Бревиблок и Оралкон

• суправентрикулярные тахикардии, включая мерцание предсердий и трепетание предсердий, в периоперационном и постоперационном периоде или в любых других ситуациях, когда требуется кратковременный контроль частоты желудочковых сокращений при помощи короткодействующего лекарственного препарата;
• тахикардия и артериальная гипертензия в периоперационном периоде;
• синусовая тахикардия некомпенсаторного характера.

• предотвращение нежелательной беременности (контрацепция);
• гормонозависимые функциональные нарушения менструального цикла.

Препарат предназначен только для в/в введения и только для краткосрочного применения.

Нагрузочная доза препарата составляет 500 мкг/кг/мин для пациентов с массой тела 70 кг составляет 3.5 мл.

Дозу следует выбирать индивидуально и корректировать в зависимости от клинического ответа. Титрование дозы следует проводить с учетом желудочкового ритма и, при необходимости, АД.

Суправентрикулярные тахикардии, включая мерцание предсердий и трепетание предсердий

Эффективной дозой препарата для лечения суправентрикулярной тахиаритмии является 50-200 мкг/кг/мин. Для контроля желудочкового ритма поддерживающие инфузионные дозы свыше 200 мкг/кг/мин не рекомендуются. Препарат в дозах более 200 мкг/кг/мин обеспечивает незначительное уменьшение ЧСС, при этом частота неблагоприятных реакций возрастает. Тем не менее, для адекватного контроля АД могут потребоваться более высокие дозы (250-300 мкг/кг/мин). Безопасность препарата в дозах более 300 мкг/кг/мин не изучена.

При суправентрикулярной тахиаритмии дозу препарата следует выбирать индивидуально путем титрования, при котором каждый шаг включает в себя нагрузочную дозу, за которой следует поддерживающая доза.

Схема начала и проведения лечения

1. Введение нагрузочной дозы 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин, затем - введение поддерживающей дозы 50 мкг/кг/мин в течение 4 мин*.
2. При положительном результате: введение поддерживающей дозы 50 мкг/кг/мин.
3. При отрицательном результате в течение 5 мин: повторить введение дозы 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин; увеличить поддерживающую дозу до 100 мкг/кг/мин в течение следующих 4 мин.
4. При положительном результате: введение поддерживающей дозы 100 мкг/кг/мин.
5. При отрицательном результате в течение 5 мин: повторить введение дозы 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин; повысить поддерживающую дозу до 150 мкг/кг/мин в течение 4 мин.
6. При положительном результате: введение поддерживающей дозы 150 мкг/кг/мин.
7. При отрицательном результате: повторить введение дозы 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин; увеличить поддерживающую дозу до 200 мкг/кг/мин и оставить на этом уровне.

* - Если желаемая степень снижения ЧСС достигнута, но при этом снижается АД, необходимо прекратить введение нагрузочной дозы и снизить скорость поддерживающего введения с 50 мкг/кг/мин до 25 мкг/кг/мин или ниже. При необходимости интервал времени между этапами титрования можно увеличить с 5 до 10 мин.

Примечание: нет данных о том, что поддерживающие дозы выше 200 мкг/кг/мин приводят к большему терапевтическому эффекту. Безопасность доз выше 300 мкг/кг/мин не исследовалась.

После достижения необходимой ЧСС и стабильного клинического состояния у пациентов с суправентрикулярной тахикардией можно осуществить переход к другим антиаритмическим препаратам, например, таким как верапамил, пропранолол или метопролол, дигоксин или хинидин.

Рекомендованный порядок такого перехода описан ниже (следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению альтернативных лекарственных препаратов).

Дозу препарата Бревиблок следует снижать следующим образом.

1. В течение первого часа после первой дозы альтернативного препарата уменьшить скорость введения препарата Бревиблок в 2 раза.
2. После второй дозы альтернативного препарата необходимо контролировать ЧСС пациента и, если сохраняется удовлетворительная ЧСС в течение первого часа, введение препарата Бревиблок следует прекратить.

Введение препарата Бревиблок в течение более 24 ч не оценивалось. Введение препарата Бревиблок длительностью более 24 ч следует выполнять с осторожностью.

Тахикардия и артериальная гипертензия в периоперационном периоде

При лечении тахикардии и/или артериальной гипертензии в периоперационном периоде необходимо использовать следующие режимы дозирования.

а) При интраоперационном лечении: при общей анестезии, когда требуется контроль желудочкового ритма - ввести болюсно нагрузочную дозу 80 мг в течение 15-30 сек с последующей инфузией в дозе 150 мкг/кг/мин. Титровать скорость введения при необходимости до 300 мкг/кг/мин.

б) После выхода из общей анестезии осуществлять инфузию со скоростью 500 мкг/кг/мин в течение 4 мин с последующей инфузией 300 мкг/кг/мин.

в) В послеоперационном периоде, когда позволяет время для титрования дозы, дают нагрузочную дозу 500 мкг/кг/мин в течение 1 мин перед каждым этапом титрования для обеспечения быстрого начала действия препарата. Этапы титрования 50, 100, 150, 200, 250 и 300 мкг/кг/мин в течение 4 мин каждый, с остановкой при достижении необходимого терапевтического эффекта.

Дополнительная информация по дозам: при достижении терапевтического эффекта или снижении АД введение нагрузочной дозы прекратить и снизить скорость инфузии до 12.5-25 мкг/кг/мин. Кроме того, при необходимости можно увеличить интервал между этапами титрования с 5 до 10 мин.

В случае снижения ЧСС или АД ниже значений нижней границы нормы или быстрого приближения к этим значениям, введение препарата следует прекратить, а после того, как ЧСС и/или АД вернутся к удовлетворительному уровню, следует возобновить введение в сниженной дозе без нагрузочных доз.

У пациентов с нарушениями функции почек препарат следует применять с осторожностью.

Инструкция по использованию контейнеров Intra Via

Бревиблок раствор для инфузий в контейнере с двумя ПВХ-отверстиями (портами) - порт для извлечения первичной нагрузочной дозы (самозакрывающийся, полиизопреновый) и порт для инфузии препарата (подсоединения инфузионной системы).

Порт для извлечения первичной нагрузочной дозы используется исключительно для получения первичной нагрузочной дозы препарата и не предназначен для инфузии последующих нагрузочных или поддерживающих доз.

При извлечении первичной нагрузочной дозы требуется строгое соблюдение правил асептики.

Не добавлять в контейнер дополнительных компонентов!

Содержимое контейнера предназначено для одноразового использования и не содержит консервантов. После снятия защитного колпачка с порта и начала инфузии содержимое контейнера следует использовать в течение 24 ч.

Неиспользованные остатки утилизировать.

Не подсоединять повторно к инфузионной системе частично использованные контейнеры.

Предостережения

Не соединять контейнеры между собой, т.к. это может привести к воздушной эмболии вследствие попадания остаточного воздуха из одного контейнера до того, как введение препарата пациенту из второго контейнера завершено.

Не удалять наружную упаковку (пакет) до начала использования. Не использовать, если пакет вскрыт или частично поврежден. Пакет защищает контейнер от влаги. Стерильность раствора обеспечивается за счет целостности контейнера.

Не разрешается добавлять в раствор другие препараты. Первичную нагрузочную дозу извлекают через соответствующий порт.

Вскрытие упаковки

1.Вскрыть пакет по надрезу и извлечь контейнер с раствором. Между контейнером и пакетом возможно образование конденсата, а также участков потемнения защитного ламинированного пакета и контейнера. Это не является отклонением от нормы и не влияет на качество и безопасность препарата.

2.Плотно сжимая контейнер, необходимо проверить его на предмет целостности. Если обнаружены механические повреждения, контейнер следует утилизировать, т.к. стерильность может быть нарушена.

Не использовать препарат в случае изменения цвета, помутнения раствора или нарушения целостности упаковки.

Подготовка к инфузии

Следует соблюдать асептические условия.

1.Подвесить контейнер за специальное отверстие к опоре.

2.Удалить пластиковый защитный колпачок с порта для инфузии препарата в нижней части контейнера.

3.Присоединить набор для введения (следовать инструкции, прилагаемой к набору).

Применять внутрь, с небольшим количеством воды.

По 1 таблетке приблизительно в одно и то же время, с первого дня цикла и далее "по стрелке", как указано на упаковке. Принимают непрерывно в течение 21 дня. Прием следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно развивается кровотечение "отмены". Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема новой упаковки.

При отсутствии приема каких-либо других гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Прием препарата начинают в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Возможен прием на 2-5 день менструального цикла, однако, в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток Оралкон из 1-й упаковки.

Переход с других комбинированных пероральных контрацептивов, вагинального кольца или пластыря

Рекомендуется начинать прием препарата Оралкон на следующей день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки другого контрацептивного средства, но не позднее следующего дня после 7-дневного перерыва.

В случае предыдущего применения вагинального кольца или пластыря, прием Оралкона начинают в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее того дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, импланты) или с внутриматочного контрацептива, высвобождающего гестаген

С "мини-пили" можно перейти в любой день (без перерыва), с импланта или внутриматочного контрацептива - в день его удаления, с инъекционной формы - в день, когда должна быть произведена следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать барьерные методы контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата Оралкон.

Применение Оралкона после аборта в I триместре беременности

Можно начать прием препарат немедленно. При соблюдении этого правила женщина не нуждается в дополнительной контрацептивной защите.

Применение Оралкона после родов или аборта во II триместре беременности

Прием препарата рекомендуется начинать на 21-28 день после родов или аборта во II триместре беременности. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема Оралкона. Однако если женщина имела половую связь до начала приема Оралкона, должна быть сначала исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Пропуск приема препарата Оралкон

Если опоздание в приеме препарата составляет менее 12 ч, контрацептивный эффект не снижается. Необходимо принять таблетку, как можно раньше, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, контрацептивный эффект снижается. Чем большее количество таблеток пропущено, и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву, тем более высока вероятность беременности. При этом необходимо помнить:

• прием препарата никогда не должен прерываться более чем на 7 дней;
• 7 дней непрерывного приема требуется для адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

В случае пропуска приема препарата, составившего более 12 ч (т.е. интервал с момента приема последней таблетки более 36 ч), следует придерживаться следующих правил:

• если пропуск произошел на 1-й неделе необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (как только женщина вспомнит), даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно может быть использован барьерный метод контрацепции в течение последующих 7 дней. Если половое сношение имело место в течение недели, предшествующей пропуску в приеме таблеток, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.
• если пропуск произошел на 2-й неделе необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (как только женщина вспомнит), даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. В случае если прием таблеток осуществлялся правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, необходимости в дополнительных методах барьерной контрацепции нет. В противном случае, или при пропуске 2-х и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.
• если пропуск произошел на 3-й неделе приема препарата, риск снижения контрацептивного эффекта неизбежен. В случае если прием таблеток осуществлялся правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, необходимости в дополнительных методах барьерной контрацепции нет. Можно воспользоваться двумя правилами:

1) необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (как только женщина вспомнит), даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно. Следующие таблетки принимают в обычное время, пока они не закончатся в этой упаковке. Прием таблеток из следующей упаковки необходимо начинать сразу. Кровотечение "отмены" маловероятно до окончания второй упаковки, при этом могут отмечаться мажущие выделения и кровотечения "прорыва" во время приема таблеток;

2) можно прервать прием таблеток из текущей упаковки и сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблеток и затем начать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и во время перерыва у нее отсутствует кровотечение "отмены", необходимо исключить беременность.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Если возникает необходимость отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо начать прием таблеток Оралкон из новой упаковки, сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке (без перерыва в приеме). Таблетки из этой упаковки следует принимать столько времени, насколько женщина планирует отодвинуть начало менструальноподобного кровотечения или до окончания таблеток во второй упаковке. На фоне приема препарата из второй упаковки возможны мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Оралкон из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва. Для того чтобы сдвинуть день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на необходимое количество дней. Однако необходимо помнить, что чем короче интервал между приема таблеток, тем выше вероятность отсутствия у женщины кровотечения "отмены", и в дальнейшем, мажущих выделений и кровотечений "прорыва" во время приема второй упаковки препарата Оралкон (так же как в случае отсрочки начала менструальноподобного кровотечения).

Рекомендации по приему препарата в случае рвоты или диареи

Если в течение 4 ч после приема препарата имела место рвота или диарея, то его всасывание могло быть неполным, поэтому в этом случае должны применяться дополнительные барьерные методы контрацепции. Необходимо придерживаться правил, как и при пропуске приема таблеток.

При гормонозависимых функциональных нарушениях менструального цикла доза и курс лечения подбирается врачом индивидуально в каждом конкретном случае.

• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• СССУ;
• AV-блокада II и III степени;
• кардиогенный шок;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• острая сердечная недостаточность;
• легочная гипертензия;
• феохромоцитома без одновременного применения альфа-адреноблокаторов;
• возраст до 18 лет;
• одновременное в/в введение блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамила, дилтиазема);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• AV-блокада I степени;
• бронхиальная астма, ХОБЛ;
• нарушение периферического кровообращения (синдром Рейно, перемежающаяся хромота);
• хроническая сердечная недостаточность;
• нарушение функции почек;
• гиперкалиемия;
• тиреотоксикоз;
• псориаз;
• миастения;
• стенокардия Принцметала;
• гиповолемия;
• сахарный диабет;
• феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов);
• вторичная артериальная гипертензия (обусловленная вазоконстрикцией, во время или после операций, на фоне гипотермии);
• беременность;
• пожилой возраст.

Препарат не должен применяться при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен:

• тромбозы (веночные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда), цереброваскулярные нарушения;
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функциональных проб печени);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• непереносимость лактозы/фруктозы, дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы и сахарозы);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/заболеваний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов в каждом отдельном случае:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников, ожирение; дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, заболевания клапанов сердца, нарушения сердечного ритма, длительная иммобилизация, обширные хирургические вмешательства, обширная травма);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения; сахарный диабет без сосудистых поражений; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; а также флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести, при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема).

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Нежелательные реакции, представленные в этом разделе, были выявлены в клинических исследованиях препарата в ходе лечения суправентрикулярной тахикардии/тахиаритмии, а также в периоперационный период.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10 000 - <1/1000), очень редко (<1/10 000).

1 - Включает повышенную частоту желудочковой экстрасистолы и сдвоенных желудочковых экстрасистол.

2 - Исходя из сообщений о случаях артериальной гипотензии в 8 плацебо-контролируемых периоперационных исследованиях, артериальная гипотензия встречалась реже у пациентов, получавших препарат в периоперационный период, чем у пациентов, получавших препарат в ходе лечения суправентрикулярной тахикардии/тахиаритмии. Более того, в этих 8 исследованиях доля (или частота) артериальной гипотензии у пациентов, получавших препарат и общую анестезию, была такой же, как доля (или частота) артериальной гипотензии у пациентов, получавших плацебо и общую анестезию.

3 - Некроз и образование волдырей в месте введения, как указано ниже.

* - Данных для оценки частоты недостаточно.

Побочные реакции в постмаркетинговом периоде

Кроме нежелательных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях, за время постмаркетингового применения были зарегистрированы следующие нежелательные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: метаболический ацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, отек легких, спазм коронарных артерий.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость.

Общие реакции: некроз в месте введения, везикулы в месте инфузии, образование волдырей.

Пациент должен сообщить врачу, если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или появились любые другие побочные эффекты.

Возможны: тошнота, рвота, головная боль, нагрубание молочных желез, повышение массы тела, снижение либидо и настроения, огрубение голоса, появление межменструальных кровянистых выделений, в отдельных случаях - отек век, конъюнктивит, нарушение зрения, дискомфорт при ношении контактных линз (эти явления носят временный характер и исчезают после отмены без назначения какой-либо терапии).

При длительном приеме очень редко могут возникать хлоазма, снижение слуха, генерализованный зуд, желтуха, судороги икроножных мышц, увеличение частоты эпилептических припадков.

Редко отмечается гипертриглицеридемия, гипергликемия, снижение толерантности к глюкозе, повышение АД, тромбозы и венозные тромбоэмболии, кожные высыпания, изменение характера влагалищной секреции, кандидоз влагалища, повышенная утомляемость, диарея.

Кардиоселективный блокатор β₁-адренорецепторов. Эсмолол по своей химической природе относится к классу феноксипропаноламиновых бета-адреноблокаторов. Он имеет энзиматически лабильное эфирное звено (этим обусловлен его быстрый метаболизм и короткий T_1/2 из плазмы).

Характеризуется быстрым началом действия, очень малой длительностью действия, в терапевтических дозах не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Оказывает антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие.

Уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического АМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, урежает ЧСС, замедляет проводимость, снижает сократимость миокарда. Антиаритмический эффект определяется угнетением проведения импульсов в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям.

Эсмолол, также как и другие бета-адреноблокаторы, обладает отрицательным ино-, хроно-, батмо- и дромотропным действием.

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет не отмечено различий в гемодинамических эффектах по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Действие наступает с момента введения, полный терапевтический эффект развивается через 2 мин после введения и заканчивается через 10-20 мин после прекращения инфузии.

Оралкон - низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивным препарат. Контрацептивный эффект препарата Оралкон осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменение (повышение) вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов. У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, менструальный цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается один из факторов риска развития железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о том, что снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников. При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года использования контрацептива) составляет менее 1. При пропуске приема таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Распределение и метаболизм

Эсмолол метаболизируется эстеразами эритроцитов до кислого метаболита ASL-8123, который обладает слабой (менее 0.1% от эсмолола гидрохлорида) бета-адреноблокирующей активностью.

Связывание эсмолола с белками плазмы составляет 55% (для кислого метаболита этот показатель составляет всего 10%).

Выведение

T_1/2 эсмолола после в/в введения составляет около 9 мин. T_1/2 кислого метаболита почками - около 3.7 ч. Менее чем 2% эсмолола выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности T_1/2 кислого метаболита с мочой увеличивается в 10 раз.

Левоноргестрел

Всасывание

После перорального приема левоноргестрел быстро и полностью абсорбируется, его C_max в плазме крови, равная 3-4 нг/мл, достигается примерно через 1 час. Биодоступность левоноргестрела при пероральном приеме почти полная.

Распределение

Левоноргестрел связывается с альбумином плазмы крови и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). В свободном виде находится только около 1.3% общей концентрации в плазме крови; около 64% - специфически связаны с ГСПГ и около 34% - неспецифически связано с альбумином. Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ влияет на связывание левоноргестрела с белками плазмы крови, вызывая увеличение фракции, связанной с ГСПГ и уменьшение фракции, связанной с альбумином. Кажущийся V_d левоноргестрела составляет около 184 л после однократного приема.

При ежедневном приеме препарата концентрация левоноргестрела в плазме крови увеличивается примерно в 3-4 раза, достигая равновесной концентрации во второй половине курса приема. На фармакокинетику левоноргестрела влияет концентрация ГСПГ, которая при применении левоноргестрела вместе с этинилэстрадиолом взрастает примерно в 1.7 раза. При равновесной концентрации скорость клиренса снижается примерно до 0.7 мл/мин/кг.

Метаболизм

Левоноргестрел почти полностью метаболизируется. Скорость клиренса из плазмы крови составляет примерно 1.3-1.6 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация левоноргестрела в плазме крови подвергается двухфазному снижению. Конечный T_1/2 составляет около 20-23 ч. В неизмененной форме левоноргестрел не выводится, а только в виде метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 1:1.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max в плазме крови, равная примерно 95 пг/мл, достигается за 1-2 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45% (индивидуальные различия в пределах 20-65%).

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (приблизительно 98%), хотя и неспецифично, связывается с альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся V_d этинилэстрадиола равен 2.8-8.6 л/кг.

При ежедневном пероральном приеме Оралкона концентрация этинилэстрадиола в плазме крови немного увеличивается, достигая максимального значения 114 пг/мл в конце курса. Учитывая изменчивый конечный T_1/2 и ежедневный пероральный прием, равновесная концентрация достигается приблизительно через одну неделю.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиол а в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется T_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Данные о применении препарата Бревиблок при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Перед применением следует оценить потенциальный риск для плода и пользу для матери. Применение препарата при беременности возможно в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Если лечение считается целесообразным, следует проводить постоянный контроль маточно-плацентарного кровотока, поскольку бета-адреноблокаторы могут уменьшать кровоснабжение плаценты.

Сообщалось, что применение препарата во II и III триместрах беременности или во время родов и родоразрешения вызывало брадикардию плода, которая продолжалась после прекращения инфузии препарата. В случае если беременные женщины получают лечение непосредственно перед родоразрешением, бета-адреноблокирующее действие может сохраняться у новорожденного в течение нескольких дней после рождения и может приводить к клинически значимой брадикардии, нарушению дыхания, гипогликемии и артериальной гипотензии. Сниженные компенсаторные сердечно-сосудистые реакции и сердечная недостаточность могут потребовать госпитализации в ОИТ и наблюдения новорожденных.

Неизвестно, выводится ли эсмолол с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прервать.

Оралкон противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Если беременность выявляется во время приема препарата Оралкон, то его следует сразу же отменить. Однако многочисленные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, как правило, их применение противопоказано в период грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выводиться с грудным молоком.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

В период лечения необходимо осуществлять тщательный и постоянный контроль ЭКГ, АД, ЧСС.

Влияние на АД, ЧСС, ритм и сократимость сердца

Нежелательные реакции на бета-адреноблокаторы, включая Бревиблок, со стороны сердца и сосудов могут быть тяжелыми, в особенности у пациентов с нарушением гемодинамики и пациентов, принимающих препараты, повышающие риск сердечно-сосудистых реакций. Тяжелые реакции могут включать потерю сознания, кардиогенный шок, остановку сердца, которые могут привести к летальному исходу. Бревиблок, при отсутствии противопоказаний, следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки рисков и ожидаемой пользы у пациентов с нарушением гемодинамики и пациентов с повышенным риском вследствие возможного лекарственного взаимодействия.

Артериальная гипотензия

При применении препарата наблюдалась артериальная гипотензия, в т.ч. тяжелая. Артериальная гипотензия зависит от дозы. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, особенно в случае низкого АД, до начала лечения. В случае резкого снижения АД следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение. Артериальная гипотензия, как правило, проходит в течение 30 мин после прекращения введения препарата. В некоторых случаях может потребоваться дополнительное лечение.

Брадикардия

При применении препарата наблюдали брадикардию, в т.ч. тяжелую брадикардию, и остановку сердца. Препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с низкой ЧСС до лечения и только когда считается, что потенциальная польза превосходит риск. Препарат противопоказан у пациентов с существующей тяжелой синусовой брадикардией. В случае развития тяжелой брадикардии следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение. В некоторых случаях может потребоваться дополнительное лечение.

Сердечная недостаточность

Вследствие блокады β-адренорецепторов уменьшается сократимость миокарда, что может провоцировать или усугублять сердечную недостаточность. При первом признаке или симптоме клинически значимого угнетения деятельности миокарда следует уменьшить дозу препарата или прекратить его введение. В некоторых случаях может потребоваться дополнительное лечение. Следует проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением сократимости миокарда (препарат противопоказан у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или кардиогенным шоком).

Бета-адреноблокаторы влияют на функцию синусового узла, а также на синоатриальную и AV-проводимость, и могут привести к развитию СССУ, синоатриальной и AV-блокады, включая полную блокаду, что может приводить к остановке сердца. Этот эффект наиболее характерен для пациентов с уже имеющейся дисфункцией синусового узла и нарушениями проводимости (препарат противопоказан у пациентов с AV-блокадой II или III степени и у пациентов с СССУ).

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с другими расстройствами сердечной проводимости, включая AV-блокаду I степени.

Применение у пациентов с феохромоцитомой

Следует применять с осторожностью у пациентов с феохромоцитомой и только при одновременном применении блокаторов α-адренорецепторов.

Бревиблок не следует применять в качестве средства для лечения артериальной гипертензии, обусловленной главным образом вазоконстрикцией на фоне гипотермии.

Применение у пациентов с бронхоспастическим синдромом

Пациенты с бронхоспастическим синдромом не должны получать бета-адреноблокаторы. Бревиблок, вследствие его относительной бета₁-селективности и титруемости, следует с осторожностью применять у пациентов с бронхоспастическим синдромом. Однако поскольку селективность в отношении β₁-адренорецепторов не абсолютна, требуется точное титрование доз препарата для достижения минимально возможной эффективной дозы. В случае бронхоспазма или ухудшения течения имеющегося бронхоспазма следует немедленно остановить инфузию; если состояние позволяет, возможно назначение бета₂-адреномиметиков.

Применение у больных сахарным диабетом или пациентов, склонных к гипогликемии

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных или склонных к гипогликемии, а также у больных сахарным диабетом, которые получают инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию, возникающую при гипогликемии, хотя при этом могут присутствовать другие проявления, как например, головокружение и повышенное потоотделение.

Сопутствующее применение бета-адреноблокаторов и гипогликемических средств может усиливать гипогликемический эффект последних.

Реакции в месте введения

При применении препарата Бревиблок наблюдались реакции в месте введения. Они включали признаки и симптомы раздражения и воспаления в месте введения.

Контроль тахикардии у пациентов, получающих препараты, которые обладают сосудосуживающим и положительным инотропным эффектами

Из-за риска снижения сократимости сердца на фоне высокого системного сосудистого сопротивления препарат не следует применять для контроля тахикардии у пациентов, получающих препараты, которые обладают сосудосуживающим и положительным инотропным эффектами, в т.ч. эпинефрин, норэпинефрин, допамин.

Применение у пациентов со стенокардией Принцметала

Бета-адреноблокаторы могут увеличивать количество и длительность приступов стенокардии у пациентов со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственного опосредованного α-адренорецепторами спазма коронарных артерий. Для таких пациентов не следует использовать неселективные бета-адреноблокаторы, а селективные бета₁-адреноблокаторы - только с соблюдением особых мер предосторожности.

Применение у пациентов с гиповолемией

У пациентов с гиповолемией препарат может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. В связи с этим, у таких пациентов препарат следует применять с соблюдением особых мер предосторожности.

Отмена препарата Бревиблок

Поскольку нельзя исключить синдром отмены, как и для всех бета-адреноблокаторов, следует проявлять осторожность при резком прекращении введения препарата пациентам с ИБС. В клиническом электрофизиологическом исследовании увеличение ЧСС через 30 мин после отмены препарата было умеренным, но значимо выше, чем исходная ЧСС. Бета-адреноблокаторы также повышают риск возвратной артериальной гипертензии при отмене клонидина, гуанфацина и моксонидина.

Применение препарата у пациентов с нарушениями периферического кровообращения

У пациентов с нарушениями периферического кровообращения (включая болезнь или синдром Рейно и окклюзивное поражение периферических сосудов) препарат следует применять с осторожностью, т.к. бета-адреноблокаторы могут усиливать нарушения периферического кровообращения.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

С осторожностью следует вводить препарат пациентам с нарушением функции почек. Кислый метаболит препарата выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Его экскреция существенно снижается у пациентов с заболеваниями почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 увеличивался в 10 раз, а концентрация в плазме крови значительно повышалась.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Поскольку препарат метаболизируется эстеразами эритроцитов, никаких специальных мер предосторожности у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Гиперкалиемия

Применение бета-адреноблокаторов, включая Бревиблок, сопровождалось повышением содержания калия в плазме крови и гиперкалиемией. Риск возрастает при наличии у пациентов таких факторов, как почечная недостаточность. Сообщалось, что в/в введение бета-адреноблокаторов вызывает потенциально опасную для жизни гиперкалиемию у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Применение у пациентов с метаболическим ацидозом

Сообщалось, что бета-адреноблокаторы, включая Бревиблок, вызывают или способствуют развитию гиперкалиемического почечного канальцевого ацидоза. Кроме того, ацидоз обычно может сопровождаться пониженной сократимостью миокарда. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующим метаболическим ацидозом.

Применение у пациентов с тиреотоксикозом

Бета-адренергическая блокада может маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Резкое прекращение бета-адреноблокады может провоцировать тиреотоксический криз. В этой связи, следует тщательно наблюдать пациентов, у которых при отмене терапии бета-адреноблокаторами ожидается развитие тиреотоксикоза.

Пациенты с повышенным риском развития тяжелых реакций гиперчувствительности

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с повышенным риском развития анафилактических реакций могут более активно отвечать на воздействие аллергена (случайное, диагностическое или терапевтическое). Пациенты, применяющие бета-адреноблокаторы, могут быть невосприимчивы к обычным дозам эпинефрина, применяемых для лечения анафилактических или анафилактоидных реакций.

Применение у пациентов с псориазом в анамнезе

При применении бета-адреноблокаторов отмечалось обострение течения псориаза, либо появление симптомов псориаза или псориазоформных высыпаний. У пациентов с псориазом в анамнезе бета-адреноблокаторы следует назначать только после тщательного анализа ожидаемой пользы и риска терапии.

Применение у пациентов с мышечной слабостью

Бета-адреноблокаторы, включая Бревиблок, вызывали мышечную слабость. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с мышечной слабостью.

Применение у пациентов пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста препарат следует вводить с осторожностью. Как правило, выбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, начиная обычно с низкого уровня диапазона доз, с учетом большей частоты сниженной почечной или сердечной функции, сопутствующих заболеваний или лечения другими препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты, возникающие после применения препарата, такие как головокружение или сонливость, могут влиять на способность пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам не следует управлять автотранспортом или механизмами до исчезновения таких эффектов.

Если какие-либо из состояний/заболеваний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов, в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться с врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением комбинированных пероральных контрацептивов и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения) при приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Данные заболевания отмечаются редко. Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск присутствует после первоначального применения комбинированных пероральных контрацептивов или возобновления приема одного и того же или разных комбинированных пероральных контрацептивов (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп женщин-добровольцев показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск ВТЭ у женщин, принимающих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (< 50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у небеременных женщин, которые не принимают комбинированные контрацептивы, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах. ВТЭ может привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). ВТЭ, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен, или тромбоэмболия легочной артерии, может произойти при использовании любых комбинированных пероральных контрацептивов.

Крайне редко при использовании комбинированных пероральных контрацептивов возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки. Единое мнение относительно связи между возникновением этих событий и применением комбинированных пероральных контрацептивов отсутствует.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);
• при наличии семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема комбинированных пероральных контрацептивов;
• при ожирении (индекс массы тела более чем 30 кг/м);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий;
• при длительной иммобилизации, обширном хирургическом вмешательстве, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих ситуациях желательно прекратить прием комбинированных пероральных контрацептивов (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов. При оценке состояния риска и пользы, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболии при беременности выше, чем при приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (<0.05 мг этннилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки, является персистирующая папиллома-вирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов. Связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.

Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти находки связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время (относительный риск 1,24), Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов.

В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение диагностированного рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. У женщин, когда-либо принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, рак выявляется на более ранних стадиях, чем у женщин, никогда их не применявших. В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появлении сильных болей в животе, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как было сообщено, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (<50 мкг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Влияние на характер кровотечения

На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла. Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно или, если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, до продолжения приема препарата должна быть исключена беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном в/в введении дигоксина и препарата Бревиблок отмечается повышение концентрации в крови дигоксина на 10-20%. Фармакокинетика препарата не изменялась.

При одновременном в/в введении морфина и препарата Бревиблок не наблюдалось изменений концентрации морфина в плазме крови. Концентрация эсмолола в крови увеличивалась в среднем на 46%, в то время как другие фармакокинетические параметры оставались неизменными.

Фармакодинамическое взаимодействие и другие виды взаимодействия

При совместном применении с антиаритмическими препаратами I класса (например: хинидин, дизопирамид) или амиодароном может усиливаться влияние на время внутрипредсердного проведения и усиливаться отрицательный инотропный эффект.

При одновременном применении препарата с другими гипотензивными средствами, препаратами, угнетающими сократимость миокарда, либо тормозящими функцию синусового узла или проведение электрических импульсов в миокарде, может усиливаться действие препарата на АД, сократимость миокарда и проведение импульсов в миокарде. Фармакодинамическое взаимодействие с такими препаратами может приводить, например, к выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, тяжелой брадикардии, синусовой паузе, синоатриальной блокаде, AV-блокаде и/или остановке сердца. Кроме того, применение некоторых препаратов на фоне бета-адреноблокады может приводить к усилению синдрома отмены. Поэтому препарат следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки риска и ожидаемой пользы терапии препаратами, которые могут вызывать подобное фармакодинамическое взаимодействие, включая, но не ограничиваясь следующими препаратами: альфузозин, доксазозин и другие альфа-адреноблокаторы; амифостин; амиодарон; антихолинэстеразные средства; антипсихотические средства; апоморфин; баклофен; верапамил, дилтиазем и другие блокаторы медленных кальциевых каналов, угнетающие сердечную деятельность (при совместном применении препарата и верапамила у пациентов со сниженной функцией миокарда отмечены случаи остановки сердца с летальным исходом); сердечные гликозиды; дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид; ингаляционные анестетики; леводопа; ингибиторы МАО; мефлохин; агонисты опиоидных рецепторов, включая фентанил; барбитураты короткого действия; трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин); клонидин, гуанфацин, моксонидин. Бета-адреноблокаторы повышают риск возвратной артериальной гипертензии при отмене клонидина, гуанфацина и моксонидина. Поэтому сначала необходимо отменить бета-адреноблокатор, причем отмена должна быть постепенной.

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с риском анафилактических реакций могут более активно отвечать на воздействие аллергена (случайное, диагностическое или терапевтическое). Пациенты, получающие бета-адреноблокаторы, могут быть невосприимчивы к обычным дозам эпинефрина, применяемым для лечения анафилактических реакций.

Бета-адреноблокаторы, включая Бревилок, вызывали мышечную слабость. Поэтому бета-адреноблокаторы теоретически способны уменьшать эффективность антихолинэстеразных средств при лечении мышечной слабости.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов и гипогликемических средств для приема внутрь или инсулина может усиливать гипогликемический эффект последних. Бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию, возникающую при гипогликемии, хотя при этом могут присутствовать другие проявления, как например, головокружение и повышенное потоотделение.

Резерпин и другие препараты, истощающие запасы катехоламинов, могут обладать аддитивным действием при совместном применении с бета-адреноблокирующими средствами. Поэтому пациентов, которым вместе с препаратом Бревилок вводятся одновременно ингибиторы катехоламинов, следует тщательно наблюдать для выявления признаков артериальной гипотензии или выраженной брадикардии, что может привести к головокружению, обмороку или ортостатической артериальной гипотензии.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов с производными алкалоидов спорыньи может приводить к тяжелой периферической вазоконстрикции и артериальной гипертензии.

Возможно ослабление эффектов глюкагона, связанных с повышением уровня глюкозы в крови.

НПВП могут вызвать снижение антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов.

Действие препарата может снижаться при одновременном применении с симпатомиметическими препаратами, обладающими активностью бета-адренергических агонистов. Дозы каждого из препаратов могут нуждаться в коррекции, исходя из ответа пациента, либо можно рассмотреть применение альтернативных терапевтических средств.

Препарат увеличивает продолжительность индуцированной сукцинилхолином нервно-мышечной блокады.

При одновременном применении с сульфинпиразоном возможно ослабление антигипертензивных эффектов бета-адреноблокаторов.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с 5% раствором натрия бикарбоната вследствие ограниченной стабильности; с фуросемидом - вследствие выпадения осадка.

Некоторые лекарственные средства могут снижать эффективность препарата: противоэпилептические средства (в т.ч. примидон, фенитоин, барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат), противотуберкулезные средства (в т.ч. рифампицин, рифабутин), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (в т.ч. ритонавир, невирапин); лекарственные средства на основе зверобоя продырявленного.

Снижение контрацептивной эффективности может наблюдаться и при одновременном применении с некоторыми противомикробными лекарственными средствами (ампициллином, рифампицином, хлорамфениколом, неомицином, полимиксином В, сульфаниламидами, тетрациклинами), что связано с изменением микрофлоры в кишечнике.

При приеме гестаген-эстрогенных препаратов может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических лекарственных средств и непрямых антикоагулянтов.

Симптомы: со стороны сердечно-сосудистой системы - возможны выраженная брадикардия, AV-блокада (I, II и III степени), узловой ритм, замедление внутрижелудочкового проведения, снижение сократимости миокарда, выраженная артериальная гипотензия, острая сердечная недостаточность (включая кардиогенный шок), остановка сердца, электромеханическая диссоциация; со стороны ЦНС - возможны угнетение дыхания, судороги, расстройства сна и настроения, утомляемость, заторможенность, кома. Также возможны бронхоспазм, мезентериальная ишемия, периферический цианоз, гиперкалиемия и гипогликемия. Передозировка может привести к развитию жизнеугрожающих состояний и летальному исходу.

Лечение: прекратить введение препарата. При брадикардии показано в/в введение атропина. Могут быть показаны катехоламины, увеличивающие ЧСС, и/или может потребоваться постановка искусственного водителя ритма. При сердечной недостаточности показано в/в введение диуретиков и/или сердечных гликозидов. При шоке, развившемся вследствие неадекватной сократимости миокарда, показано в/в введение препарата с положительным инотропным действием, например, допамина, добутамина, изопреналина или амринона. При симптоматической артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность в/в введения плазмозамещающих растворов и/или вазопрессорных средств, таких как допамин или норэпинефрин. При бронхоспазме в/в вводят бета₂-адреномиметики и/или производные теофиллина.

В случае передозировки требуется непрерывное наблюдение за пациентом.

О случаях передозировки не сообщалось. Возможные симптомы передозировки: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения из влагалища или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, лечение — симптоматическое.