Бривиак и Будесонид

Лечение бронхиальной астмы (в качестве базисной терапии; при недостаточной эффективности бета₂-адреномиметиков; для снижения дозы пероральных ГКС); лечение ХОБЛ; стенозирующий ларинготрахеит (ложный круп).

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг/сут или 100 мг/сут по решению лечащего врача, исходя из требуемого противосудорожного эффекта и потенциального побочного действия. Суточная доза делится поровну на 2 приема, утром и вечером. В зависимости от индивидуального ответа пациента и переносимости, доза может быть изменена в пределах от 50 мг/сут до 200 мг/сут, в которых бриварацетам эффективен в качестве сопутствующей терапии противосудорожными препаратами.

Буденит Стери-Неб применяют ингаляционно с помощью ингаляторов-небулайзеров (см. ниже - "Техника использования").

Рекомендуемые дозы препарата в случае начала ингаляционной ГКС терапии при тяжелом течении бронхиальной астмы, а также на фоне снижения дозы или отмены приема пероральных ГКС для взрослых (включая пожилых) и детей старше 12 лет - 1-2 мг 2 раза/сут, поддерживающая доза - 0.5-4 мг/сут; для детей от 6 месяцев до 12 лет - 0.25-0.5 мг 2 раза/сут, поддерживающая доза - 0.25-2 мг/сут. В том случае, если рекомендуемая доза не превышает 1 мг/сут, всю дозу препарата можно принять за один раз (единовременно).

Поддерживающую дозу необходимо подбирать индивидуально. При достижении терапевтического эффекта поддерживающую дозу необходимо снизить до наименьшей дозы, при которой у пациента отсутствуют симптомы заболевания: для взрослых (включая пожилых) и детей старше 12 лет - 0.5-1 мг 2 раза/сут; для детей от 6 месяцев до 12 лет - 0.25-0.5 мг 2 раза/сут.

Таблица пересчета доз для пациентов, получающих пероральные ГКС в пересчете на будесонид

При необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта, можно рекомендовать увеличение дозы препарата Буденит Стери-Неб вместо комбинации с пероральными ГКС (для уменьшения риска развития системных эффектов).

При стенозирующем ларинготрахеите (ложном крупе) детям в возрасте от 6 месяцев и старше рекомендуемая доза 2 мг/сут единовременно или в 2 приема по 1 мг с интервалом 30 мин.

Техника использования

Ультразвуковые небулайзеры непригодны для использования с препаратом Буденит Стери-Неб. Необходимая пациенту доза может меняться в зависимости от используемого небулайзера. Время ингаляции и доза препарата зависят от скорости воздушного потока, объема камеры небулайзера и объема заполнения. Поэтому для ингаляции препарата Буденит Стери-Неб необходимо использовать соответствующий небулайзер, а также мундштук и специальную маску для лица. Небулайзер должен быть подсоединен к воздушному компрессору для создания соответствующего воздушного потока. Перед использованием лекарственного препарата необходимо прочитать инструкцию производителя небулайзера.

1. Подготовить небулайзер согласно инструкции его производителя.
2. Отделить Стери-Неб (ампулу со стерильным раствором) от блока, для этого повернуть и потянуть ее.
3. Удерживая ампулу вертикально вверх колпачком, отломить колпачок.
4. Выдавить раствор в резервуар небулайзера.
5. Использовать небулайзер согласно инструкции его производителя.

Следует прополоскать рот после окончания ингаляции. Если использовалась маска, необходимо промыть кожу лица.

Раствор, оставшийся неиспользованным в камере небулайзера, следует вылить. Тщательно вымыть небулайзер.

При использовании препарата, следует избегать попадания раствора в глаза.

Терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных), детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием клинических данных), повышенная чувствительность к активному веществу.

Детский возраст до 6 месяцев; детский возраст старше 6 месяцев - в зависимости от применяемой лекарственной формы; повышенная чувствительность к будесониду.

С осторожностью

Туберкулез легких; грибковые, бактериальные, паразитарные и вирусные инфекции органов дыхания; цирроз печени; беременность; период лактации.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грипп.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - депрессия, тревожность, бессонница, раздражительность; нечасто - суицидальные мысли, психотическое расстройство, агрессивность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - судороги, вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор.

Общие реакции: часто - утомляемость.

Со стороны дыхательной системы: часто - раздражение и сухость слизистой оболочки глотки, охриплость голоса, кашель. При ингаляционной терапии существует вероятность возникновения парадоксального бронхоспазма с быстрым усилением одышки после введения дозы.

Со стороны пищеварительной системы: часто - кандидозный стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, неприятные вкусовые ощущения; редко - тошнота, эзофагеальный кандидоз.

Со стороны нервной системы: редко - нервозность, возбудимость, депрессия, нарушения поведения, головная боль,

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (включая сыпь, контактный дерматит, крапивницу, ангионевротический отек и бронхоспазм),

Со стороны кожи: редко - появление кожных кровоподтеков или истончение кожи,

При ингаляционном лечении ГКС могут возникнуть системные эффекты, прежде всего при длительном лечении высокими дозами. Вероятность возникновения таких эффектов значительно меньше, чем при лечении ГКС для приема внутрь.

Со стороны эндокринной системы: при длительном лечении в высоких дозах возможны угнетение функции коры надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности кости, катаракта, глаукома.

Противосудорожное средство. Бриварацетам обладает высокой и селективной аффинностью в отношении белка синаптических везикул 2А (SV2A) в головном мозге — трансмембранного гликопротеина, содержащегося в нейронах и эндокринных клетках на пресинаптическом уровне. Хотя точная роль данного белка в настоящее время неизвестна, было показано, что он модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров. Связывание с гликопротеином синаптических везикул 2А (SV2A) представляется основным механизмом противосудорожного эффекта бриварацетама.

ГКС с выраженным местным противовоспалительным и противоаллергическим действием. Будесонид повышает продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А₂, тормозит высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает синтез лейкотриенов и простагландинов, уменьшает воспалительную экссудацию и продукцию цитокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает выраженность процессов инфильтрации и грануляции, образование субстанции хемотаксиса (что объясняет эффективность при реакциях гиперчувствительности замедленного типа), тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления (реакция гиперчувствительности немедленного типа).

Будесонид восстанавливает чувствительность пациента к бронходилататорам, позволяя уменьшить частоту их применения, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и уменьшает гиперреактивность дыхательных путей. Повышает мукоцилиарный транспорт. Хорошо переносится при длительном лечении, не обладает минералокортикоидной активностью.

Время начала терапевтического эффекта после ингаляции одной дозы препарата составляет несколько часов. Максимальный терапевтический эффект достигается через 1-2 недели после лечения. Будесонид эффективно предотвращает приступы бронхиальной астмы физического напряжения, но не купирует острый приступ бронхоспазма.

Бриварацетам характеризуется линейной и независимой от длительности терапии фармакокинетикой, низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью, а также полной абсорбцией, очень небольшой степенью связывания с белками плазмы, экскрецией почками после экстенсивной биотрансформации и наличием фармакологически неактивных метаболитов. Бриварацетам быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, и его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%. Медиана Т_max при приеме таблеток натощак составляет 1 ч (от 0.25 до 3 ч).
Одновременный прием бриварацетама с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания (медиана Т_max 3 ч) и снижает C_max в плазме на 37%, в то время как степень всасывания остается неизменной.
Связывание с белками плазмы низкое (≤20%). V_d составляет 0.5 л/кг, что близко по значению к общему объему жидкости в организме. Благодаря липофильности (LogР) бриварацетам хорошо проникает через клеточные мембраны. Бриварацетам первично метаболизируется путем гидролиза амидной составляющей с образованием соответствующей карбоновой кислоты (приблизительно 60% от дозы), вторично - путем гидроксилирования пропиловой боковой цепи (приблизительно 30% от дозы). Гидролиз амидной составляющей с образованием карбоновой кислоты (34% дозы, выведенной почками) опосредуется печеночной и внепеченочной амидазой. In vitro гидроксилирование бриварацетама опосредуется первично изоферментом CYP2C19. Оба метаболита при дальнейшем превращении образуют гидроксилированную кислоту. In vivo у людей с неактивным изоферментом CYP2C19 вследствие мутации, образование гидроксиметаболита снижено в 10 раз, тогда как концентрация бриварацетама повышается на 22% или 42% у субъектов с одним или обеими мутировавшими аллелями. Указанные три метаболита не обладают фармакологической активностью.

Бриварацетам преимущественно метаболизируется и выводится почками. Более 95% дозы, включая метаболиты, выводится почками в течение 72 ч после приема. Менее 1% дозы выводится через кишечник и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Терминальный T_1/2 бриварацетама составляет приблизительно 9 ч. Общий плазменный клиренс бриварацетама у пациентов составляет 3.6 л/ч.

Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне от 10 до, по крайней мере, 600 мг.

Бриварацетам выводится по нескольким путям, включая экскрецию почками, не опосредованный изоферментами системы цитохрома Р450 гидролиз и опосредованное изоферментами системы цитохрома Р450 окисление.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин/1.73 м², без потребности в гемодиализе) концентрация бриварацетама в плазме (определяемая по AUC) была умеренно повышена (на 21%) по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев. При этом концентрации кислотных, гидроксильных и гидроксикислотных метаболитов повышались в 3.4 и 21 раз соответственно. Почечный клиренс указанных неактивных метаболитов снижался в 10 раз.

Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени (А, В, С по Чайлд-Пью) выявило сопоставимое повышение экспозиции бриварацетама, независимо от степени выраженности заболевания (50%, 57% и 59%), в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев.

После ингаляции будесонид быстро абсорбируется. У взрослых системная биодоступность после ингаляции будесонида через небулайзер составляет приблизительно 15% от общей назначаемой дозы. C_max в плазме крови составляет 3.5 нмоль/л и достигается через 30 мин после начала ингаляции. Связывание с белками плазмы - 85-90%. V_d - 3 л/кг. Будесонид подвергается биотрансформации с участием микросомальных ферментов печени, в первую очередь изофермента CYP3A4. Основные метаболиты - 6-β-гидроксибудесонид и 16-α-гидроксипреднизолон практически лишены биологической активности (в 100 раз меньше, чем будесонид). Выводится почками в виде метаболитов - 70%, через кишечник - 10%. Системный клиренс ингаляционно введенного препарата - 0.5 л/мин. Системный клиренс метаболитов - 1.4 л/мин. T_1/2 - 2-2.8 ч.

Данные применения бриварацетама у беременных женщин ограничены. Отсутствуют данные о проникновении бриварацетама через плацентарный барьер у человека. У крыс бриварацетам легко проникает через плацентарный барьер. Потенциальный риск для человека неизвестен. Бриварацетам не следует применять при беременности, кроме случаев клинической необходимости, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Прекращение приема бриварацетама может вызвать обострение заболевания, что может быть опасным для матери и плода.

Неизвестно, выделяется ли бриварацетам с грудным молоком у человека. У лактирующих крыс бриварацетам выделяется с молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или приема бриварацетама принимается на основе оценки необходимости терапии для матери.

Перед применением бриварацетама врач должен обсудить планирование семьи и меры контрацепции с женщинам, у которых детородная функция сохранена. При планировании женщиной беременности вопрос о продолжения приема бриварацетама следует пересмотреть.

Применение будесонида при беременности возможно только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода. При необходимости использования препарат применяют в минимальной эффективной дозе.

Данные о выделении будесонида с грудным молоком отсутствуют. Применение препарата в период лактации возможно только под наблюдением врача в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 месяцев. Применение у детей более старшего возраста возможно в лекарственных формах, предназначенных для этой категории пациентов.

С осторожностью применять у пациентов с наличием суицидальных мыслей и попыток суицида; при нарушениях функции печени.

При необходимости прекратить лечение бриварацетамом рекомендуется отменять его постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сут в неделю. После одной недели приема в дозе 50 мг/сут рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сут.

Суицидальные намерения и попытки суицида отмечены у пациентов, получавших противосудорожные препараты, включая бриварацетам, по разным показаниям. Показано небольшое увеличение риска возникновения суицидальных намерений и попыток. Механизм появления риска суицида неизвестен, и не исключена возможность повышения риска при применении бриварацетама. Необходимо контролировать признаки суицидальных намерений и попыток у пациентов, своевременно начать соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход) должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении суицидальных намерений или попыток.

Клинические данные по применению бриварацетама у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бриварацетам незначительно или умеренно влияет на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Из-за различий в индивидуальной чувствительности к препарату у ряда пациентов может развиться сонливость, головокружение и другие эффекты со стороны ЦНС. Пациентам рекомендуется не управлять автомобилем и не работать с другими потенциально опасными механизмами, пока влияние бриварацетама на их способность к выполнению такой деятельности не будет установлено.

Препараты, содержащие будесонид, не предназначен для быстрого снятия приступов бронхиальной астмы, для купирования острого бронхоспазма рекомендуется использовать ингаляционные бронхорасширяющие средства короткого действия.

Системное побочное действие ингаляционных ГКС может проявляться, прежде всего, при введении высоких доз в течение продолжительного периода времени. Вероятность возникновения этого эффекта значительно меньше, чем при лечении пероральными ГКС. К возможным системным эффектам относится угнетение надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности кости, катаракта и глаукома. Поэтому очень важно титровать дозу ингаляционных ГКС до наименьшей дозы, при которой сохраняется эффективный контроль заболевания. Рекомендуется регулярно контролировать рост у детей, получающих ингаляционные ГКС в течение продолжительного периода времени. В случае задержки роста следует провести коррекцию лечения с целью уменьшения дозы ГКС для ингаляции до наименьшей дозы, при которой сохраняется эффективный контроль бронхиальной астмы.

Для сведения к минимуму риска грибкового стоматита, следует проинформировать пациента и/или родителей ребенка о необходимости полоскать рот водой после каждой ингаляции препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае развития редких побочных реакций со стороны нервной системы, следует избегать деятельности, требующей быстроты психомоторных реакций.

Эффект алкоголя на психомоторную функцию, внимание и память удваивался при одновременном применении с бриварацетамом. Не рекомендуется употреблять алкоголь на фоне терапии бриварацетамом.

Возможно повышение концентрации бриварацетама при его комбинировании с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (флуконазолом флувоксамином), однако риск клинически значимого взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP2C19, считается низким.

Одновременное применение у здоровых добровольцев с мощным индуктором фермента рифампицином (600 мг/сут в течение 5 дней) сопровождалось снижением значения экспозиции бриварацетама на 45%. Следует корректировать дозу бриварацетама у пациентов, начинающих или завершающих терапию рифампицином.

Концентрация бриварацетама в плазме крови снижается при его совместном применении с противоэпилептическими препаратами, являющимися мощными индукторами ферментов (карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), однако коррекции дозы препаратов в данной ситуации не требуется.

Другие мощные индукторы ферментов (такие, как зверобой продырявленный) также могут снижать системную экспозицию бриварацетама. Следовательно, следует соблюдать осторожность в начале и при завершении приема зверобоя продырявленного на фоне лечения бриварацетамом.

Бриварацетам в дозах от 50 до 150 мг/сут не влиял на AUC мидазолама (метаболизирующегося изоферментом CYP3A4).

Исследования in vitro показали, что бриварацетам ингибирует изоферменты CYP450 в незначительной степени, либо не ингибирует их вообще. Исключение составляет изофермент CYP2C19, при участии которого метаболизируются, например, лансопразол, омепразол, диазепам; поэтому при одновременном применении с бриварацетамом их концентрация в плазме может повышаться.

Бриварацетам может снижать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2B6 (например, эфавиренза).

Концентрация бриварацетама in vitro, обеспечивающая 50% от максимального ингибирующего ОАТ3 эффекта, была в 42 раза выше, чем С_max при приеме максимальной терапевтической дозы. Бриварацетам в дозе 200 мг/сут может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, переносимых ОАТ3.

Бриварацетам представляет собой умеренный обратимый ингибитор эпоксидгидролазы, способствующий повышению концентрации эпоксида карбамазепина (активного метаболита карбамазепина) в крови. В контролируемых исследованиях концентрации эпоксида карбамазепина в плазме крови возрастали, в среднем, на 37%, 62% и 98% (при низкой вариабельности) на фоне одновременного применения бриварацетама в дозах 50 мг/сут, 100 мг/сут или 200 мг/сут соответственно. Профиль безопасности не изменялся.

При одновременном приеме бриварацетама дозе 400 мг/сут (в дозе, превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу в 2 раза) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (30 мкг) и левоноргестрел (150 мкг) отмечено снижение значений AUC эстрогена и прогестина на 27% и 23% соответственно, что не оказывало влияния на степень подавления овуляции.

Метаболизм будесонида в основном осуществляется при участии изофермента CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 100 мг 2 раза/сут увеличивает концентрацию в плазме перорально принимаемого будесонида в дозе 10 мг однократно в среднем в 7.8 раз. Информация о подобном взаимодействии с ингаляционными лекарственными формами будесонида отсутствует, однако следует ожидать заметного увеличения концентрации препарата в плазме, следовательно, такие ингибиторы изофермента CYP3A4 как кетоконазол и итраконазол, могут увеличивать системное воздействие будесонида. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 вероятно также могут заметно повышать концентрацию будесонида в плазме. В случае необходимости совместного применения необходимо принимать их с максимальным интервалом. Следует также рассмотреть возможность снижения дозы будесонида.

Предварительная ингаляция бета-адреномиметиков расширяет бронхи, улучшает поступление будесонида в дыхательные пути и усиливает его терапевтический эффект.

Фенобарбитал, фенитоин, рифампицин снижают эффективность (индукция микросомальных ферментов печени).

Метандиенон, эстрогены усиливают действие будесонида.