Бривиак и Флупентиксол-натив

Для применения в дозах до 3 мг/сут: депрессии легкой и средней степени тяжести, сочетающиеся с тревогой, астенией и отсутствием инициативы; хронические невротические расстройства с тревогой, депрессией и апатией. Психосоматические нарушения с астеническими проявлениями.

Для применения в дозах 3 мг/сут и более: шизофрения и шизофреноподобные психозы с преобладанием галлюцинаторной симптоматики, бреда и нарушений мышления, сопровождающиеся также апатией, анергией, снижением настроения и аутизмом (в т.ч. поддерживающее лечение - в соответствующей лекарственной форме).

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг/сут или 100 мг/сут по решению лечащего врача, исходя из требуемого противосудорожного эффекта и потенциального побочного действия. Суточная доза делится поровну на 2 приема, утром и вечером. В зависимости от индивидуального ответа пациента и переносимости, доза может быть изменена в пределах от 50 мг/сут до 200 мг/сут, в которых бриварацетам эффективен в качестве сопутствующей терапии противосудорожными препаратами.

Дозу, способ, схему применения и длительность терапии устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента, ответа на лечение и используемой лекарственной формы.

Терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных), детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием клинических данных), повышенная чувствительность к активному веществу.

Повышенная чувствительность к флупентиксолу и к нейролептикам тиоксантеновой структуры; сосудистый коллапс, угнетение сознания любого происхождения (в т.ч. вызванное приемом алкоголя, барбитуратов или опиоидов), кома; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Органические заболевания головного мозга; умственная отсталость; судорожные расстройства; тяжелая печеночная недостаточность; гипокалиемия, гипомагниемия и генетическая предрасположенность к таким состояниям; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (риск транзиторного снижения АД), в т.ч. удлинение интервала QT, брадикардия <50 уд./мин, недавно перенесенный острый инфаркт миокарда, декомпенсированная сердечная недостаточность, аритмия; наличие факторов риска развития инсульта; опиоидная и алкогольная зависимость (может усиливаться угнетение ЦНС); беременность, период грудного вскармливания.

Не рекомендуется применять флупентиксол в/м у пациентов в состоянии психомоторного возбуждения, поскольку это может привести к обострению данной симптоматики.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грипп.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - депрессия, тревожность, бессонница, раздражительность; нечасто - суицидальные мысли, психотическое расстройство, агрессивность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - судороги, вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор.

Общие реакции: часто - утомляемость.

Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения, нейтропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - гиперпролактинемия, дисменорея, сахарный диабет, снижение потенции, изменение углеводного обмена.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, повышение массы тела; нечасто - снижение аппетита; редко - гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе.

Со стороны психики: часто - бессонница, депрессия, нервозность, ажитация, снижение либидо; нечасто - спутанность сознания; частота неизвестна - суицидальные мысли, суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, акатизия, гиперкинез, гипокинезия; часто - головокружение, головная боль, тремор, дистония, нарушение внимания; нечасто - поздняя дискинезия, дискинезия, паркинсонизм, нарушения речи, судороги; очень редко - ЗНС.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение аккомодации, нарушение зрения; нечасто - непроизвольное движение глазных яблок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения; нечасто - артериальная гипотензия, "приливы"; редко - удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковые аритмии - фибрилляция и тахикардия, внезапная смерть и полиморфная желудочковая тахикардия по типу "пируэт"; очень редко - венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость во рту; часто - запор, диарея, диспепсия, повышенное слюноотделение, рвота; нечасто - боль в животе, тошнота, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение лабораторных показателей функции печени; очень редко желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, повышенное потоотделение; нечасто - дерматит, кожная сыпь, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - мышечная ригидность.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - задержка мочи, нарушение мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто эректильная дисфункция, нарушения эякуляции; редко - гинекомастия, галакторея, аменорея.

Общие реакции: часто - астения, слабость.

Резкая отмена флупентиксола может сопровождаться возникновением реакций "отмены" с такими симптомами как тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, повышенное потоотделение, миалгии, парестезии, бессонница, нервозность, тревога и ажитация, головокружение, ощущения тепла и холода, тремор. Симптомы, как правило, начинаются в течение 1 - 4 дней после отмены и уменьшаются в течение 7-14 дней.

Противосудорожное средство. Бриварацетам обладает высокой и селективной аффинностью в отношении белка синаптических везикул 2А (SV2A) в головном мозге — трансмембранного гликопротеина, содержащегося в нейронах и эндокринных клетках на пресинаптическом уровне. Хотя точная роль данного белка в настоящее время неизвестна, было показано, что он модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров. Связывание с гликопротеином синаптических везикул 2А (SV2A) представляется основным механизмом противосудорожного эффекта бриварацетама.

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное тиоксантена. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, а также активирующее, антидепрессивное и анксиолитическое действие. Проявление эффектов флупентиксола зависит от его дозы.

Полагают, что антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено блокадой допаминовых рецепторов в ЦНС. Производные тиоксантенов обладают высоким сродством к допаминовым D₁- и D₂-рецепторам.

В отличие от флупентиксола гидрохлорида, флупентиксол деканоат является депо формой, его действие сохраняется в течение 2-4 недель.

Бриварацетам характеризуется линейной и независимой от длительности терапии фармакокинетикой, низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью, а также полной абсорбцией, очень небольшой степенью связывания с белками плазмы, экскрецией почками после экстенсивной биотрансформации и наличием фармакологически неактивных метаболитов. Бриварацетам быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, и его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%. Медиана Т_max при приеме таблеток натощак составляет 1 ч (от 0.25 до 3 ч).
Одновременный прием бриварацетама с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания (медиана Т_max 3 ч) и снижает C_max в плазме на 37%, в то время как степень всасывания остается неизменной.
Связывание с белками плазмы низкое (≤20%). V_d составляет 0.5 л/кг, что близко по значению к общему объему жидкости в организме. Благодаря липофильности (LogР) бриварацетам хорошо проникает через клеточные мембраны. Бриварацетам первично метаболизируется путем гидролиза амидной составляющей с образованием соответствующей карбоновой кислоты (приблизительно 60% от дозы), вторично - путем гидроксилирования пропиловой боковой цепи (приблизительно 30% от дозы). Гидролиз амидной составляющей с образованием карбоновой кислоты (34% дозы, выведенной почками) опосредуется печеночной и внепеченочной амидазой. In vitro гидроксилирование бриварацетама опосредуется первично изоферментом CYP2C19. Оба метаболита при дальнейшем превращении образуют гидроксилированную кислоту. In vivo у людей с неактивным изоферментом CYP2C19 вследствие мутации, образование гидроксиметаболита снижено в 10 раз, тогда как концентрация бриварацетама повышается на 22% или 42% у субъектов с одним или обеими мутировавшими аллелями. Указанные три метаболита не обладают фармакологической активностью.

Бриварацетам преимущественно метаболизируется и выводится почками. Более 95% дозы, включая метаболиты, выводится почками в течение 72 ч после приема. Менее 1% дозы выводится через кишечник и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Терминальный T_1/2 бриварацетама составляет приблизительно 9 ч. Общий плазменный клиренс бриварацетама у пациентов составляет 3.6 л/ч.

Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне от 10 до, по крайней мере, 600 мг.

Бриварацетам выводится по нескольким путям, включая экскрецию почками, не опосредованный изоферментами системы цитохрома Р450 гидролиз и опосредованное изоферментами системы цитохрома Р450 окисление.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин/1.73 м², без потребности в гемодиализе) концентрация бриварацетама в плазме (определяемая по AUC) была умеренно повышена (на 21%) по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев. При этом концентрации кислотных, гидроксильных и гидроксикислотных метаболитов повышались в 3.4 и 21 раз соответственно. Почечный клиренс указанных неактивных метаболитов снижался в 10 раз.

Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени (А, В, С по Чайлд-Пью) выявило сопоставимое повышение экспозиции бриварацетама, независимо от степени выраженности заболевания (50%, 57% и 59%), в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев.

После приема внутрь C_max флупентиксола в плазме достигается через 3-6 ч. Биодоступность составляет около 40%.

Флупентиксол и цис-(Z)-флупентиксола деканоат незначительно проникают через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяются с грудным молоком. Метаболиты не обладают нейролептической активностью.

После в/м введения флупентиксола деканоат подвергается ферментативному расщеплению на активный компонент цис-(Z)-флупентиксол и декановую кислоту. C_max цис-(Z)-флупентиксола в сыворотке достигается к концу первой недели после инъекции.

При приеме внутрь биологический T_1/2 составляет примерно 35 ч.

Выводится флупентиксол в виде метаболитов, главным образом, через кишечник и частично почками.

Данные применения бриварацетама у беременных женщин ограничены. Отсутствуют данные о проникновении бриварацетама через плацентарный барьер у человека. У крыс бриварацетам легко проникает через плацентарный барьер. Потенциальный риск для человека неизвестен. Бриварацетам не следует применять при беременности, кроме случаев клинической необходимости, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Прекращение приема бриварацетама может вызвать обострение заболевания, что может быть опасным для матери и плода.

Неизвестно, выделяется ли бриварацетам с грудным молоком у человека. У лактирующих крыс бриварацетам выделяется с молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или приема бриварацетама принимается на основе оценки необходимости терапии для матери.

Перед применением бриварацетама врач должен обсудить планирование семьи и меры контрацепции с женщинам, у которых детородная функция сохранена. При планировании женщиной беременности вопрос о продолжения приема бриварацетама следует пересмотреть.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Новорожденные, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая флупентиксол) в III триместре беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Во время лечения флупентиксолом допускается продолжить кормление грудью, если это признано клинически необходимым. Рекомендуется медицинское наблюдение за состоянием новорожденного, особенно в первые 4 недели после рождения.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов с наличием суицидальных мыслей и попыток суицида; при нарушениях функции печени.

При необходимости прекратить лечение бриварацетамом рекомендуется отменять его постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сут в неделю. После одной недели приема в дозе 50 мг/сут рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сут.

Суицидальные намерения и попытки суицида отмечены у пациентов, получавших противосудорожные препараты, включая бриварацетам, по разным показаниям. Показано небольшое увеличение риска возникновения суицидальных намерений и попыток. Механизм появления риска суицида неизвестен, и не исключена возможность повышения риска при применении бриварацетама. Необходимо контролировать признаки суицидальных намерений и попыток у пациентов, своевременно начать соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход) должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении суицидальных намерений или попыток.

Клинические данные по применению бриварацетама у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бриварацетам незначительно или умеренно влияет на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Из-за различий в индивидуальной чувствительности к препарату у ряда пациентов может развиться сонливость, головокружение и другие эффекты со стороны ЦНС. Пациентам рекомендуется не управлять автомобилем и не работать с другими потенциально опасными механизмами, пока влияние бриварацетама на их способность к выполнению такой деятельности не будет установлено.

Не следует применять флупентиксол в недостаточно высоких дозах у пациентов в состоянии возбуждения или гиперактивности - это может привести к ухудшению состояния пациента.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния. Имеются данные, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Другие психические состояния, для лечения которых назначают флупентиксол, могут также быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут являться сопутствующей патологией по отношению к депрессивному эпизоду. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же самые предосторожности, что при лечении пациентов с депрессивным эпизодом.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение, или пациенты со значимым уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение.

С осторожностью применяют у пациентов с судорожным синдромом, хроническим гепатитом, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При развитии ЗНС следует немедленно прекратить применение флупентиксола и начать неотложную симптоматическую терапию.

В случае предшествующей терапии нейролептиками с седативным действием их прием следует прекращать постепенно.

При длительном применении флупентиксола в повышенных дозах необходимо проводить регулярное обследование состояния пациента с целью перехода на лечение с использованием меньших доз.

В период лечения флупентиксолом противопаркинсонические средства следует назначать только при наличии соответствующих показаний и не применять профилактически.

До начала и во время лечения флупентиксолом необходимо определять факторы риска развития венозной тромбоэмболии и предпринимать меры предосторожности.

На фоне применения флупентиксола возможно изменение концентрации инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов у пациентов с сахарным диабетом.

Флупентиксол не следует применять одновременно с гуанетидином и другими средствами с подобным механизмом действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения флупентиксолом необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эффект алкоголя на психомоторную функцию, внимание и память удваивался при одновременном применении с бриварацетамом. Не рекомендуется употреблять алкоголь на фоне терапии бриварацетамом.

Возможно повышение концентрации бриварацетама при его комбинировании с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (флуконазолом флувоксамином), однако риск клинически значимого взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP2C19, считается низким.

Одновременное применение у здоровых добровольцев с мощным индуктором фермента рифампицином (600 мг/сут в течение 5 дней) сопровождалось снижением значения экспозиции бриварацетама на 45%. Следует корректировать дозу бриварацетама у пациентов, начинающих или завершающих терапию рифампицином.

Концентрация бриварацетама в плазме крови снижается при его совместном применении с противоэпилептическими препаратами, являющимися мощными индукторами ферментов (карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), однако коррекции дозы препаратов в данной ситуации не требуется.

Другие мощные индукторы ферментов (такие, как зверобой продырявленный) также могут снижать системную экспозицию бриварацетама. Следовательно, следует соблюдать осторожность в начале и при завершении приема зверобоя продырявленного на фоне лечения бриварацетамом.

Бриварацетам в дозах от 50 до 150 мг/сут не влиял на AUC мидазолама (метаболизирующегося изоферментом CYP3A4).

Исследования in vitro показали, что бриварацетам ингибирует изоферменты CYP450 в незначительной степени, либо не ингибирует их вообще. Исключение составляет изофермент CYP2C19, при участии которого метаболизируются, например, лансопразол, омепразол, диазепам; поэтому при одновременном применении с бриварацетамом их концентрация в плазме может повышаться.

Бриварацетам может снижать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2B6 (например, эфавиренза).

Концентрация бриварацетама in vitro, обеспечивающая 50% от максимального ингибирующего ОАТ3 эффекта, была в 42 раза выше, чем С_max при приеме максимальной терапевтической дозы. Бриварацетам в дозе 200 мг/сут может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, переносимых ОАТ3.

Бриварацетам представляет собой умеренный обратимый ингибитор эпоксидгидролазы, способствующий повышению концентрации эпоксида карбамазепина (активного метаболита карбамазепина) в крови. В контролируемых исследованиях концентрации эпоксида карбамазепина в плазме крови возрастали, в среднем, на 37%, 62% и 98% (при низкой вариабельности) на фоне одновременного применения бриварацетама в дозах 50 мг/сут, 100 мг/сут или 200 мг/сут соответственно. Профиль безопасности не изменялся.

При одновременном приеме бриварацетама дозе 400 мг/сут (в дозе, превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу в 2 раза) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (30 мкг) и левоноргестрел (150 мкг) отмечено снижение значений AUC эстрогена и прогестина на 27% и 23% соответственно, что не оказывало влияния на степень подавления овуляции.

При одновременном применении флупентиксол усиливает эффекты лекарственных средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС, этанола; может потенцировать действие средств для наркоза.

При одновременном применении возможно уменьшение и полное угнетение гипотензивного действия гуанетидина и средств с аналогичным механизмом действия.

При одновременном применении возможно уменьшение эффектов леводопы и адренергических средств.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно развитие экстрапирамидных нарушений; с метоклопрамидом, пиперазином - повышается риск развития экстрапирамидных расстройств.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга.

Одновременное применение с метоклопрамидом и пиперазином повышает риск развития экстрапирамидных нарушений.

Увеличение интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может быть усилено при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT: антиаритмических лекарственных средств IA и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), некоторых антипсихотических средств (тиоридазин), некоторых антибиотиков- макролидов (эритромицин) и антибиотиков хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторых антигистаминных средств (терфенадин, астемизол), а также цизаприда, лития и других лекарственных средств, увеличивающих интервал QT.

При одновременном применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и препаратов, способных повысить концентрацию флупентиксола в плазме крови, увеличивается риск удлинения интервала QTи возникновения жизнеугрожающих аритмий.