Брилинта и Гиотриф

В комбинации с ацетилсалициловой кислотой:

• для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая больных, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чреcкожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию.

В качестве монотерапии для лечения:

• местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
• местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в 1/2 стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной 1/2 стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) не требуется нагрузочная доза препарата Брилинта , рекомендуемая доза составляет 60 мг 2 раза/сут.

Рекомендуется длительная терапия препаратом Брилинта , кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата. Опыт применения препарата Брилинта в дозе 60 мг свыше 3 лет у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе отсутствует.

Пациенты, принимающие препарат Брилинта , должны ежедневно принимать АСК в низкой поддерживающей дозе (75-150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

Пациенты могут начать терапию препаратом Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут через 1 год после инфаркта миокарда, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии и от наличия перерывов в терапии.

Пациенты, начавшие прием препарата Брилинта в дозе 90 мг 2 раза/сут в период острого состояния, через 1 год могут продолжить терапию препаратом Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут без перерывов.

Перед началом применения препарата Брилинта (в комбинации с АСК) следует прекратить текущую антиагрегантную терапию.

При переводе пациентов на препарат Брилинта первую дозу следует назначить через 24 ч после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата.

Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта , может повысить риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата. Также следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Брилинта , должен принять только 1 таб. 60 мг (следующая доза) в намеченное время.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек. Доступной информации о лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, нет, поэтому препарат Брилинта не рекомендован пациентам данной группы.

Не проводились исследования препарата Брилинта у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, применение препарата у пациентов данной группы противопоказано. Информация о терапии пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Не требуется коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени.

Безопасность и эффективность препарата Брилинта у детей и подростков в возрасте до 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлены.

Препарат принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, составляет 50 мг 1 раз/сут.

У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию первой линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 1).

Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.

Повышение дозы

В случае переносимости препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ¹) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/сут. Дозу не следует повышать в тех случаях, когда ранее она была снижена.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении или уменьшения дозы препарата (таблица 1).

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций

¹ Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0).

² В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.

³ Для диареи - более 48 ч, для сыпи - более 7 дней.

⁴ Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ). В этих случаях ГИОТРИФ следует временно отменить до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.

Пропуск дозы

Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Нарушения функции почек

Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) изменения начальной дозы препарата не требуется.

Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и проводить коррекцию дозы лекарственного препарата ГИОТРИФ в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата ГИОТРИФ у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом ГИОТРИФ у этих пациентов не рекомендуется.

Возраст, раса, пол

Изменение дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.

Альтернативный способ приема

Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.

• повышенная чувствительность к тикагрелору или любому из компонентов препарата;
• активное патологическое кровотечение;
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
• умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением); у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема препарата Брилинта ; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с СССУ без кардиостимулятора, с AV-блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией) в связи с недостаточным опытом клинического применения препарата Брилинта ; совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ (если пациент сообщает о возникновении нового эпизода одышки, о длительной одышке или ухудшении одышки необходимо провести обследование, и в случае непереносимости, лечение тикагрелором следует прекратить).

На фоне применения препарата Брилинта возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку почечной функции в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина.

Необходима осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислоты в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил и хинидин), поэтому одновременную терапию с этими препаратами следует проводить с осторожностью.

• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью: кератит; язвенный кератит; выраженная сухость глаз; интерстициальная болезнь легких; нарушения фракции выброса левого желудочка; сопутствующие заболевания сердца; непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.

Профиль безопасности препарата Брилинта оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39 000 пациентов. Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях.

В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта , чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7.4% по сравнению с 5.4%).

В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта , чем при монотерапии АСК (16.1% в группе тикагрелора 60 мг + АСК по сравнению с 8.5% в группе монотерапии АСК).

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка.

Нежелательные реакции, отмечавшиеся при проведении клинических исследований препарата Брилинта , изложены по системно-органным классам и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - кровотечения из опухоли^а.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровотечения, связанные с заболеваниями крови^b.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек^с.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперурикемия^d; часто - подагра/подагрический артрит.

Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок, головная боль; нечасто - внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияние в глаз^е.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - кровоизлияние в ухо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кровотечения из органов дыхательной системы^f.

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение^g, диарея, тошнота, диспепсия, запор; нечасто - ретроперитонеальное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожные или кожные геморрагии^h, кожный зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные кровотеченияⁱ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - кровотечение из мочевыводящих путей^j.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - кровотечение из половых органов^k.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации креатинина в крови^d.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - кровотечение после манипуляций, травматическое кровотечение^l.

^а Например, кровотечение из опухоли мочевого пузыря, из опухоли желудка, из опухоли толстой кишки.

^b Например, повышенная тенденция к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

^с Отмечено при постмаркетинговом применении.

^d Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы. Повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.

^е Например, конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

^f Например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

^g Например, гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

^h Например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

ⁱ Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

^j Например, гематурия, геморрагический цистит.

^k Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузное кровотечение.

^l Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание некоторых нежелательных реакций

Кровотечение

В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:

• Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотензия, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или требующее трансфузии 4 или более единиц эритроцитов.
• Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л, или требующее трансфузии 2-3 единиц эритроцитов.
• Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.
• Большое кровотечение по определению TIMI: летальное или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или если данные о гемоглобине отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%.
• Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.
• Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л.
• Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации или неотложному обследованию.
• Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 дней.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)

Брилинта и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11.6% и 11.2% соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5.8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16.1%) по сравнению с клопидогрелом (14.6%, р=0.0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0.2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0.3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. He было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ. В исследовании PLATO у 42% больных из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения.

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами. Брилинта и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении препарата тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4.5% по сравнению с 3.8%; р=0.0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3.1%), чем в группе клопидогрела (2.3%; р=0.0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2.9%) по сравнению с клопидогрелом (1.2%, р<0.001).

Внутричерепное кровоизлияние. В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровотечений, не связанных с процедурами (n=27 кровотечений у 26 пациентов, 0.3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровотечений, 0.2%), из которых 11 кровотечений на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36 месяц)

В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут возникали чаще (2.3%), чем при монотерапии АСК (1.1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений, а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0.6%) по сравнению с монотерапией АСК (0.5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0.3%) в группе препарата Брилинта в дозе 60 мг и 12 (0.3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта в дозе 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны ЖКТ.

На фоне применения препарата Брилинта в дозе 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3.4% при применении препарата Брилинта в дозе 60 мг по сравнению с 1.4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3.5% по сравнению с 1.4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15.2% по сравнению с 6.2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта в дозе 60 мг, чем при монотерапии АСК (6.2% и 1.5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы. Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта в дозе 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта 60 мг и монотерапии АСК (n=13 кровоизлияний, 0.2% в обеих группах лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше при применении препарата Брилинта 60 мг (n=15 кровоизлияний, 0.2%) по сравнению с монотерапией АСК (n=10 кровоизлияний, 0.1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта в дозе 60 мг и 5 - при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки развивались у 13.8% пациентов, получавших тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза/сут, и у 7.8% пациентов, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз/сут. Большинство явлений одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов представляла собой однократный эпизод. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0.7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0.4% пациентов, принимавших клопидогрел.

Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилыми и зачастую исходно с одышкой, застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота развития одышки на фоне препарата применения Брилинта связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта не влияет на показатели функции внешнего дыхания.

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14.2% пациентов, принимавших препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут, и у 5.5% пациентов на монотерапии АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабых до умеренных по интенсивности.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, , изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10 000; <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; нечасто - интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто - хейлит, диспепсия; нечасто - панкреатит, перфорации ЖКТ, запор*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей; редко - синдром Стивенса-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц, боль в спине*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия.

Инфекции и инвазии: очень часто - паронихия; часто - цистит.

Общие реакции: часто - пирексия; утомляемость*.

Нарушения, выявленные при исследованиях: часто - уменьшение массы тела; анемия*, нейтропения*, повышение активности ЩФ*.

* Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ГИОТРИФ не доказана.

** Данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.

Механизм действия

Брилинта содержит тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является селективным и обратимым антагонистом Р2Y₁₂-рецепторов прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную Р2Y₁₂-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но его взаимодействие с Р2Y₁₂-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Т.к. тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из АТФ и АДФ. Поскольку расщепление аденозина, в сущности, ограничивается внутриклеточным пространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает Т_1/2 аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (А₁, А_2А, А_2В, А₃) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной крови человека) и одышку. Тем не менее, связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0.5 ч после приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.

Окончание действия

При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают применять менее чем за 96 ч до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела (75 мг 1 раз/сут) на препарат Брилинта 90 мг (2 раза/сут) приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26.4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24.5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность препарата Брилинта подтверждается результатами двух исследований фазы 3.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18 624 пациента, у которых за последние 24 ч развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ. В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза/сут сравнивался с клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21 162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в двух дозах (90 мг 2 раза/сут или 60 мг 2 раза/сут) в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации) и с, как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст >65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии. Препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут и 90 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта) с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1.27% при применении тикагрелора в дозе 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1.19% при применении тикагрелора в дозе 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора в дозах 90 мг и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор в дозе 60 мг. В связи с этим для предотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) и высоким риском развития атеротромботических осложнений рекомендуется препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК.

Препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут существенно снижал первичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфаркта миокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.

Тикагрелор в дозе 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей от сердечно-сосудистых причин и смертей от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута.

СОР комбинированной конечной точки с 1 до 360 дня (СОР 17%) и с 361 дня и далее (СОР 16%) было сопоставимым с поддержанием эффекта терапии в течение исследования длительностью до 48 месяцев (медиана 33 месяца), тем самым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока у пациента сохраняется высокий риск развития атеротромботических осложнений.

Эффективность препарата Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протоновой помпы.

Афатиниб - мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).

Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Появление вторичной мутации Т790М является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу; количественное содержание Т790М аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутация Т790М обнаруживается примерно в 50% случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на Т790М, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.

Тикагрелор характеризуется линейной фармакокинетикой; экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Всасывание

Тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением T_max примерно 1.5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним T_max примерно 2.5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг С_max составляет 529 нг/мл, AUC - 3451 нг×ч/мл. Соотношение С_max и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0.28 и 0.42 соответственно.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% С_max активного метаболита, но не влияет на С_max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта (AUC и C_max тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0.5 ч и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта , но в дальнейшем (от 2 ч до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение

Связывание с белками плазмы тикагрелора и его активного метаболита высокое (>99%). V_d тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87.5 л.

Метаболизм

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, их взаимодействие с другими субстратами CYP3А варьирует от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX , который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора - через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57.8% с фекалиями, 26.5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T_1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8.5 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (С_max и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети. Нет данных по применению тикагрелора у детей.

Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. С_max и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени.

Этнические группы. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (С_max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

Всасывание и распределение

После применения препарата ГИОТРИФ внутрь C_max афатиниба отмечалась примерно через 2-5 ч. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения C_max и AUC_0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (C_max) и на 39% (AUC_0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата ГИОТРИФ или через 1 ч после приема препарата значения AUC_t,ss в равновесном состоянии в период приема уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, в это время не следует принимать пищу. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорригированных средних величин AUC_0-∞).

Связывание афатиниба с белками плазмы человека in vitro составляет около 95%. C_ss афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.

В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм и выведение

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85.4% от величины дозы обнаруживается в кале и 4.3% - в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T_1/2 составляет 37 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст. Значимого влияния возраста (в диапазоне от 28 до 87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.

Масса тела. По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.

Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.

Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.

Нарушения функции почек. Почками выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения КК. Например, у пациентов с КК 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUC_t,ss) увеличивается до 13% и 42% соответственно; и снижается до 6% и 20% у пациентов с КК 90 или 120 мл/мин соответственно.

При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя С_max и 122% для показателя AUC_0-tz (AUC от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами. У лиц с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя С_max и 150% для показателя AUC_0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.

На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) степени, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени. Исследований применения препарата ГИОТРИФ у пациентов с СКФ <15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.

Нарушения функции печени. Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.

Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group/Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо.

Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Брилинта не рекомендован во время беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Брилинта .

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Брилинта необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании в дозах, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании в дозах, значительно превышавших токсические.

Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата следует использовать адекватные методы контрацепции. Если ГИОТРИФ применяется при беременности или если беременность развивается во время использования препарата ГИОТРИФ, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациенткам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Исследований фертильности с использованием препарата ГИОТРИФ у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Изменения дозы в зависимости от возраста пациентов не требуется.

Риск развития кровотечения

У пациентов с острым коронарным синдромом, получавших терапию препаратом Брилинта и ацетилсалициловой кислотой, отмечался повышенный риск не связанных с АКШ больших кровотечений и кровотечений, требующих повышенного медицинского внимания, таких как большие + малые кровотечения по определению PLATO , но не увеличился риск летальных/угрожающих жизни кровотечений.

При назначении препарата Брилинта следует оценить соотношение пользы проведения профилактики атеротромботических событий и риска у пациентов с повышенной вероятностью развития кровотечений.

При наличии клинических показаний препарат Брилинта следует применять с осторожностью в следующих группах пациентов:

• предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним кровотечением из ЖКТ). Применение препарата Брилинта противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью;
• сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 ч до приема препарата Брилинта ).

Отсутствуют данные о гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитов при применении препарата Брилинта ; Брилинта может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Т.к. при сопутствующем применении препарата Брилинта и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор Vlla могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта .

Хирургические операции

Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациент должен проинформировать врача о приеме препарата Брилинта .

У пациентов, подвергающихся АКШ, частота развития больших кровотечений при применении препарата Брилинта была такой же, как при применении клопидогрела во все дни после отмены терапии, кроме дня 1, когда частота развития больших кровотечений была выше при приеме препарата Брилинта .

Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта следует прекратить за 7 дней до операции.

Пациенты с риском развития брадикардии

В связи с выявлением в ранее проведенном клиническом исследовании, в основном, бессимптомных пауз, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, больные без кардиостимулятора, у которых диагностирован СССУ, AV-блокада сердца II или III степени; обморок, связанный c брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности препарата Брилинта . Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих больных, рекомендуется с осторожностью назначать препарат Брилинта таким пациентам.

Дополнительная осторожность необходима при совместном применении препарата Брилинта с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% бета-адреноблокаторы, 33% блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, и 4% дигоксин).

В ходе подисследования с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе острого коронарного синдрома (ОКС) имели желудочковые паузы >3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалась чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не на первом месяце. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка кардиостимулятора).

Одышка

Одышка при применении препарата Брилинта обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с бронхиальной астмой/ХОБЛ могут иметь повышенный абсолютный риск одышки при приеме препарата Брилинта . У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ тикагрелор следует применять с осторожностью. Механизм одышки при приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Брилинта , то необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости, прием препарата следует прекратить.

Повышение уровня креатинина

При приеме препарата Брилинта уровень креатинина может увеличиться. Механизм этого эффекта не известен. Оценку почечной функции необходимо производить через месяц от начала приема препарата, а в последующем в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина.

Повышение уровня мочевой кислоты

У пациентов, получающих тикагрелор, отмечен более высокий риск гиперурикемии, чем при приеме клопидогрела. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Другие указания

На основании наблюдаемого взаимодействия между ацетилсалициловой кислотой в поддерживающей дозе и эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение ацетилсалициловой кислоты в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг) и препарата Брилинта не рекомендуется.

Совместное применение препарата Брилинта с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.

Совместное применение препарата Брилинта с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.

Совместное применение препарата Брилинта и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд и алкалоиды спорыньи) не рекомендовано, т.к. тикагрелор может увеличить экспозицию этих препаратов. Совместное применение препарата Брилинта с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг не рекомендуется.

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если данной комбинации избежать невозможно, то лечение следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата Брилинта на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Брилинта не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии острого коронарного синдрома сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами.

Оценка статуса мутации EGFR

Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея

Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении противодиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции

Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальные болезни легких

Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0.7% пациентов, принимавших ГИОТРИФ во время клинических исследований (включая 0.5% пациентов с ≥3 степени тяжести по СТСАЕ). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

Значительные нарушения функции печени

У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом следует прекратить.

Перфорации ­ЖКТ

Во время терапии препаратом ГИОТРИФ во всех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у 0.2% пациентов были отмечены случаи перфорации органов ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом. В большинстве случаев перфорация органов ЖКТ была связана с другими известными факторами риска у этих пациентов, в т.ч. применение таких препаратов, как кортикостероиды, НПВП или антиангиогенные средства, язвенные поражения ЖКТ и дивертикулез в анамнезе, возраст или метастазы в кишечнике в местах перфорации. У пациентов, у которых­ развивается перфорации органов ЖКТ при применении препарата ГИОТРИФ, лечение должно быть окончательно прекращено.

Кератит

В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом ГИОТРИФ следует прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе ГИОТРИФ следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. После однократного и многократного применения препарата в суточной дозе 50 мг у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QT_cF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QT_cF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца ГИОТРИФ не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата ГИОТРИФ и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействие с Р-гликопротеином

Сильные ингибиторы Р-гликопротеина, назначаемые до приема препарата ГИОТРИФ, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы Р-гликопротеина следует назначать одновременно или после приема препарата ГИОТРИФ. Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина может снижать экспозицию афатиниба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видами деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Тикагрелор, главным образом, является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (Р-gp) и слабым ингибитором Р-gp, и может увеличивать экспозицию субстратов Р-gp.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Брилинта

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает С_max и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза соответственно. С_max и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Брилинта противопоказано.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает С_max тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает С_max активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, их также можно назначать одновременно с препаратом Брилинта .

Индукторы CYP3A4. Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает С_max и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. С_max активного метаболита не меняется, a AUC уменьшается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать их совместного применения с препаратом Брилинта .

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4). Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает C_max и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раз соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение C_max на 15% в присутствии циклоспорина.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, следует применять их с осторожностью.

Другие препараты. По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза/сут) было отмечено двукратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.

Влияние препарата Брилинта на другие лекарственные средства

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает С_max и AUC симвастатина на 81% и 56% соответственно; С_max и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52% соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг.

Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает С_max и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений C_max и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми.

Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. В исследовании PLATO у 93% пациентов в группе, получавшей тикагрелор и различные статины, не наблюдалось каких-либо нежелательных признаков, касающихся безопасности статинов.

Тикагрелор - слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Совместное применение препарата тикагрелора и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает С_max и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение С_min дигоксина увеличивалось приблизительно на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. С_max и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении препарата тикагрелора и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.

Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9

При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.

Пероральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию

В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать препарат Брилинта одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы медленных кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях препарат Брилинта преимущественно назначался совместно с АСК, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия.

Совместное применение препарата Брилинта с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на АЧТВ, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.

Взаимодействие с индукторами/ингибиторами P-гликопротеина

На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для Р-гликопротеина. Изменения концентраций других субстратов Р-гликопротеина в плазме во время применения препарата ГИОТРИФ считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина может изменять воздействие афатиниба.

ГИОТРИФ можно безопасно комбинировать с ингибиторами P-гликопротеина (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата ГИОТРИФ. Если же сильные ингибиторы P-гликопротеина (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата ГИОТРИФ, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях ГИОТРИФ необходимо применять с осторожностью.

Сильные индукторы P-гликопротеина (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

Лекарственные транспортные системы

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 и ОСТ3 маловероятно. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.

Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятно. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FМО3 и путем СYР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.

UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А1 маловероятно.

Тикагрелор хорошо переносится при однократном приеме в дозе до 900 мг.

Симптомы: в единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на ЖКТ было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием при передозировке препарата Брилинта .

Лечение: следует осуществлять наблюдение на предмет потенциальных нежелательных реакций с возможным мониторированием ЭКГ. Не ожидается, что тикагрелор выводится при гемодиализе, антидот неизвестен. При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с местными стандартами. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Симптомы: в клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз/сут в течение 3 дней и 100 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Нежелательными реакциями, которые наблюдались при приеме препарата в этих дозах, были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными реакциями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1.5 раза).

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо отменить ГИОТРИФ и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить неабсорбированный афатиниб можно путем промывания желудка или индукции рвоты. Специфического антидота на случай передозировки нет.