Бревиблок и Флударабин

• суправентрикулярные тахикардии, включая мерцание предсердий и трепетание предсердий, в периоперационном и постоперационном периоде или в любых других ситуациях, когда требуется кратковременный контроль частоты желудочковых сокращений при помощи короткодействующего лекарственного препарата;
• тахикардия и артериальная гипертензия в периоперационном периоде;
• синусовая тахикардия некомпенсаторного характера.

• В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
• неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Препарат предназначен только для в/в введения и только для краткосрочного применения.

Нагрузочная доза препарата составляет 500 мкг/кг/мин для пациентов с массой тела 70 кг составляет 3.5 мл.

Дозу следует выбирать индивидуально и корректировать в зависимости от клинического ответа. Титрование дозы следует проводить с учетом желудочкового ритма и, при необходимости, АД.

Суправентрикулярные тахикардии, включая мерцание предсердий и трепетание предсердий

Эффективной дозой препарата для лечения суправентрикулярной тахиаритмии является 50-200 мкг/кг/мин. Для контроля желудочкового ритма поддерживающие инфузионные дозы свыше 200 мкг/кг/мин не рекомендуются. Препарат в дозах более 200 мкг/кг/мин обеспечивает незначительное уменьшение ЧСС, при этом частота неблагоприятных реакций возрастает. Тем не менее, для адекватного контроля АД могут потребоваться более высокие дозы (250-300 мкг/кг/мин). Безопасность препарата в дозах более 300 мкг/кг/мин не изучена.

При суправентрикулярной тахиаритмии дозу препарата следует выбирать индивидуально путем титрования, при котором каждый шаг включает в себя нагрузочную дозу, за которой следует поддерживающая доза.

Схема начала и проведения лечения

1. Введение нагрузочной дозы 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин, затем - введение поддерживающей дозы 50 мкг/кг/мин в течение 4 мин*.
2. При положительном результате: введение поддерживающей дозы 50 мкг/кг/мин.
3. При отрицательном результате в течение 5 мин: повторить введение дозы 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин; увеличить поддерживающую дозу до 100 мкг/кг/мин в течение следующих 4 мин.
4. При положительном результате: введение поддерживающей дозы 100 мкг/кг/мин.
5. При отрицательном результате в течение 5 мин: повторить введение дозы 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин; повысить поддерживающую дозу до 150 мкг/кг/мин в течение 4 мин.
6. При положительном результате: введение поддерживающей дозы 150 мкг/кг/мин.
7. При отрицательном результате: повторить введение дозы 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин; увеличить поддерживающую дозу до 200 мкг/кг/мин и оставить на этом уровне.

* - Если желаемая степень снижения ЧСС достигнута, но при этом снижается АД, необходимо прекратить введение нагрузочной дозы и снизить скорость поддерживающего введения с 50 мкг/кг/мин до 25 мкг/кг/мин или ниже. При необходимости интервал времени между этапами титрования можно увеличить с 5 до 10 мин.

Примечание: нет данных о том, что поддерживающие дозы выше 200 мкг/кг/мин приводят к большему терапевтическому эффекту. Безопасность доз выше 300 мкг/кг/мин не исследовалась.

После достижения необходимой ЧСС и стабильного клинического состояния у пациентов с суправентрикулярной тахикардией можно осуществить переход к другим антиаритмическим препаратам, например, таким как верапамил, пропранолол или метопролол, дигоксин или хинидин.

Рекомендованный порядок такого перехода описан ниже (следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению альтернативных лекарственных препаратов).

Дозу препарата Бревиблок следует снижать следующим образом.

1. В течение первого часа после первой дозы альтернативного препарата уменьшить скорость введения препарата Бревиблок в 2 раза.
2. После второй дозы альтернативного препарата необходимо контролировать ЧСС пациента и, если сохраняется удовлетворительная ЧСС в течение первого часа, введение препарата Бревиблок следует прекратить.

Введение препарата Бревиблок в течение более 24 ч не оценивалось. Введение препарата Бревиблок длительностью более 24 ч следует выполнять с осторожностью.

Тахикардия и артериальная гипертензия в периоперационном периоде

При лечении тахикардии и/или артериальной гипертензии в периоперационном периоде необходимо использовать следующие режимы дозирования.

а) При интраоперационном лечении: при общей анестезии, когда требуется контроль желудочкового ритма - ввести болюсно нагрузочную дозу 80 мг в течение 15-30 сек с последующей инфузией в дозе 150 мкг/кг/мин. Титровать скорость введения при необходимости до 300 мкг/кг/мин.

б) После выхода из общей анестезии осуществлять инфузию со скоростью 500 мкг/кг/мин в течение 4 мин с последующей инфузией 300 мкг/кг/мин.

в) В послеоперационном периоде, когда позволяет время для титрования дозы, дают нагрузочную дозу 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин перед каждым этапом титрования для обеспечения быстрого начала действия препарата. Этапы титрования 50, 100, 150, 200, 250 и 300 мкг/кг/мин в течение 4 мин каждый, с остановкой при достижении необходимого терапевтического эффекта.

Дополнительная информация по дозам: при достижении терапевтического эффекта или снижении АД введение нагрузочной дозы прекратить и снизить скорость инфузии до 12.5-25 мкг/кг/мин. Кроме того, при необходимости можно увеличить интервал между этапами титрования с 5 до 10 мин.

В случае снижения ЧСС или АД ниже значений нижней границы нормы или быстрого приближения к этим значениям, введение препарата следует прекратить, а после того, как ЧСС и/или АД вернутся к удовлетворительному уровню, следует возобновить введение в сниженной дозе без нагрузочных доз.

У пациентов с нарушениями функции почек препарат следует применять с осторожностью.

Инструкция по использованию контейнеров Intra Via

Бревиблок раствор для инфузий в контейнере с двумя ПВХ-отверстиями (портами) - порт для извлечения первичной нагрузочной дозы (самозакрывающийся, полиизопреновый) и порт для инфузии препарата (подсоединения инфузионной системы).

Порт для извлечения первичной нагрузочной дозы используется исключительно для получения первичной нагрузочной дозы препарата и не предназначен для инфузии последующих нагрузочных или поддерживающих доз.

При извлечении первичной нагрузочной дозы требуется строгое соблюдение правил асептики.

Не добавлять в контейнер дополнительных компонентов!

Содержимое контейнера предназначено для одноразового использования и не содержит консервантов. После снятия защитного колпачка с порта и начала инфузии содержимое контейнера следует использовать в течение 24 ч.

Неиспользованные остатки утилизировать.

Не подсоединять повторно к инфузионной системе частично использованные контейнеры.

Предостережения

Не соединять контейнеры между собой, т.к. это может привести к воздушной эмболии вследствие попадания остаточного воздуха из одного контейнера до того, как введение препарата пациенту из второго контейнера завершено.

Не удалять наружную упаковку (пакет) до начала использования. Не использовать, если пакет вскрыт или частично поврежден. Пакет защищает контейнер от влаги. Стерильность раствора обеспечивается за счет целостности контейнера.

Не разрешается добавлять в раствор другие препараты. Первичную нагрузочную дозу извлекают через соответствующий порт.

Вскрытие упаковки

1.Вскрыть пакет по надрезу и извлечь контейнер с раствором. Между контейнером и пакетом возможно образование конденсата, а также участков потемнения защитного ламинированного пакета и контейнера. Это не является отклонением от нормы и не влияет на качество и безопасность препарата.

2.Плотно сжимая контейнер, необходимо проверить его на предмет целостности. Если обнаружены механические повреждения, контейнер следует утилизировать, т.к. стерильность может быть нарушена.

Не использовать препарат в случае изменения цвета, помутнения раствора или нарушения целостности упаковки.

Подготовка к инфузии

Следует соблюдать асептические условия.

1.Подвесить контейнер за специальное отверстие к опоре.

2.Удалить пластиковый защитный колпачок с порта для инфузии препарата в нижней части контейнера.

3.Присоединить набор для введения (следовать инструкции, прилагаемой к набору).

Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента, а также в зависимости применяется ли флударабин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Лечение препаратом Флударабин-Эбеве должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога.

Препарат необходимо вводить только внутривенно. Хотя не сообщалось о местном раздражении при паравенозном введении флударабина, однако следует принимать все меры для предотвращения экстравазации.

Лечение взрослых

Обычная начальная доза препарата Флударабин-Эбеве составляет 25 мг/м² поверхности тела в сутки. Препарат вводят внутривенно ежедневно в течение 5 дней (1 курс). Курсы повторяют с интервалами 28 суток.

Необходимое количество препарата (рассчитанное исходя из площади поверхности тела) набирают в шприц. В случае введения путем внутривенной струйной инъекции концентрат в шприце разводят 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно препарат может быть разведен 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и введен путем внутривенной инфузии продолжительностью около 30 мин.

Оптимальная продолжительность лечения точно не установлена. Она зависит от терапевтической эффективности и переносимости терапии.

Пациентам с ХЛЛ рекомендуется проводить лечение препаратом Флударабин-Эбеве до достижения ремиссии (обычно требуется 6 курсов), после чего препарат отменяют.

У пациентов с НХЛ НЗ лечение препаратом Флударабин-Эбеве рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации (максимум до 8 циклов лечения).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Информация о применении препарата Флударабин-Эбеве для лечения пациентов с нарушениями функции печени отсутствует. Назначать препарат таким пациентам следует с осторожностью и лишь в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

При КК в сыворотке крови 30-70 мл/мин, дозу препарата Флударабин-Эбеве необходимо снижать на 50 % и тщательно контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсических эффектов. При КК ниже 30 мл/мин применение препарата Флударабин-Эбеве противопоказано.

• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• СССУ;
• AV-блокада II и III степени;
• кардиогенный шок;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• острая сердечная недостаточность;
• легочная гипертензия;
• феохромоцитома без одновременного применения альфа-адреноблокаторов;
• возраст до 18 лет;
• одновременное в/в введение блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамила, дилтиазема);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• AV-блокада I степени;
• бронхиальная астма, ХОБЛ;
• нарушение периферического кровообращения (синдром Рейно, перемежающаяся хромота);
• хроническая сердечная недостаточность;
• нарушение функции почек;
• гиперкалиемия;
• тиреотоксикоз;
• псориаз;
• миастения;
• стенокардия Принцметала;
• гиповолемия;
• сахарный диабет;
• феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов);
• вторичная артериальная гипертензия (обусловленная вазоконстрикцией, во время или после операций, на фоне гипотермии);
• беременность;
• пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;
• тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин);
• декомпенсированная гемолитическая анемия;
• детский возраст (отсутствие данных по безопасности применения);
• период грудного вскармливания;
• беременность.

С осторожностью: после тщательной оценки соотношения риск/польза следует назначать пациентам в ослабленном состоянии, с почечной недостаточностью, нарушением функции печени, с выраженным угнетением костномозгового кроветворения (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе, пациентам пожилого возраста старше 75 лет (недостаточно клинических данных по применению), при острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой и бактериальной природы.

Нежелательные реакции, представленные в этом разделе, были выявлены в клинических исследованиях препарата в ходе лечения суправентрикулярной тахикардии/тахиаритмии, а также в периоперационный период.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10 000 - <1/1000), очень редко (<1/10 000).

1 - Включает повышенную частоту желудочковой экстрасистолы и сдвоенных желудочковых экстрасистол.

2 - Исходя из сообщений о случаях артериальной гипотензии в 8 плацебо-контролируемых периоперационных исследованиях, артериальная гипотензия встречалась реже у пациентов, получавших препарат в периоперационный период, чем у пациентов, получавших препарат в ходе лечения суправентрикулярной тахикардии/тахиаритмии. Более того, в этих 8 исследованиях доля (или частота) артериальной гипотензии у пациентов, получавших препарат и общую анестезию, была такой же, как доля (или частота) артериальной гипотензии у пациентов, получавших плацебо и общую анестезию.

3 - Некроз и образование волдырей в месте введения, как указано ниже.

* - Данных для оценки частоты недостаточно.

Побочные реакции в постмаркетинговом периоде

Кроме нежелательных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях, за время постмаркетингового применения были зарегистрированы следующие нежелательные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: метаболический ацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, отек легких, спазм коронарных артерий.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость.

Общие реакции: некроз в месте введения, везикулы в месте инфузии, образование волдырей.

Пациент должен сообщить врачу, если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или появились любые другие побочные эффекты.

Наиболее распространенными побочными эффектами при лечении флударабином являются угнетение функции костного мозга (с такими проявлениями, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекции (в частности, пневмония), лихорадка, тошнота, рвота и диарея. Также часто отмечаются такие побочные эффекты, как утомляемость, слабость, стоматит, недомогание, анорексия, отеки, озноб, периферическая нейропатия, нарушения зрения и кожные высыпания. Были отмечены случаи развития тяжелых оппортунистических инфекций у пациентов, получающих флударабин. Иногда следствием тяжелых побочных реакций был летальный исход.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

очень часто: инфекции/оппортунистические инфекции (активация латентного вирусного носительства в т.ч. прогрессирование мультифокальной лейкоэнцефалопатии, инфекции вызванной вирусом Herpes zoster, вирусом Эпштейна-Бар), пневмония;

редко: лимфопролиферативные заболевания (связанные с вирусом Эпштейна-Бар).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

часто: миелодиспластический синдром, острая миелоидная лейкемия.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения;

часто: миелосупрессия.

Со стороны иммунной системы

нечасто: аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Эванса, тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемофилия, пемфигус).

Со стороны обмена веществ и питания

часто: анорексия;

нечасто: синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями как почечная недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратные соли в моче. На начальной фазе развития данного синдрома также может возникать боль в бедре и боку).

Со стороны нервной системы

часто: периферическая нейропатия;

нечасто: спутанность сознания;

редко: ажитация, судороги, кома;

очень редко: кровоизлияние в мозг.

Со стороны органов зрения

часто: нарушения зрения;

редко: неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

редко: сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: кашель;

нечасто: токсическое повреждение легких (в т.ч. легочный фиброз, пневмонит, диспноэ);

очень редко: легочное кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, диарея, рвота;

часто: стоматит, мукозит (воспалительное, эритематозное и эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода и в целом желудочно-кишечного тракта);

нечасто: желудочно-кишечные кровотечения (преимущественно связанные с тромбоцитопенией), повышение концентрации ферментов поджелудочной железы в плазме крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

очень редко: геморрагический цистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

часто: кожные высыпания;

редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка, утомляемость, слабость;

часто: недомогание, озноб, периферические отеки.

Кардиоселективный блокатор β₁-адренорецепторов. Эсмолол по своей химической природе относится к классу феноксипропаноламиновых бета-адреноблокаторов. Он имеет энзиматически лабильное эфирное звено (этим обусловлен его быстрый метаболизм и короткий T_1/2 из плазмы).

Характеризуется быстрым началом действия, очень малой длительностью действия, в терапевтических дозах не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Оказывает антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие.

Уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического АМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, урежает ЧСС, замедляет проводимость, снижает сократимость миокарда. Антиаритмический эффект определяется угнетением проведения импульсов в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям.

Эсмолол, также как и другие бета-адреноблокаторы, обладает отрицательным ино-, хроно-, батмо- и дромотропным действием.

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет не отмечено различий в гемодинамических эффектах по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Действие наступает с момента введения, полный терапевтический эффект развивается через 2 мин после введения и заканчивается через 10-20 мин после прекращения инфузии.

Флударабин (2-фтор-ара-АМФ) представляет собой водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог антивирусного агента видарабина (ара-А, 9-β-D-арабинофураносиладенина), который относительно устойчив к дезаминированию под действием фермента аденозиндезаминазы.

В организме человека флударабин быстро дефосфорилируется с образованием 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем на внутриклеточном уровне фосфорилируется с участием дезоксицитидинкиназы до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, он частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением белкового синтеза.

Считается, что ингибирование клеточного роста объясняется всеми тремя факторами - влиянием на синтез ДНК, РНК и белка, однако воздействие на синтез ДНК является доминантным. Кроме того, исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А запускает процесс апоптоза с интенсивной фрагментацией ДНК в лимфоцитах у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Пациенты, ранее отвечавшие на терапию флударабином, с большой вероятностью отвечают на повторную монотерапию флударабином.

Распределение и метаболизм

Эсмолол метаболизируется эстеразами эритроцитов до кислого метаболита ASL-8123, который обладает слабой (менее 0.1% от эсмолола гидрохлорида) бета-адреноблокирующей активностью.

Связывание эсмолола с белками плазмы составляет 55% (для кислого метаболита этот показатель составляет всего 10%).

Выведение

T_1/2 эсмолола после в/в введения составляет около 9 мин. T_1/2 кислого метаболита почками - около 3.7 ч. Менее чем 2% эсмолола выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности T_1/2 кислого метаболита с мочой увеличивается в 10 раз.

Была исследована фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-АМФ) у онкологических пациентов при введении препарата путем внутривенных болюсных инъекций, а также коротких и длительных внутривенных инфузий. 2-фтор-ара-АМФ представляет собой водорастворимое пролекарственное соединение, которое в человеческом организме быстро и полностью дефосфорилируется с образованием нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А). При первой 30-минутной внутривенной инфузий пациентам с хроническим лимфолейкозом флударабин в дозе 25 мг/м² поверхности тела средняя максимальная концентрация (C_max) 2-фтор-ара-А в плазме крови составила 3,5-3,7 мкмоль к концу инфузий. После пятого введения препарата соответствующие показатели составили 4,4-4,8 мкмоль к концу инфузий, что свидетельствует об умеренном накоплении лекарственного средства. В течение 5-дневного курса лечения минимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличилась приблизительно в 2 раза. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких курсов терапии исключается. Снижение концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови имеет трехфазный характер. Период полувыведения (T_1/2) в начальной фазе составляет около 5 мин, в промежуточной - 1-2 ч и в терминальной фазе - приблизительно 20 ч.

Согласно результатам фармакокинетических исследований, средний общий плазменный клиренс 2-фтор-ара-А составляет 79±40 мл/мин/м² поверхности тела (2,2 ± 1,2 мл/мин/кг массы тела), а средний объем распределения - 83 ± 55 л/м² (2,4 ± 1,6 л/кг). Наблюдается большая вариабельность показателей у различных пациентов. Концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой линейно возрастают с увеличением доз, а Т_1/2, плазменный клиренс и объем распределения не зависят от дозы. Исследования in vitro не выявили значительного связывания 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. С мочой экскретируется 40-60% введенной внутривенно дозы.

Поскольку у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс 2-фтор-ара-А снижен, поэтому при применении у таких пациентов необходимо снижение доз.

Клеточная фармакокинетика флударабина трифосфата

2-фтор-ара-А активно абсорбируется лейкозными клетками, после чего он рефосфорилируется до моно- и дифосфата, а затем до трифосфата. Флударабина трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом. Насколько известно, лишь он обладает цитотоксической активностью. Максимальная концентрация (C_max) 2-фтор-ара-АТФ в лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдается приблизителньо через 4 ч после введения препарата и составляет приблизительно 20 мкмоль при значительной вариации показателей у различных пациентов. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках значительно выше C_max 2-фтор-ара-А в плазме крови, что свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro была выявлена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2-фтор-ара-А (которая зависит от концентрации 2-фтор-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2-фтор-ара-АТФ. T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней в среднем составляет 15-23 ч.

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом развитие нейтропении и снижение показателя гематокрита свидетельствует о том, что цитотоксическое действие флударабина вызывает дозозависимое угнетение кроветворения.

Данные о применении препарата Бревиблок при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Перед применением следует оценить потенциальный риск для плода и пользу для матери. Применение препарата при беременности возможно в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Если лечение считается целесообразным, следует проводить постоянный контроль маточно-плацентарного кровотока, поскольку бета-адреноблокаторы могут уменьшать кровоснабжение плаценты.

Сообщалось, что применение препарата во II и III триместрах беременности или во время родов и родоразрешения вызывало брадикардию плода, которая продолжалась после прекращения инфузии препарата. В случае если беременные женщины получают лечение непосредственно перед родоразрешением, бета-адреноблокирующее действие может сохраняться у новорожденного в течение нескольких дней после рождения и может приводить к клинически значимой брадикардии, нарушению дыхания, гипогликемии и артериальной гипотензии. Сниженные компенсаторные сердечно-сосудистые реакции и сердечная недостаточность могут потребовать госпитализации в ОИТ и наблюдения новорожденных.

Неизвестно, выводится ли эсмолол с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прервать.

Препарат противопоказан при беременности и период лактации (грудного вскармливания).

Мужчины и женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время (и в течение 6 месяцев после окончания) лечения флударабином.

Флударабин токсичен; обладает тератогенной активностью, мутагенными свойствами не обладает.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза флударабин следует применять у пациентов старше 75 лет.

В период лечения необходимо осуществлять тщательный и постоянный контроль ЭКГ, АД, ЧСС.

Влияние на АД, ЧСС, ритм и сократимость сердца

Нежелательные реакции на бета-адреноблокаторы, включая Бревиблок, со стороны сердца и сосудов могут быть тяжелыми, в особенности у пациентов с нарушением гемодинамики и пациентов, принимающих препараты, повышающие риск сердечно-сосудистых реакций. Тяжелые реакции могут включать потерю сознания, кардиогенный шок, остановку сердца, которые могут привести к летальному исходу. Бревиблок, при отсутствии противопоказаний, следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки рисков и ожидаемой пользы у пациентов с нарушением гемодинамики и пациентов с повышенным риском вследствие возможного лекарственного взаимодействия.

Артериальная гипотензия

При применении препарата наблюдалась артериальная гипотензия, в т.ч. тяжелая. Артериальная гипотензия зависит от дозы. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, особенно в случае низкого АД, до начала лечения. В случае резкого снижения АД следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение. Артериальная гипотензия, как правило, проходит в течение 30 мин после прекращения введения препарата. В некоторых случаях может потребоваться дополнительное лечение.

Брадикардия

При применении препарата наблюдали брадикардию, в т.ч. тяжелую брадикардию, и остановку сердца. Препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с низкой ЧСС до лечения и только когда считается, что потенциальная польза превосходит риск. Препарат противопоказан у пациентов с существующей тяжелой синусовой брадикардией. В случае развития тяжелой брадикардии следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение. В некоторых случаях может потребоваться дополнительное лечение.

Сердечная недостаточность

Вследствие блокады β-адренорецепторов уменьшается сократимость миокарда, что может провоцировать или усугублять сердечную недостаточность. При первом признаке или симптоме клинически значимого угнетения деятельности миокарда следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение. В некоторых случаях может потребоваться дополнительное лечение. Следует проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением сократимости миокарда (препарат противопоказан у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или кардиогенным шоком).

Бета-адреноблокаторы влияют на функцию синусового узла, а также на синоатриальную и AV-проводимость, и могут привести к развитию СССУ, синоатриальной и AV-блокады, включая полную блокаду, что может приводить к остановке сердца. Этот эффект наиболее характерен для пациентов с уже имеющейся дисфункцией синусового узла и нарушениями проводимости (препарат противопоказан у пациентов с AV-блокадой II или III степени и у пациентов с СССУ).

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с другими расстройствами сердечной проводимости, включая AV-блокаду I степени.

Применение у пациентов с феохромоцитомой

Следует применять с осторожностью у пациентов с феохромоцитомой и только при одновременном применении блокаторов α-адренорецепторов.

Бревиблок не следует применять в качестве средства для лечения артериальной гипертензии, обусловленной главным образом вазоконстрикцией на фоне гипотермии.

Применение у пациентов с бронхоспастическим синдромом

Пациенты с бронхоспастическим синдромом не должны получать бета-адреноблокаторы. Бревиблок, вследствие его относительной бета₁-селективности и титруемости, следует с осторожностью применять у пациентов с бронхоспастическим синдромом. Однако поскольку селективность в отношении β₁-адренорецепторов не абсолютна, требуется точное титрование доз препарата для достижения минимально возможной эффективной дозы. В случае бронхоспазма или ухудшения течения имеющегося бронхоспазма следует немедленно остановить инфузию; если состояние позволяет, возможно назначение бета₂-адреномиметиков.

Применение у больных сахарным диабетом или пациентов, склонных к гипогликемии

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных или склонных к гипогликемии, а также у больных сахарным диабетом, которые получают инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию, возникающую при гипогликемии, хотя при этом могут присутствовать другие проявления, как например, головокружение и повышенное потоотделение.

Сопутствующее применение бета-адреноблокаторов и гипогликемических средств может усиливать гипогликемический эффект последних.

Реакции в месте введения

При применении препарата Бревиблок наблюдались реакции в месте введения. Они включали признаки и симптомы раздражения и воспаления в месте введения.

Контроль тахикардии у пациентов, получающих препараты, которые обладают сосудосуживающим и положительным инотропным эффектами

Из-за риска снижения сократимости сердца на фоне высокого системного сосудистого сопротивления препарат не следует применять для контроля тахикардии у пациентов, получающих препараты, которые обладают сосудосуживающим и положительным инотропным эффектами, в т.ч. эпинефрин, норэпинефрин, допамин.

Применение у пациентов со стенокардией Принцметала

Бета-адреноблокаторы могут увеличивать количество и длительность приступов стенокардии у пациентов со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственного опосредованного α-адренорецепторами спазма коронарных артерий. Для таких пациентов не следует использовать неселективные бета-адреноблокаторы, а селективные бета₁-адреноблокаторы - только с соблюдением особых мер предосторожности.

Применение у пациентов с гиповолемией

У пациентов с гиповолемией препарат может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. В связи с этим, у таких пациентов препарат следует применять с соблюдением особых мер предосторожности.

Отмена препарата Бревиблок

Поскольку нельзя исключить синдром отмены, как и для всех бета-адреноблокаторов, следует проявлять осторожность при резком прекращении введения препарата пациентам с ИБС. В клиническом электрофизиологическом исследовании увеличение ЧСС через 30 мин после отмены препарата было умеренным, но значимо выше, чем исходная ЧСС. Бета-адреноблокаторы также повышают риск возвратной артериальной гипертензии при отмене клонидина, гуанфацина и моксонидина.

Применение препарата у пациентов с нарушениями периферического кровообращения

У пациентов с нарушениями периферического кровообращения (включая болезнь или синдром Рейно и окклюзивное поражение периферических сосудов) препарат следует применять с осторожностью, т.к. бета-адреноблокаторы могут усиливать нарушения периферического кровообращения.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

С осторожностью следует вводить препарат пациентам с нарушением функции почек. Кислый метаболит препарата выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Его экскреция существенно снижается у пациентов с заболеваниями почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 увеличивался в 10 раз, а концентрация в плазме крови значительно повышалась.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Поскольку препарат метаболизируется эстеразами эритроцитов, никаких специальных мер предосторожности у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Гиперкалиемия

Применение бета-адреноблокаторов, включая Бревиблок, сопровождалось повышением содержания калия в плазме крови и гиперкалиемией. Риск возрастает при наличии у пациентов таких факторов, как почечная недостаточность. Сообщалось, что в/в введение бета-адреноблокаторов вызывает потенциально опасную для жизни гиперкалиемию у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Применение у пациентов с метаболическим ацидозом

Сообщалось, что бета-адреноблокаторы, включая Бревиблок, вызывают или способствуют развитию гиперкалиемического почечного канальцевого ацидоза. Кроме того, ацидоз обычно может сопровождаться пониженной сократимостью миокарда. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующим метаболическим ацидозом.

Применение у пациентов с тиреотоксикозом

Бета-адренергическая блокада может маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Резкое прекращение бета-адреноблокады может провоцировать тиреотоксический криз. В этой связи, следует тщательно наблюдать пациентов, у которых при отмене терапии бета-адреноблокаторами ожидается развитие тиреотоксикоза.

Пациенты с повышенным риском развития тяжелых реакций гиперчувствительности

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с повышенным риском развития анафилактических реакций могут более активно отвечать на воздействие аллергена (случайное, диагностическое или терапевтическое). Пациенты, применяющие бета-адреноблокаторы, могут быть невосприимчивы к обычным дозам эпинефрина, применяемых для лечения анафилактических или анафилактоидных реакций.

Применение у пациентов с псориазом в анамнезе

При применении бета-адреноблокаторов отмечалось обострение течения псориаза, либо появление симптомов псориаза или псориазоформных высыпаний. У пациентов с псориазом в анамнезе бета-адреноблокаторы следует назначать только после тщательного анализа ожидаемой пользы и риска терапии.

Применение у пациентов с мышечной слабостью

Бета-адреноблокаторы, включая Бревиблок, вызывали мышечную слабость. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с мышечной слабостью.

Применение у пациентов пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста препарат следует вводить с осторожностью. Как правило, выбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, начиная обычно с низкого уровня диапазона доз, с учетом большей частоты сниженной почечной или сердечной функции, сопутствующих заболеваний или лечения другими препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты, возникающие после применения препарата, такие как головокружение или сонливость, могут влиять на способность пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам не следует управлять автотранспортом или механизмами до исчезновения таких эффектов.

Применение препарата Флударабин-Эбеве должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально.

При работе с препаратом Флударабин-Эбеве необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора флударабина на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (хатат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании флударабина на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

При лечении острого лейкоза флударабином в высоких дозах были отмечены тяжелые неврологические эффекты, включая слепоту, коматозное состояние и смерть. Токсические поражения центральной нервной системы наблюдались у 36% пациентов, получавших внутривенно дозы, приблизительно в 4 раза выше рекомендованных при хроническом лимфолейкозе (96 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5-7 дней). При терапии флударабином в дозах, рекомендованных при хроническом лимфолейкозе, тяжелые неврологические эффекты отмечаются редко (коматозное состояние, судорожные припадки, ажитация) или эпизодически (спутанность сознания). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков неврологических побочных эффектов.

Влияние флударабина на центральную нервную систему при длительном применении не изучено. Однако в некоторых исследованиях пациенты, нормально переносящие терапию в рекомендованных дозах, получали до 26 курсов.

Ослабленным пациентам флударабин следует назначать с осторожностью и лишь после тщательной оценки соотношения риск/польза. Особенно это относится к пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопенией, анемией и/или гранулоцитопеиией), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.

При лечении флударабином может наблюдаться тяжелое угнетение функции костного мозга (анемия, тромбоцитопения, нейтропения). У пациентов с солидными опухолями минимальное количество гранулоцитов отмечается в среднем через 13 суток (диапазон 3-25 суток), а тромбоцитов - через 16 суток (диапазон 2-32 суток). У большинства пациентов отмечались гематологические нарушения до начала лечения флударабином (в результате имеющихся заболеваний или предшествующей терапии препаратами с миелосупрессивным действием). Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя угнетение функции костного мозга, вызванное химиотерапией, часто является обратимым, при лечении флударабином необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Флударабин является мощным антинеопластическим средством, которое может оказывать значительное побочное токсическое действие. Пациенты, получающие препарат, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков гематологических и негематологических токсических эффектов. Рекомендуется регулярно контролировать количество форменных элементов периферической крови для обнаружения развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Как и при применении других цитотоксических средств, необходима осторожность при терапии флударабином, если в ходе дальнейшего лечения планируется забор стволовых клеток с последующей аутотрансплантацией.

Были отмечены случаи развития посттрансфузиошюй реакции «трансплантат против хозяина» (вызванной иммунокомпетентными донорскими лимфоцитами) после переливания необлученной крови пациентам, получающим флударабин. Данная реакция очень часто приводит к летальному исходу, поэтому пациенты, нуждающиеся в гемотрансфузии до или после лечения флударабином, должны получать исключительно облученную кровь.

Сообщалось о единичных случаях обратимого обострения имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом с большими опухолевыми массами лечение флударабином может вызвать синдром лизиса опухоли уже в первую неделю терапии. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения развития данного осложнения у пациентов группы риска.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, во время или после лечения флударабином иногда развиваются жизнеугрожающие и даже фатальные аутоиммунные реакции (в частности, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса). У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия в ходе лечения флударабином, отмечался рецидив гемолиза после возобновления лечения флударабином. Необходимо внимательно следить за признаками возможного развития аутоиммунной гемолитической анемии (такими, как снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса) у пациентов, получающих Флударабин-Эбеве. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при аутоиммунной гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия адренокортикостероидами.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания терапии флударабином.

Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами во время и после лечения флударабином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как нарушение зрения, судороги и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном в/в введении дигоксина и препарата Бревиблок отмечается повышение концентрации в крови дигоксина на 10-20%. Фармакокинетика препарата не изменялась.

При одновременном в/в введении морфина и препарата Бревиблок не наблюдалось изменений концентрации морфина в плазме крови. Концентрация эсмолола в крови увеличивалась в среднем на 46%, в то время как другие фармакокинетические параметры оставались неизменными.

Фармакодинамическое взаимодействие и другие виды взаимодействия

При совместном применении с антиаритмическими препаратами I класса (например: хинидин, дизопирамид) или амиодароном может усиливаться влияние на время внутрипредсердного проведения и усиливаться отрицательный инотропный эффект.

При одновременном применении препарата с другими гипотензивными средствами, препаратами, угнетающими сократимость миокарда, либо тормозящими функцию синусового узла или проведение электрических импульсов в миокарде, может усиливаться действие препарата на АД, сократимость миокарда и проведение импульсов в миокарде. Фармакодинамическое взаимодействие с такими препаратами может приводить, например, к выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, тяжелой брадикардии, синусовой паузе, синоатриальной блокаде, AV-блокаде и/или остановке сердца. Кроме того, применение некоторых препаратов на фоне бета-адреноблокады может приводить к усилению синдрома отмены. Поэтому препарат следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки риска и ожидаемой пользы терапии препаратами, которые могут вызывать подобное фармакодинамическое взаимодействие, включая, но не ограничиваясь следующими препаратами: альфузозин, доксазозин и другие альфа-адреноблокаторы; амифостин; амиодарон; антихолинэстеразные средства; антипсихотические средства; апоморфин; баклофен; верапамил, дилтиазем и другие блокаторы медленных кальциевых каналов, угнетающие сердечную деятельность (при совместном применении препарата и верапамила у пациентов со сниженной функцией миокарда отмечены случаи остановки сердца с летальным исходом); сердечные гликозиды; дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид; ингаляционные анестетики; леводопа; ингибиторы МАО; мефлохин; агонисты опиоидных рецепторов, включая фентанил; барбитураты короткого действия; трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин); клонидин, гуанфацин, моксонидин. Бета-адреноблокаторы повышают риск возвратной артериальной гипертензии при отмене клонидина, гуанфацина и моксонидина. Поэтому сначала необходимо отменить бета-адреноблокатор, причем отмена должна быть постепенной.

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с риском анафилактических реакций могут более активно отвечать на воздействие аллергена (случайное, диагностическое или терапевтическое). Пациенты, получающие бета-адреноблокаторы, могут быть невосприимчивы к обычным дозам эпинефрина, применяемым для лечения анафилактических реакций.

Бета-адреноблокаторы, включая Бревилок, вызывали мышечную слабость. Поэтому бета-адреноблокаторы теоретически способны уменьшать эффективность антихолинэстеразных средств при лечении мышечной слабости.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов и гипогликемических средств для приема внутрь или инсулина может усиливать гипогликемический эффект последних. Бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию, возникающую при гипогликемии, хотя при этом могут присутствовать другие проявления, как например, головокружение и повышенное потоотделение.

Резерпин и другие препараты, истощающие запасы катехоламинов, могут обладать аддитивным действием при совместном применении с бета-адреноблокирующими средствами. Поэтому пациентов, которым вместе с препаратом Бревилок вводятся одновременно ингибиторы катехоламинов, следует тщательно наблюдать для выявления признаков артериальной гипотензии или выраженной брадикардии, что может привести к головокружению, обмороку или ортостатической артериальной гипотензии.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов с производными алкалоидов спорыньи может приводить к тяжелой периферической вазоконстрикции и артериальной гипертензии.

Возможно ослабление эффектов глюкагона, связанных с повышением уровня глюкозы в крови.

НПВП могут вызвать снижение антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов.

Действие препарата может снижаться при одновременном применении с симпатомиметическими препаратами, обладающими активностью бета-адренергических агонистов. Дозы каждого из препаратов могут нуждаться в коррекции, исходя из ответа пациента, либо можно рассмотреть применение альтернативных терапевтических средств.

Препарат увеличивает продолжительность индуцированной сукцинилхолином нервно-мышечной блокады.

При одновременном применении с сульфинпиразоном возможно ослабление антигипертензивных эффектов бета-адреноблокаторов.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с 5% раствором натрия бикарбоната вследствие ограниченной стабильности; с фуросемидом - вследствие выпадения осадка.

Применение флударабина в сочетании с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать флударабин в комбинации с пентостатином.

Дипиридамол и другие ингибиторы захвата аденозина могут снижать терапевтическую эффективность флударабина.

При комбинированной химиотерапии флударабином и цитарабином у пациентов с хроническим лимфолейкозом и острым миелоидным лейкозом наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. Клинические исследования и эксперименты in vitro на раковых клеточных линиях выявили повышение внутриклеточных уровней арабинозилцитидиптрифосфата (Ара-ЦТФ) в лейкозных клетках в случае введения цитарабина после флударабина. Это относится как к максимальной внутриклеточной концентрации, так и общей внутриклеточной экспозиции. Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость элиминации Ара-ЦТФ при этом не меняются.

Вследствие развития перекрестной резистентности к хлорамбуцилу не следует его назначать пациентам с резистентностью к флударабину.

Нельзя смешивать с другими растворами.

Симптомы: со стороны сердечно-сосудистой системы - возможны выраженная брадикардия, AV-блокада (I, II и III степени), узловой ритм, замедление внутрижелудочкового проведения, снижение сократимости миокарда, выраженная артериальная гипотензия, острая сердечная недостаточность (включая кардиогенный шок), остановка сердца, электромеханическая диссоциация; со стороны ЦНС - возможны угнетение дыхания, судороги, расстройства сна и настроения, утомляемость, заторможенность, кома. Также возможны бронхоспазм, мезентериальная ишемия, периферический цианоз, гиперкалиемия и гипогликемия. Передозировка может привести к развитию жизнеугрожающих состояний и летальному исходу.

Лечение: прекратить введение препарата. При брадикардии показано в/в введение атропина. Могут быть показаны катехоламины, увеличивающие ЧСС, и/или может потребоваться постановка искусственного водителя ритма. При сердечной недостаточности показано в/в введение диуретиков и/или сердечных гликозидов. При шоке, развившемся вследствие неадекватной сократимости миокарда, показано в/в введение препарата с положительным инотропным действием, например, допамина, добутамина, изопреналина или амринона. При симптоматической артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность в/в введения плазмозамещающих растворов и/или вазопрессорных средств, таких как допамин или норэпинефрин. При бронхоспазме в/в вводят бета₂-адреномиметики и/или производные теофиллина.

В случае передозировки требуется непрерывное наблюдение за пациентом.

Симптомы: психомоторное возбуждение, головокружение, общая слабость, снижение АД, тремор, тонико-клонические судороги, кома, коллапс, развитие атриовентрикулярной блокады, угнетение центральной нервной системы, остановка дыхания.

Лечение: при появлении первых признаков интоксикации введение препарата прекращают, пациента переводят в горизонтальное положение и проводят оксигенотерапию. Назначают симптоматическую терапию: противосудорожные средства вазоконстрикторы (норэпинефрин, мезатон), при брадикардии - холинолитики (атропин), стимуляция выведения с помощью форсированного диуреза. При необходимости показано проведение искусственной вентиляции легких, реанимационных мероприятий. Диализ неэффективен.