Брамитоб и Сюрванта

Длительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой), у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Предназначен только для ингаляционного применения у взрослых и детей старше 6 лет.

Применяют по 300 мг 2 раза/сут в течение 28 дней независимо от массы тела пациента. Интервал между ингаляциями препарата должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч. После проведения 28-дневного курса терапии перерыв в применении препарата должен составлять 28 дней.

Только для эндотрахеального введения.

Препарат, содержащий берктанат, должен применяться врачами, имеющими опыт проведения интубации, искусственной вентиляции легких и ухода за недоношенными новорожденными, или под его наблюдением.

Значительное улучшение оксигенации может быть достигнуто в течение нескольких минут после введения, для предотвращения гипероксии необходим тщательный медицинский контроль и мониторинг системной оксигенации.

Доза составляет 100 мг/кг массы тела, исходя из массы тела на момент рождения.

Повышенная чувствительность к тобрамицину и другим аминогликозидам; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 6 лет.

С осторожностью

При нарушениях функции слухового или вестибулярного аппаратов, при установленном или предполагаемом заболевании почек, у пациентов с нейромышечными расстройствами, такими как паркинсонизм или другими заболеваниями, сопровождающимися мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению (myasthenia gravis).

Поскольку при ингаляции с помощью небулайзера возможна активация кашлевого рефлекса, у пациентов с кровохарканьем применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития легочного кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, потеря аппетита, рвота, язвы ротовой полости; очень редко - диарея, абдоминальная боль и кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, вкусовые нарушения, очень редко - сонливость.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - изменения голоса (включая охриплость), афония, одышка, усиление кашля, фарингит; редко - бронхоспазм, стеснение в области грудины, кашель, задержка дыхания, легочные нарушения, увеличение количества мокроты, кровохарканье, снижение легочной функции, ларингит, носовые кровотечения, ринит, обострение бронхиальной астмы; очень редко - гипервентиляция, гипоксия, синусит; частота не известна - боль в ротоглотке.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, снижение/потеря слуха; очень редко - боль в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь; частота не известна - гиперчувствительность, зуд, крапивница.

Общие реакции: редко - боль в груди, астения, лихорадка, головная боль; очень редко - аллергические реакции, включая крапивницу и кожный зуд, грибковая инфекция, общее недомогание, боль в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 11.9% - транзиторная брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: 9.8% - снижение сатурации кислорода.

В ходе процедуры введения: менее 1% - рефлюкс препарата в эндотрахеальную трубку, бледность, вазоконстрикцию, снижение АД, закупорку эндотрахеальной трубки, повышение АД, гипокапнию, гиперкапнию и апноэ.

При анализе всех контролируемых клинических исследований различий в частоте внутричерепных кровоизлияний выявлено не было. Однако в одном исследовании, в котором берактант вводился однократно в лечебных целях, и в другом исследовании профилактического многократного введения препарата распространенность внутричерепных кровоизлияний была значительно выше среди пациентов, получавших берактант (63.3% против 30.8%, Р=0.001; и 48.8% против 34.2%, Р=0.047 соответственно).

Антибиотик группы аминогликозидов, продуцируется грибами вида Streptomyces tenebrarius. Угнетает синтез белка в микробной клетке, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, ее повреждению и гибели бактериальной клетки.

Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации в отношении Pseudomonas aeruginosa (МИК).

При ингаляционном применении тобрамицина у большинства пациентов с муковисцидозом концентрация тобрамицина в мокроте была в 25 раз выше МИК для Pseudomonas aeruginosa.

В группу чувствительных к тобрамицину микроорганизмов входят: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.

Нечувствительными являются: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Механизм действия берактанта основан на снижении поверхностного натяжения альвеолярных стенок при дыхании и предотвращении спадания альвеол в конце выдоха (экспираторной фазы). Дефицит легочного сурфактанта вызывает респираторный дистресс-синдром (РДС) у недоношенных новорожденных.

Берактант восполняет количество сурфактанта и восстанавливает поверхностную активность легких у недоношенных новорожденных.

После эндотрахеального введения берактант быстро распределяется по альвеолярному пространству, что приводит к стабилизации альвеол и повышению их сопротивляемости спаданию во время дыхания, что, в конечном счете, улучшает альвеолярное дыхание.

В клинических исследованиях с участием недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом после введения одной дозы берактанта наблюдалось улучшение оксигенации.

Также у этих детей наблюдалось снижение потребности в кислороде, а также повышение артериально-альвеолярного коэффициента оксигенации (а/АрО₂). Кроме того, наблюдалось значительное снижение потребности в респираторной поддержке, что подтверждалось более низкими значениями среднего сопротивления дыхательных путей. В большинстве случаев эти явления сохранялись в течение не менее 72 часов после введения одной дозы берактанта.

Тобрамицин не активно проникает через мембраны эпителиальных клеток. Системная биодоступность тобрамицина после ингаляции зависит только от фракции активного вещества, достигнувшей дыхательных путей, т.к. тобрамицин не всасывается при приеме внутрь. Биодоступность тобрамицина индивидуальная и зависит от анатомических и функциональных особенностей дыхательных путей и от свойств ингалятора. Через 10 мин после ингаляции 300 мг тобрамицина средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35-7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. После 20 недель применения средняя концентрация активного вещества в мокроте через 10 мин после ингаляции составляет 1154 мкг/г (39-7414 мкг/г). Спустя 2 ч после ингаляции содержание тобрамицина в мокроте составляет 14% от его концентрации в мокроте через 10 мин после ингаляции.

Средняя концентрация тобрамицина в плазме через 1 ч после ингаляции в дозе 300 мг у пациентов с муковисцидозом составляет 0.95 мкг/мл (максимально допустимое содержание тобрамицина в плазме крови - 3.62 мкг/мл). Через 20 недель после начала лечения средняя концентрация тобрамицина в плазме крови спустя 1 ч после ингаляции составляет 1.05 мкг/мл. После ингаляции тобрамицин, в основном, концентрируется в дыхательных путях. Связывание тобрамицина белками плазмы крови незначительно.

Тобрамицин не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками.

Тобрамицин выводится почками путем клубочковой фильтрации в неизменном виде.

T_1/2 тобрамицина из плазмы крови после ингаляции 300 мг составляет 3 ч у пациентов с муковисцидозом.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применяется по показаниям.

Отсутствует опыт применения берактанта у пациентов с массой тела менее 600 г и более 1750 г.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения муковисцидоза.

Лечение с чередованием курсов терапии с перерывами проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При ухудшении течения заболевания на фоне лечения следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной антимикробной терапии, активной в отношении Pseudomonas aeruginosa.

До и после вдыхания необходимо определить функцию внешнего дыхания - ОФВ1. При развитии бронхоспазма у больных, не получающих бронхолитическую терапию, определение ОФВ1 необходимо повторить, в отдельных случаях с применением бронходилататоров. Если бронхоспазм не устраняется после использования бронходилататоров, то причиной его развития может быть повышенная чувствительность к тобрамицину. При подозрении на аллергическую реакцию ингаляции тобрамицина следует прекратить и начать соответствующую бронхолитическую терапию.

Учитывая потенциальную нефротоксичность аминогликозидов при парентеральном использовании, перед началом терапии необходимо провести оценку функции почек.

Через каждые 6 полных циклов терапии повторно определяют содержание мочевины и креатинина в плазме крови.

Учитывая потенциальную ототоксичность аминогликозидов, во время лечения необходимо проводить определение остроты слуха у больных с любыми нарушениями слуха (шум в ушах, снижение остроты слуха), а также при риске появления таких осложнений (особенно при наличии предшествующей длительной системной терапии аминогликозидами или при сопутствующей парентеральной терапии аминогликозидными антибиотиками).

У пациентов, получавших ранее длительное системное лечение аминогликозидами, до применения тобрамицина в виде ингаляций необходимо провести определение остроты слуха.

При наличии признаков нефротоксичности или ототоксичности лечение следует прекратить до тех пор, пока содержание тобрамицина в плазме крови не станет ниже 2 мкг/мл. После этого по усмотрению врача лечение может быть возобновлено. У пациентов с нормальной функцией почек через 1 ч после ингаляции тобрамицина сывороточная концентрация препарата приблизительно равна 1 мкг/мл.

У пациентов с нарушением слуха и/или функции почек, а также получающих сопутствующую парентеральную терапию аминогликозидами необходимо регулярно определять концентрацию тобрамицина в плазме крови.

Учитывая риск развития кумулятивной токсичности, необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидными антибиотиками.

Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие на нейромышечную передачу и усиливать мышечную слабость.

Существует теоретически возможный риск, что у пациентов при лечении ингаляционным тобрамицином может развиться резистентность Pseudomonas aeruginosa к в/в тобрамицину.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным возникновением головокружения или сонливости пациенты должны соблюдать осторожность при вождении транспортных средств или работе с механизмами.

Берактант способен быстро оказать воздействие на оксигенацию и поверхностную активность легких. В связи с этим, препарат, содержащий берактант, следует применять только в условиях высокоспециализированных отделений, где работают специалисты, имеющие опыт проведения интубации, ИВЛ и ухода за недоношенными новорожденными. При лечении барктантом необходим частый мониторинг системных показателей кислорода и углекислого газа в артериальной крови или при чрескожном измерении.

В ходе введения берактанта были отмечены случаи транзиторной брадикардии и снижения сатурации кислорода. В случае развития этих нежелательных реакций, процедуру следует прекратить, и принять надлежащие меры по улучшению состояния ребенка. После стабилизации состояния ребенка следует возобновить процедуру.

Отсутствует опыт применения берактанта у пациентов с массой тела менее 600 г и более 1750 г, а также в сочетании с другими методами лечения РДС (например, высокочастотная искусственная вентиляция легких или экстракорпоральная мембранная оксигенация).

В контролируемых клинических исследованиях у новорожденных, получавших лечение берактантом, был отмечен повышенный риск развития внутрибольничного сепсиса. Повышенный риск развития сепсиса у детей, получавших лечение берактантом, не был ассоциирован с увеличением смертности среди этих детей. Возбудители были сходными в группе детей, получавших лечение, и в контрольной группе. По распространенности других инфекционных заболеваний значимых различий между группами отмечено не было.

Следует избегать одновременного и/или последовательного применения тобрамицина в виде ингаляций с препаратами, обладающими нефротоксичностью или ототоксичностью.

Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в плазме крови и тканях. Тобрамицин в виде ингаляций не следует применять вместе с этакриновой кислотой, фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Следующие препараты также могут увеличивать потенциальную токсичность вводимых парентерально аминогликозидов: амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, полимиксины (возможно усиление нефротоксического эффекта); соединения платины (возможно усиление нефротоксического и ототоксического действия); антихолинэстеразные препараты, ботулотоксин (воздействие на нейромышечную систему).