температуре (до 30°С), если хранится во вторичной упаковке, защищающей от света.

При комнатной температуре после вскрытия флакона идаруцизумаб сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 6 часов. Раствор не должен оставаться на свету более чем на 6 часов.

Праксбайнд - препарат для однократного использования и не содержит консервантов.

Возобновление антитромботической терапии

Применение препарата Прадакса может быть возобновлено через 24 ч после введения препарата Праксбайнд при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Другие антитромботические препараты (например, низкомолекулярные гепарины) можно назначать в любое время при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Отсутствие антитромботической терапии подвергает пациентов риску тромбообразования вследствие имеющихся у них заболеваний или патологических состояний.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.

Повышенная чувствительность к тобрамицину и другим аминогликозидам; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 6 лет.

С осторожностью

При нарушениях функции слухового или вестибулярного аппаратов, при установленном или предполагаемом заболевании почек, у пациентов с нейромышечными расстройствами, такими как паркинсонизм или другими заболеваниями, сопровождающимися мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению (myasthenia gravis).

Поскольку при ингаляции с помощью небулайзера возможна активация кашлевого рефлекса, у пациентов с кровохарканьем применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития легочного кровотечения.

• возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют);
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью

• наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
• тромбоэмболия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• почечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, потеря аппетита, рвота, язвы ротовой полости; очень редко - диарея, абдоминальная боль и кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, вкусовые нарушения, очень редко - сонливость.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - изменения голоса (включая охриплость), афония, одышка, усиление кашля, фарингит; редко - бронхоспазм, стеснение в области грудины, кашель, задержка дыхания, легочные нарушения, увеличение количества мокроты, кровохарканье, снижение легочной функции, ларингит, носовые кровотечения, ринит, обострение бронхиальной астмы; очень редко - гипервентиляция, гипоксия, синусит; частота не известна - боль в ротоглотке.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, снижение/потеря слуха; очень редко - боль в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь; частота не известна - гиперчувствительность, зуд, крапивница.

Общие реакции: редко - боль в груди, астения, лихорадка, головная боль; очень редко - аллергические реакции, включая крапивницу и кожный зуд, грибковая инфекция, общее недомогание, боль в спине.

Безопасность препарата Праксбайнд была изучена в исследовании III фазы у 503 пациентов с неконтролируемыми кровотечениями или необходимостью выполнения экстренного хирургического вмешательства или инвазивной процедуры во время приема препарата Праксбайнд , а также у 224 здоровых добровольцев в исследованиях I фазы.

Побочные реакции не выявлены.

Антибиотик группы аминогликозидов, продуцируется грибами вида Streptomyces tenebrarius. Угнетает синтез белка в микробной клетке, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, ее повреждению и гибели бактериальной клетки.

Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации в отношении Pseudomonas aeruginosa (МИК).

При ингаляционном применении тобрамицина у большинства пациентов с муковисцидозом концентрация тобрамицина в мокроте была в 25 раз выше МИК для Pseudomonas aeruginosa.

В группу чувствительных к тобрамицину микроорганизмов входят: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.

Нечувствительными являются: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Идаруцизумаб - это специфический антагонист дабигатрана, который представляет собой фрагмент человеческого моноклонального антитела (Fab), связывающийся с дабигатраном с высокой аффинностью, превосходящей связывающую способность дабигатрана к тромбину примерно в 300 раз. Комплекс идаруцизумаб-дабигатран характеризуется высокой скоростью образования и крайне низкой скоростью распада, таким образом, он является очень стабильным. Идаруцизумаб прочно и специфично связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Фармакодинамика

Фармакодинамика идаруцизумаба была изучена у 141 пациента, принимающего дабигатрана этексилат, в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45-64 лет, получающих дозу 5 г в виде в/в инфузии. Средний C_max дабигатрана у исследуемых здоровых добровольцев был в диапазоне, соответствующем применению дабигатрана этексилата 150 мг 2 раза/сут у пациентов.

Влияние идаруцизумаба на эффект и антикоагулянтную активность дабигатрана

Непосредственно после назначения идаруцизумаба концентрация несвязанного дабигатрана в плазме снижается более чем на 99%, до значений, не указывающих на антикоагулянтную активность. Соответственные концентрации дабигатрана, связанного с идаруцизумабом, отражают нейтрализацию дабигатрана в плазме, а также поступление дабигатрана с периферии.

Прием дабигатрана сопровождается изменением маркеров коагуляции, в частности, увеличением разведенного тромбинового времени (рТВ), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) и экаринового времени свертывания (ЭВС), что позволяет приблизительно оценивать антикоагулянтную активность. Нормальные показатели после назначения идаруцизумаба означают, что действие антикоагулянта прекращено. Значения показателей, превышающие норму, могут свидетельствовать об остаточной активности дабигатрана или о других клинических ситуациях, например, присутствии других лекарств или трансфузионной коагулопатии. Эти тесты применяются для оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Полная и устойчивая нормализация индуцированного дабигатраном удлинения времени свертывания отмечена сразу же после введения идаруцизумаба, данный эффект сохраняется на протяжении по меньшей мере 24 часов наблюдения.

Эффективность идаруцизумаба также была изучена в открытом когортном исследовании III фазы RE-VERSE AD, в которое были включены 503 пациента, получавшие дабигатрана этексилат, у которых либо развилось неконтролируемое кровотечение (группа А - 301 пациент), либо потребовалось выполнение экстренной хирургической операции или инвазивной процедуры (группа В - 202 пациента). У большинства пациентов (по данным оценки разведенного тромбинового времени - у 98.7% пациентов) в обеих группах была продемонстрирована полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение первых 4 часов после введения 5 г идаруцизумаба. Эффект нейтрализации наступал немедленно после введения идаруцизумаба.

Параметры генерации тромбина

Дабигатран оказывает выраженное воздействие на параметры эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализует отношения времени запаздывания и времени достижения пика тромбина к исходным уровням спустя 0.5-12 ч после окончания инфузии идаруцизумаба. Идаруцизумаб сам по себе не оказывает прокоагулянтного эффекта, определяемого как ЭТП, что подтверждает отсутствие протромботического эффекта у идаруцизумаба.

Возобновление терапии дабигатрана этексилатом

Возобновление терапии дабигатрана этексилатом через 24 ч после окончания инфузии идаруцизумаба позволяет достичь адекватной антикоагулянтной активности.

Тобрамицин не активно проникает через мембраны эпителиальных клеток. Системная биодоступность тобрамицина после ингаляции зависит только от фракции активного вещества, достигнувшей дыхательных путей, т.к. тобрамицин не всасывается при приеме внутрь. Биодоступность тобрамицина индивидуальная и зависит от анатомических и функциональных особенностей дыхательных путей и от свойств ингалятора. Через 10 мин после ингаляции 300 мг тобрамицина средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35-7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. После 20 недель применения средняя концентрация активного вещества в мокроте через 10 мин после ингаляции составляет 1154 мкг/г (39-7414 мкг/г). Спустя 2 ч после ингаляции содержание тобрамицина в мокроте составляет 14% от его концентрации в мокроте через 10 мин после ингаляции.

Средняя концентрация тобрамицина в плазме через 1 ч после ингаляции в дозе 300 мг у пациентов с муковисцидозом составляет 0.95 мкг/мл (максимально допустимое содержание тобрамицина в плазме крови - 3.62 мкг/мл). Через 20 недель после начала лечения средняя концентрация тобрамицина в плазме крови спустя 1 ч после ингаляции составляет 1.05 мкг/мл. После ингаляции тобрамицин, в основном, концентрируется в дыхательных путях. Связывание тобрамицина белками плазмы крови незначительно.

Тобрамицин не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками.

Тобрамицин выводится почками путем клубочковой фильтрации в неизменном виде.

T_1/2 тобрамицина из плазмы крови после ингаляции 300 мг составляет 3 ч у пациентов с муковисцидозом.

Фармакокинетика идаруцизумаба была изучена у 224 пациентов в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45-64 лет, получающих дозу 5 г в виде в/в инфузии.

Распределение

Кинетика идаруцизумаба соответствует мультифазной модели с ограниченным внесосудистым распределением. После в/в инфузии 5 г препарата средний геометрический объем распределения в стабильной фазе (V_ss) составляет 8.9 л (геометрический коэффициент вариации (гКВ) 24.8 %). В терминальной фазе V_d - 41.8 л (гКВ 22.3%).

Метаболизм

Описано несколько путей метаболизма антител. Они включают в себя биодеградацию антител на более мелкие молекулы, например, небольшого размера пептиды или аминокислоты, которые затем реабсорбируются и включаются в общий синтез белка.

Выведение

Идаруцизумаб быстро выводится почками при общем клиренсе 47 мл/мин (гКВ 18.4%), начальный T_1/2 составляет 47 мин (гКВ 11.4%), а конечный T_1/2 - 10.3 ч (гКВ 18.9%). После в/в введения 5 г идаруцизумаба 32.1% (гКВ 60%) дозы выводится в чистом виде с мочой в течение 6 ч и менее 1% - в последующие 18 ч. Остальная часть элиминируется посредством белкового катаболизма, преимущественно в почках.

После терапии идаруцизумабом отмечалась протеинурия. Транзиторная протеинурия - физиологическая реакция на повышенную фильтрацию белка после болюсного/кратковременного в/в введения 5 г идаруцизумаба. Транзиторная протеинурия обычно достигала своего максимума к 4 ч после введения идаруцизумаба и проходила в течение 12-24 ч. В отдельных случаях транзиторная протеинурия сохранялась более 24 ч.

При в/в введении идаруцизумаба местного повреждения кровеносных сосудов не отмечено. Химический состав идаруцизумаба не вызывает гемолиза цельной крови человека in vitro.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Данные о применении препарата Праксбайнд у беременных женщин отсутствуют. Исследования по изучению токсического действия препарата на репродукцию и развитие, которые разрешили бы его свободное клиническое применение у беременных женщин, отсутствуют.

Применение при беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Нет данных о выведении идаруцизумаба с грудным молоком.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения муковисцидоза.

Лечение с чередованием курсов терапии с перерывами проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При ухудшении течения заболевания на фоне лечения следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной антимикробной терапии, активной в отношении Pseudomonas aeruginosa.

До и после вдыхания необходимо определить функцию внешнего дыхания - ОФВ1. При развитии бронхоспазма у больных, не получающих бронхолитическую терапию, определение ОФВ1 необходимо повторить, в отдельных случаях с применением бронходилататоров. Если бронхоспазм не устраняется после использования бронходилататоров, то причиной его развития может быть повышенная чувствительность к тобрамицину. При подозрении на аллергическую реакцию ингаляции тобрамицина следует прекратить и начать соответствующую бронхолитическую терапию.

Учитывая потенциальную нефротоксичность аминогликозидов при парентеральном использовании, перед началом терапии необходимо провести оценку функции почек.

Через каждые 6 полных циклов терапии повторно определяют содержание мочевины и креатинина в плазме крови.

Учитывая потенциальную ототоксичность аминогликозидов, во время лечения необходимо проводить определение остроты слуха у больных с любыми нарушениями слуха (шум в ушах, снижение остроты слуха), а также при риске появления таких осложнений (особенно при наличии предшествующей длительной системной терапии аминогликозидами или при сопутствующей парентеральной терапии аминогликозидными антибиотиками).

У пациентов, получавших ранее длительное системное лечение аминогликозидами, до применения тобрамицина в виде ингаляций необходимо провести определение остроты слуха.

При наличии признаков нефротоксичности или ототоксичности лечение следует прекратить до тех пор, пока содержание тобрамицина в плазме крови не станет ниже 2 мкг/мл. После этого по усмотрению врача лечение может быть возобновлено. У пациентов с нормальной функцией почек через 1 ч после ингаляции тобрамицина сывороточная концентрация препарата приблизительно равна 1 мкг/мл.

У пациентов с нарушением слуха и/или функции почек, а также получающих сопутствующую парентеральную терапию аминогликозидами необходимо регулярно определять концентрацию тобрамицина в плазме крови.

Учитывая риск развития кумулятивной токсичности, необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидными антибиотиками.

Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие на нейромышечную передачу и усиливать мышечную слабость.

Существует теоретически возможный риск, что у пациентов при лечении ингаляционным тобрамицином может развиться резистентность Pseudomonas aeruginosa к в/в тобрамицину.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным возникновением головокружения или сонливости пациенты должны соблюдать осторожность при вождении транспортных средств или работе с механизмами.

Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатраном и ингибирует его антикоагулянтный эффект. На действие других антикоагулянтов препарат эффекта не оказывает.

Лечение препаратом Праксбайнд может проводиться совместно со стандартной поддерживающей терапией, если этого требует клиническая ситуация.

Гиперчувствительность

Риск назначения препарата Праксбайнд пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидные реакции) к идаруцизумабу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в его состав, должен быть тщательно взвешен в сравнении с возможной пользой от такого срочного лечения. При развитии анафилактической реакции или других тяжелых аллергических реакций введение препарата должно быть незамедлительно прекращено и следует назначить соответствующую терапию.

Наследственная непереносимость фруктозы

Рекомендованная доза препарата содержит 4 г сорбитола в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное введение сорбитола может сопровождаться развитием гипогликемии, гипофосфатемии, метаболическим ацидозом, повышением уровня мочевой кислоты, острой почечной недостаточностью с выключением экскреторной и синтетической функций почек и смертью. Таким образом, риск назначения препарата Праксбайнд пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы должен быть тщательно взвешен с учетом возможной пользы от такого срочного лечения.

Тромбоэмболия

Пациенты, получающие лечение дабигатраном, имеют основное заболевание, предрасполагающее к развитию тромбоэмболических событий. Прекращение терапии дабигатраном повышает риск тромбозов. Для снижения риска тромбоэмболии необходимо возобновить антикоагулянтную терапию, как только это будет возможно с медицинской точки зрения.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.

Общий клиренс в зависимости от степени нарушения функции почек снижается по сравнению со здоровыми людьми, что приводит к усилению действия идаруцизумаба.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались на основании изменения биохимических показателей, влияния на фармакокинетику идаруцизумаба не наблюдалось. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пожилой возраст/пол/раса

По данным популяционных фармакокинетических анализов, пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

Отслеживаемость

С целью улучшения контроля за применением биологических лекарственных препаратов, в медицинской карте пациента должно быть задокументировано торговое наименование и номер серии применяемого препарата.

Следует избегать одновременного и/или последовательного применения тобрамицина в виде ингаляций с препаратами, обладающими нефротоксичностью или ототоксичностью.

Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в плазме крови и тканях. Тобрамицин в виде ингаляций не следует применять вместе с этакриновой кислотой, фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Следующие препараты также могут увеличивать потенциальную токсичность вводимых парентерально аминогликозидов: амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, полимиксины (возможно усиление нефротоксического эффекта); соединения платины (возможно усиление нефротоксического и ототоксического действия); антихолинэстеразные препараты, ботулотоксин (воздействие на нейромышечную систему).

Исследования по взаимодействию препарата Праксбайнд с другими препаратами не проводились.

На основании фармакокинетических свойств и высокой специфичности связывания с дабигатраном можно сделать вывод о низкой вероятности клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Доклинические исследования не выявили взаимодействия с плазмозамещающими средствами, концентратами факторов свертывания и антикоагулянтами, отличными от дабигатрана.

Клинические данные о передозировке отсутствуют.

Максимальная доза препарата Праксбайнд , вводимая здоровым добровольцам, составляла 8 г. Проблем с безопасностью не зарегистрировано.