Бревикард и Иммунат

• лечение и профилактика кровотечений при наследственных (гемофилия А) и приобретенных дефицитах фVIII;
• болезнь Виллебранда с дефицитом фVIII.

В/в, в/в капельно. Дозу устанавливают путем введения серий нагрузочных и поддерживающих доз. При аритмиях - первоначально с помощью дозирующего устройства в течение 1 мин вводят нагрузочную дозу - 500 мкг/кг, затем со скоростью 50 мкг/кг/мин в течение последующих 4 мин; при достижении желаемого эффекта - поддерживающая доза 25 мкг/кг/мин. Возможны перерывы от 5 до 10 мин между повторным введением. При недостаточно выраженном эффекте к концу 5 мин следует повторить введение нагрузочной дозы, затем в течение 4 мин ввести 100 мкг/кг/мин (при повторных попытках эта доза может быть увеличена до 150 и затем 200 мкг/кг/мин).

Во время операционной анестезии - в/в болюсно, 80 мкг в течение 15-30 с, затем инфузия со скоростью 150-300 мкг/мин. Артериальная гипертензия или аритмия во время или после операций - в/в, 250-500 мкг/кг в течение 1 мин (нагрузочная доза), далее в/в капельно в течение 4 мин - 50 мкг/кг/мин (поддерживающая доза). При отсутствии эффекта вводят повторно, до 4 раз (нагрузочную и поддерживающую дозу, увеличивая каждую последующую поддерживающую дозу на 50 мкг/кг). Максимальная поддерживающая доза для взрослых - 200 мкг/кг/мин. Детям при наджелудочковой аритмии - в/в капельно, 50 мкг/кг/мин с последующим увеличением дозы (при необходимости) каждые 10 мин до 300 мкг/кг/мин.

Препарат после приготовления раствора вводиться в/в медленно. Терапия должна начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фVIII, локализации, интенсивности кровотечения и тяжести клинического состояния больного. Количество вводимого фVIII выражается в Международных Единицах (ME), которые соответствуют общепринятому стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фVIII. Активность фVIII в плазме выражается или в процентах (соответствует нормальной плазме человека), или в Международных Единицах (соответствует Международному Стандарту для фVIII в плазме).

Одна Международная Единица (ME) активности фVIII эквивалентна такому же количеству фVIII в 1 мл нормальной плазмы человека.

А. Расчет дозы при гемофилии А

Расчет требуемой дозы фVIII основывается на эмпирически установленном факте, что при введении 1 ME фVIII на кг массы тела активность фVIII в плазме повышается на 1.5-2% от нормальной активности. Доза препарата рассчитывается по следующей формуле:

Необходимая доза Иммуната (ME фVIII) = масса тела (кг) х желаемое повышение фVIII (в%) х 0.5.

В каждом конкретном случае количество вводимого препарата и частота введения должны соотноситься с клинической эффективностью.

Кровотечения и хирургические вмешательства

В случае нижеперечисленных геморрагических эпизодов активность фактора VIII в плазме не должна быть ниже рекомендуемой.

В некоторых случаях, особенно в начале терапии, может потребоваться введение препарата в дозах, выше расчетных.

В течение курса лечения рекомендуется определять активность фVIII в плазме с целью коррекции дозы и частоты введения препарата. Точный мониторинг заместительной терапии на основании данных коагулологических исследований (активность фVIII в плазме) особенно необходим при больших хирургических вмешательствах. Среди больных возможны индивидуальные особенности ответа на введение фVIII, что проявляется в различиях в показателях восстановления in vivo и T_1/2.

Длительная профилактика

Для длительной профилактики при тяжелых формах гемофилии А рекомендуются дозы 20-40 МБ фVIII на кг массы тела каждые 2-3 сут. В некоторых случаях, особенно у пациентов младшего возраста, для профилактики геморрагии может потребоваться уменьшение интервалов между введениями или увеличение доз препарата.

B. Ингибиторные формы гемофилии А

Если не удается достичь ожидаемого повышения активности фактора в плазме пациента или купировать кровотечение введением расчетных доз препарата, необходимо провести исследование на наличие ингибиторов к фVIII. У пациентов с титром ингибиторов ниже 10 Бетезда Единиц (БЕ) на 1 мл ингибитор можно нейтрализовать дополнительным введением человеческого фVIII. У пациентов с титром ингибитора выше 10 БЕ/мл или с высоким ответом в анамнезе (high-responders) эффективно купировать кровотечения введением фVIII, как правило, не удается. В этих случаях следует проводить соответствующую специальную антиингибиторную терапию. Подобная терапия должна проводиться исключительно врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.

C. Болезнь Виллебранда с дефицитом фактора VIII

Иммунат показан в качестве заместительной терапии больным болезнью Виллебранда со сниженной активностью фактора VIII. Заместительная терапия Иммунатом с целью остановки и профилактики кровотечений, связанных с хирургическими вмешательствами, проводится в соответствии с рекомендациями для больных гемофилией А.

Приготовление раствора препарата

Раствор Иммуната готовится непосредственно перед введением. Приготовленный раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 3 ч при температуре 20-25°С, однако его следует использовать сразу после приготовления, т.к. он не содержит консервантов. За условия и длительность хранения приготовленного раствора несет ответственность пользователь. Нельзя использовать мутный раствор или раствор с включениями. Неиспользованный раствор подлежит соответствующей утилизации.

1. Нагрейте флакон с растворителем (стерильной водой для инъекций) до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалите защитные крышки с флаконов с концентратом и растворителем и продезинфицируйте резиновые пробки обоих флаконов.
3. Установите, а затем с нажимом наденьте волнистый край системы для переноса на флакон с растворителем.
4. Удалите защитный колпачок с другого конца системы для переноса. Не касайтесь обнаженного конца системы.
5. Переверните флакон с растворителем над флаконом с сухим концентратом и проткните свободным концом иглы центр пробки флакона. За счет вакуума, растворитель перетечет во флакон с препаратом. Подождите примерно 1 мин.
6. Разъедините флаконы, вытащив иглу системы для переноса из пробки флакона с препаратом. Т.к. препарат легко растворяется, слегка - если потребуется - покачайте флакон. Не трясите флакон с препаратом. Не переворачивайте флакон с препаратом до изъятия его содержимого.
7. Препараты для парентерального введения, такие как Иммунат, следует визуально обследовать на наличие включений и изменение цвета после приготовления раствора и перед введением. Даже в случае тщательного соблюдения инструкций по приготовлению раствора, изредка могут быть видны мелкие частицы. Они удаляются прилагаемым в комплекте фильтром. При этом концентрация фармацевтически активного ингредиента, указанная на этикетке, не снижается.

Введение

1. При заборе приготовленного раствора в шприц используйте прилагаемую фильтрующую иглу с целью избежания попадания частиц резиновой пробки (риск микроэмболии). Установите фильтрующую иглу на прилагаемый одноразовый шприц и проткните ею резиновую пробку.
2. Ненадолго снимите шприц с фильтрующей иглы. Воздух попадет внутрь флакона с раствором и осадит образовавшуюся пену. Затем наберите раствор через фильтрующую иглу в шприц.
3. Снимите шприц с фильтрующей иглы и введите раствор в/в медленно (максимальная скорость введения - 2 мл/мин) с помощью прилагаемой системы или прилагаемой одноразовой иглы.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД (симптоматическое - 12%, бессимптомное - 25%), 1% - нарушения периферического кровообращения; менее 1% - отек легких, брадикардия, сердцебиение, AV блокада, асистолия желудочков, обморок, коллапс, тромбофлебит, "прилив" крови к коже лица.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: 3% - сонливость, беспокойство; 2% - головная боль, ажитация, спутанность сознания, чувство усталости; менее 1% - головокружение, парестезии, астения, депрессия, судороги, нарушение мышления, нарушение вкуса, зрения, речи.

Со стороны пищеварительной системы: 7% - тошнота; 1% - рвота; менее 1% - сухость во рту, диспепсия, снижение аппетита, боль в животе, запоры.

Со стороны дыхательной системы: менее 1% - заложенность носа, боль и хрипы в грудной клетке, затруднение дыхания, бронхоспазм, одышка.

Со стороны мочевыделительной системы: менее 1% - отеки, нарушение мочеиспускания.

Со стороны кожных покровов: 8% - гиперемия кожи; менее 1% - бледность или изменение окраски кожных покровов, акроцианоз, эритематозные высыпания, некроз кожи (при случайном экстравазальном введении).

Прочие: припухлость в месте введения, гипертермия, повышенное потоотделение, озноб, боль в межлопаточной области, похолодание кистей и стоп, синдром отмены.

В ответ на введение препаратов фактора VIII крайне редко наблюдались реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек, чувство жжения в месте инъекции, гиперемия кожи, крапивница, зуд, озноб, головная боль, артериальная гипотензия, сонливость, тошнота, рвота, беспокойство, тахикардия, чувство сдавления в груди, стридорозное дыхание) вплоть до развития аллергического шока. В редких случаях возможно повышение температуры тела.

У пациентов с гемофилией А могут развиться антитела к фактору VIII (ингибиторы), что клинически проявляется отсутствием гемостатического эффекта в ответ на проводимую терапию. В таких случаях следует проконсультировать пациента в специализированном гемофилическом центре.

В настоящее подтвержденных клинических данных по применению Иммуната у ранее нелеченых больных (PUPs) нет, поэтому такие пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие ингибиторов соответствующими методами (Бетесда тест).

В ответ на введение высоких доз препарата у больных с группами крови А(II), В(III) или АВ(IV) может отмечаться гемолиз.

Кардиоселективный бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Оказывает антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие. Гипотензивный эффект обусловлен уменьшением стимулированного катехоламинами образования цАМФ из АТФ, внутриклеточного тока кальция, урежением ЧСС и снижением сократимости миокарда.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и снижения сократимости.

За счет повышения конечно-диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект определяется угнетением проведения импульсов в антеградном и в меньшей степени ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям.

Действие наступает с момента введения, полный терапевтический эффект развивается через 2 мин после введения и заканчивается через 10-20 мин после прекращения инфузии.

Иммунат представляет собой высокоочищенный лиофилизированный концентрат комплекса факторов свертывания крови VIII и Виллебранда, приготовленный из человеческой плазмы, дважды вирусинактивированный (обработка горячим паром и сольвент-детергентная обработка).

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из 2 молекул, фактора VIII (фVIII) и фактора Виллебранда (фВ), с различными физиологическими функциями. Активированный фактор VIII является кофактором активации фактора IX, который ускоряет переход фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X необходим для превращения протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, и формируется сгусток. Гемофилия А - наследственное сцепленное с полом нарушение свертывающей системы крови, обусловленное дефицитом фVIII, в результате которого у больных развиваются профузные кровотечения или кровоизлияния в суставы, мышцы или внутренние органы как в результате травм и хирургических вмешательств, так и спонтанно. Заместительная терапия повышает содержание фVIII в плазме и тем самым временно корректирует дефицит фактора и снижает тенденцию к кровоточивости.

ФВ кроме функции белка, стабилизирующего фVIII в плазме, способствует адгезии тромбоцитов к месту повреждения сосуда, участвует в агрегации тромбоцитов и необходим для заместительной терапии у пациентов с болезнью Виллебранда.

После введения препарата повышение активности фVIII в плазме составляет 80-120% от ожидаемого. В фармакокинетических исследованиях восстановление фVIII in vivo (recovery) после введения Иммуната в среднем составило около 100%.

Активность фVIII в плазме крови снижается по двухфазной экспоненциальной кривой. В начальной фазе происходит его распределение между внутрисосудистым руслом и внесосудистыми тканевыми жидкостями с T_1/2 из плазмы 3-6 ч; примерно от 2/3 до 3/4 в/в введенного фVIII остается в сосудистом русле. Последующая медленная фаза, возможно, отражает распад фVIII. В этой фазе T_1/2 составляет от 8-20 ч, в среднем 12 ч. Это отражает истинный биологический T_1/2 фVIII. В вышеупомянутых фармакокинетических исследованиях Иммуната с использованием методов зависимых и независимых моделей среднее значение T_1/2 фVIII составило 11 ч.

Применять с осторожностью во время беременности.

В экспериментальных исследованиях при назначении в дозах, превышающих максимальную поддерживающую для человека в 8 раз (кролики) и 30 раз (крысы), оказывает токсическое действие на организм матери, увеличивает частоту резорбции и смертность плода.

Противопоказан в период лактации.

Контролируемые исследования, подтверждающие безопасность применения концентратов фактора свертывания VIII человека при беременности и в период лактации, не проводились. Поэтому при беременности и в период лактации препарат следует назначать только по строгим показаниям.

Опыт применения у детей ограничен.

C осторожностью следует применять в пожилом возрасте.

C осторожностью следует применять при бронхиальной астме, ХОБЛ (эмфизема, хронический обструктивный бронхит), хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, при вторичной гипертензии (обусловленной вазоконстрикцией, во время или после операций, на фоне гипотермии), сахарный диабет, беременность, пожилой возраст.

В период лечения необходимо осуществлять тщательный и постоянный контроль за ЭКГ, АД, ЧСС. Не рекомендуется использовать для введения иглы-бабочки.

Опыт применения у детей ограничен.

Необходимо учитывать возможность маскировки признаков гипогликемии (тахикардия, повышение АД) у больных сахарным диабетом.

На фоне отягощенного аллергологического анамнеза возможно более тяжелое проявление аллергических реакций и отсутствие лечебного эффекта от обычных доз эпинефрина.

При концентрации, превышающей 10 мг/мл, возможно раздражение тканей; если при инфузии возникает местная реакция, введение необходимо прекратить и далее сменить место введения.

Развитие аллергических реакций возможно, как и на в/в введение любых белковых препаратов. В этих случаях следует немедленно прекратить введение препарата и проводить лечение в зависимости от реакции и ее тяжести. При легких реакциях назначаются противошоковые препараты, в тяжелых случаях проводится противошоковая терапия.

Иммунат производится из плазмы человека. При использовании плазмы или продуктов, приготовленных из человеческой плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов, в т.ч. пока еще не известных. Однако риск передачи инфекционных агентов максимально снижен, благодаря следующим мерам:

• тщательный медицинское обследование и отбор доноров и скрининговое тестирование отдельных доз и пулов плазмы на HbsAg и антитела к ВИЧ и гепатиту С;
• исследование пулов плазмы на геномные последовательности вируса гепатита С;
• включение в процесс производства обработки горячим паром и сольвент-детергентной обработки с целью удаления/инактивации вирусов, эффективность которых доказана на вирусах-моделях. Подтверждена эффективность данных методов в отношении ВЙЧ-1, ВИЧ-2, гепатитов С, А и В.

Используемые в процессе производства методы удаления/инактивации вирусов могут быть частично эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. Инфекция, вызванная парвовирусом В19 может привести к серьезному заболеванию у беременных женщин (инфицирование плода) и у пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

При лечении плазменными концентратами фVIII рекомендуется соответствующая вакцинация больных (против гепатитов А и В).

При лечении больных гемофилией А возможно развитие такого осложнения, как появление нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII. Эти ингибиторы относятся к классу иммуноглобулинов G. направлены против прокоагулянтной активности фактора VIII и измеряются в Бетесда Единицах (БЕ) на 1 мл плазмы (модифицированный Бетесда метод). Риск развития ингибиторов коррелирует с применением препаратов человеческого фVIII, наибольший риск развития ингибиторов - первые 20 дней введения препарата. Редко ингибиторы могут образовываться после первых 100 дней лечения. Для своевременного выявления ингибиторов следует проводить тщательное клиническое наблюдение и лабораторное обследование больных, находящихся на лечении концентратами человеческого фVIII.

Следует с осторожностью применять у детей до 6 лет, редко получавших лечение препарата фVIII.

Содержание натрия в максимальной суточной дозе препарата составляет 200 мг, что следует учитывать у лиц, находящихся на гипо- и бессолевой диете.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Иммунат не оказывает действия на способность управления автомобилем и выполнения работы, требующей повышенной концентрации внимания и двигательной реакции.

Несовместим в одном шприце с другими лекарственными средствами (в т.ч. с 5% раствором натрия гидрокарбоната).

Повышает концентрацию дигоксина в плазме.

Морфин, суксаметоний и непрямые антикоагулянты повышают концентрацию эсмолола в крови. Увеличивает длительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметонием в 1.5 раза.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у больных, получающих эсмолол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные лекарственные средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении, лекарственные средства для ингаляционного наркоза (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

Изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических средств, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардия, повышение АД).

Снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

Гипотензивный эффект ослабляют НПВС (задержка натрия и блокада синтеза простагландинов в почках), ГКС и эстрогены (задержка натрия).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

Нифедипин может приводить к значительному снижению АД.

При одновременном применении с антигипертензивными средствами (в т.ч. с диуретиками, клонидином, симпатолитиками, гидралазином) возможно чрезмерное снижение АД.

Удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные средства усиливают угнетение ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия, перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и эсмолола должен составлять не менее 14 дней.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Взаимодействие препаратов фVIII человека с другими лекарственными средствами неизвестно.

Перед введением Иммунат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, что может ухудшить эффективность и безопасность препарата.

Желательно промывать общий венозный доступ изотоническим (физиологическим) раствором хлорида натрия перед и после введения Иммуната.