Бривиак и Интеленс

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг/сут или 100 мг/сут по решению лечащего врача, исходя из требуемого противосудорожного эффекта и потенциального побочного действия. Суточная доза делится поровну на 2 приема, утром и вечером. В зависимости от индивидуального ответа пациента и переносимости, доза может быть изменена в пределах от 50 мг/сут до 200 мг/сут, в которых бриварацетам эффективен в качестве сопутствующей терапии противосудорожными препаратами.

Этравирин всегда применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Применяют внутрь по 200 мг (2 таб.) 2 раза/сут после еды. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных), детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием клинических данных), повышенная чувствительность к активному веществу.

Детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к этравирину.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грипп.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - депрессия, тревожность, бессонница, раздражительность; нечасто - суицидальные мысли, психотическое расстройство, агрессивность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - судороги, вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор.

Общие реакции: часто - утомляемость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; иногда - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферическая невропатия, головная боль, тревога, бессонница; иногда - судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения.

Со стороны органов чувств: иногда - затуманенное зрение, вертиго.

Со стороны органов дыхания: иногда - бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; иногда - панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: часто - сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия; иногда – анорексия; ≤ 5% - умеренно выраженная приобретенная липодистрофия.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (наиболее частая причина отмены препарата); иногда - отеки лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия.

Со стороны иммунной системы: иногда - синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату.

Аллергические реакции: не более 0.5% - умеренно выраженные ангионевротический отек, многоформная эритема; редко (<0.1%) - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровней амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов.

Прочие: часто - усталость; иногда – вялость, гинекомастия. У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ.

Противосудорожное средство. Бриварацетам обладает высокой и селективной аффинностью в отношении белка синаптических везикул 2А (SV2A) в головном мозге — трансмембранного гликопротеина, содержащегося в нейронах и эндокринных клетках на пресинаптическом уровне. Хотя точная роль данного белка в настоящее время неизвестна, было показано, что он модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров. Связывание с гликопротеином синаптических везикул 2А (SV2A) представляется основным механизмом противосудорожного эффекта бриварацетама.

Противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС₅₀) варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.

Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин проявляет синергизм или вызывает аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Этравирин проявил сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС₅₀) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС₅₀). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.

Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС₅₀ <10 нМ против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется лечить делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Бриварацетам характеризуется линейной и независимой от длительности терапии фармакокинетикой, низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью, а также полной абсорбцией, очень небольшой степенью связывания с белками плазмы, экскрецией почками после экстенсивной биотрансформации и наличием фармакологически неактивных метаболитов. Бриварацетам быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, и его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%. Медиана Т_max при приеме таблеток натощак составляет 1 ч (от 0.25 до 3 ч).
Одновременный прием бриварацетама с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания (медиана Т_max 3 ч) и снижает C_max в плазме на 37%, в то время как степень всасывания остается неизменной.
Связывание с белками плазмы низкое (≤20%). V_d составляет 0.5 л/кг, что близко по значению к общему объему жидкости в организме. Благодаря липофильности (LogР) бриварацетам хорошо проникает через клеточные мембраны. Бриварацетам первично метаболизируется путем гидролиза амидной составляющей с образованием соответствующей карбоновой кислоты (приблизительно 60% от дозы), вторично - путем гидроксилирования пропиловой боковой цепи (приблизительно 30% от дозы). Гидролиз амидной составляющей с образованием карбоновой кислоты (34% дозы, выведенной почками) опосредуется печеночной и внепеченочной амидазой. In vitro гидроксилирование бриварацетама опосредуется первично изоферментом CYP2C19. Оба метаболита при дальнейшем превращении образуют гидроксилированную кислоту. In vivo у людей с неактивным изоферментом CYP2C19 вследствие мутации, образование гидроксиметаболита снижено в 10 раз, тогда как концентрация бриварацетама повышается на 22% или 42% у субъектов с одним или обеими мутировавшими аллелями. Указанные три метаболита не обладают фармакологической активностью.

Бриварацетам преимущественно метаболизируется и выводится почками. Более 95% дозы, включая метаболиты, выводится почками в течение 72 ч после приема. Менее 1% дозы выводится через кишечник и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Терминальный T_1/2 бриварацетама составляет приблизительно 9 ч. Общий плазменный клиренс бриварацетама у пациентов составляет 3.6 л/ч.

Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне от 10 до, по крайней мере, 600 мг.

Бриварацетам выводится по нескольким путям, включая экскрецию почками, не опосредованный изоферментами системы цитохрома Р450 гидролиз и опосредованное изоферментами системы цитохрома Р450 окисление.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин/1.73 м², без потребности в гемодиализе) концентрация бриварацетама в плазме (определяемая по AUC) была умеренно повышена (на 21%) по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев. При этом концентрации кислотных, гидроксильных и гидроксикислотных метаболитов повышались в 3.4 и 21 раз соответственно. Почечный клиренс указанных неактивных метаболитов снижался в 10 раз.

Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени (А, В, С по Чайлд-Пью) выявило сопоставимое повышение экспозиции бриварацетама, независимо от степени выраженности заболевания (50%, 57% и 59%), в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев.

После приема внутрь с пищей C_max этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

Концентрации этравирина в плазме сходны при его приеме после стандартной пищи и после приема жирной пищи. По сравнению с концентрацией этравирина при его приеме после стандартной пищи, концентрации этого препарата снижались при его приеме до стандартной пищи (на 17%), или натощак (на 51%).

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.

In vitro около 99.9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99.6%) и с α₁-кислым гликопротеином (97.66–99.02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, цереброспинальная жидкость) у людей не изучали.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а после этого происходит глюкуронизация.

После приема внутрь дозы меченого ¹⁴С-этравирина 93.7% и 1.2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81.2-86.4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный T_1/2 этравирина составляет около 30-40 ч.

Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен (исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу снижать не следует).

С мочой выводится менее 1.2% принятой дозы этравирина. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Данные применения бриварацетама у беременных женщин ограничены. Отсутствуют данные о проникновении бриварацетама через плацентарный барьер у человека. У крыс бриварацетам легко проникает через плацентарный барьер. Потенциальный риск для человека неизвестен. Бриварацетам не следует применять при беременности, кроме случаев клинической необходимости, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Прекращение приема бриварацетама может вызвать обострение заболевания, что может быть опасным для матери и плода.

Неизвестно, выделяется ли бриварацетам с грудным молоком у человека. У лактирующих крыс бриварацетам выделяется с молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или приема бриварацетама принимается на основе оценки необходимости терапии для матери.

Перед применением бриварацетама врач должен обсудить планирование семьи и меры контрацепции с женщинам, у которых детородная функция сохранена. При планировании женщиной беременности вопрос о продолжения приема бриварацетама следует пересмотреть.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения этравирина при беременности не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли этравирин с грудным молоком у человека. При необходимости применения этравирина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов с наличием суицидальных мыслей и попыток суицида; при нарушениях функции печени.

При необходимости прекратить лечение бриварацетамом рекомендуется отменять его постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сут в неделю. После одной недели приема в дозе 50 мг/сут рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сут.

Суицидальные намерения и попытки суицида отмечены у пациентов, получавших противосудорожные препараты, включая бриварацетам, по разным показаниям. Показано небольшое увеличение риска возникновения суицидальных намерений и попыток. Механизм появления риска суицида неизвестен, и не исключена возможность повышения риска при применении бриварацетама. Необходимо контролировать признаки суицидальных намерений и попыток у пациентов, своевременно начать соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход) должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении суицидальных намерений или попыток.

Клинические данные по применению бриварацетама у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бриварацетам незначительно или умеренно влияет на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Из-за различий в индивидуальной чувствительности к препарату у ряда пациентов может развиться сонливость, головокружение и другие эффекты со стороны ЦНС. Пациентам рекомендуется не управлять автомобилем и не работать с другими потенциально опасными механизмами, пока влияние бриварацетама на их способность к выполнению такой деятельности не будет установлено.

Пациентов следует поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

При применении этравирина следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), этравирин не рекомендуется назначать в комбинации только с НтИОТ.

У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический мониторинг.

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследование ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Эффект алкоголя на психомоторную функцию, внимание и память удваивался при одновременном применении с бриварацетамом. Не рекомендуется употреблять алкоголь на фоне терапии бриварацетамом.

Возможно повышение концентрации бриварацетама при его комбинировании с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (флуконазолом флувоксамином), однако риск клинически значимого взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP2C19, считается низким.

Одновременное применение у здоровых добровольцев с мощным индуктором фермента рифампицином (600 мг/сут в течение 5 дней) сопровождалось снижением значения экспозиции бриварацетама на 45%. Следует корректировать дозу бриварацетама у пациентов, начинающих или завершающих терапию рифампицином.

Концентрация бриварацетама в плазме крови снижается при его совместном применении с противоэпилептическими препаратами, являющимися мощными индукторами ферментов (карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), однако коррекции дозы препаратов в данной ситуации не требуется.

Другие мощные индукторы ферментов (такие, как зверобой продырявленный) также могут снижать системную экспозицию бриварацетама. Следовательно, следует соблюдать осторожность в начале и при завершении приема зверобоя продырявленного на фоне лечения бриварацетамом.

Бриварацетам в дозах от 50 до 150 мг/сут не влиял на AUC мидазолама (метаболизирующегося изоферментом CYP3A4).

Исследования in vitro показали, что бриварацетам ингибирует изоферменты CYP450 в незначительной степени, либо не ингибирует их вообще. Исключение составляет изофермент CYP2C19, при участии которого метаболизируются, например, лансопразол, омепразол, диазепам; поэтому при одновременном применении с бриварацетамом их концентрация в плазме может повышаться.

Бриварацетам может снижать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2B6 (например, эфавиренза).

Концентрация бриварацетама in vitro, обеспечивающая 50% от максимального ингибирующего ОАТ3 эффекта, была в 42 раза выше, чем С_max при приеме максимальной терапевтической дозы. Бриварацетам в дозе 200 мг/сут может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, переносимых ОАТ3.

Бриварацетам представляет собой умеренный обратимый ингибитор эпоксидгидролазы, способствующий повышению концентрации эпоксида карбамазепина (активного метаболита карбамазепина) в крови. В контролируемых исследованиях концентрации эпоксида карбамазепина в плазме крови возрастали, в среднем, на 37%, 62% и 98% (при низкой вариабельности) на фоне одновременного применения бриварацетама в дозах 50 мг/сут, 100 мг/сут или 200 мг/сут соответственно. Профиль безопасности не изменялся.

При одновременном приеме бриварацетама дозе 400 мг/сут (в дозе, превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу в 2 раза) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (30 мкг) и левоноргестрел (150 мкг) отмечено снижение значений AUC эстрогена и прогестина на 27% и 23% соответственно, что не оказывало влияния на степень подавления овуляции.

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронизации под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина и препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP2C9 или CYP2C19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется одновременно с этравирином применять атазанавир без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).

Этравирина с ритонавиром в полной дозе (600 мг 2 раза/сут) возможно клинически значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина. Поэтому не рекомендуется одновременно применять этравирин и ритонавир в полной дозе.

При одновременном применении с этравирином возможно повышение концентраций нелфинавира в плазме.

При одновременном применении этравирина и фосампренавира при одновременном применении возможно повышение концентраций ампренавира в плазме. Не рекомендуется применять этравирин с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (включая саквинавир).

Не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и этравирин, т.к. концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%.

При одновременном применении этравирина в комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.

При одновременном применении с этравирином возможно уменьшение концентрации в плазме крови следующих антиаритмических препаратов (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин в/в, мексилетин, пропафенон, хинидин).

Возможно изменение концентрации варфарина в плазме при его применении одновременно с этравирином. Рекомендуется проводить мониторинг МНО при одновременном назначении варфарина и этравирина.

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин являются индукторами изоферментов системы CYP450. Этравирин нельзя назначать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина.

Противогрибковые препараты флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4. Вориконазол является субстратом CYP2С19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2С. Применение вориконазола одновременно с препаратом этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих препаратов.

Азитромицин выводится почками, поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидрокси-кларитромицин обладает сниженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать препараты, альтернативные кларитромицину, например, азитромицин.

Противотуберкулезные препараты рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта.

При применении этравирина одновременно с диазепамом возможно повышение концентрации последнего в плазме.

Дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и способен снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта этравирина. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует назначать с осторожностью или применять альтернативные препараты, особенно при длительной терапии.

Комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и этравирина можно применять без коррекции доз.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов системы CYP450. Этравирин нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 мг 1 раз/сут) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).

Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, поэтому одновременное применение данных препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.

Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Этравирин способен может изменять концентрации в плазме системных иммунодепрессантов (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поэтому при данных комбинациях необходима осторожность.

На фоне одновременного применения метадона и этравирина и после этого не возникало необходимости коррекции дозы метадона.

При одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 (силденафил, варденафил, тадалафил 50 мг) и этравирина может потребоваться коррекция дозы ФДЭ5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил-силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно).

Симптомы

Данных о симптомах передозировки этравирина в настоящее время нет, однако, вероятно, что наиболее частые побочные действия при приеме этравирина, такие как сыпь, диарея, тошнота и головная боль, будут наиболее частыми симптомами.

Лечение

Нет специфического антидота для лечения передозировки этравирина. Терапия передозировки препарата Интеленс включает общие поддерживающие меры, в т.ч. наблюдение за жизненно важными параметрами и клиническим состоянием пациента. Поскольку этравирин значительно связывается с белками, диализ вряд ли приведет к значительному выведению действующего вещества.