Брилинта и Оланзапин

В комбинации с ацетилсалициловой кислотой:

• для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая больных, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чреcкожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию.

• для лечения шизофрении. Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения в рамках продолжающейся терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение;
• для лечения маниакального эпизода от средней до тяжелой степени;
• для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он оказался эффективен при лечении маниакальной фазы;
• терапевтически резистентная депрессия. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов по дозе и продолжительности курса терапии, адекватных данному эпизоду). Оланзапин в монотерапии не показан для лечения терапевтически резистентной депрессии.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в 1/2 стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной 1/2 стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) не требуется нагрузочная доза препарата Брилинта , рекомендуемая доза составляет 60 мг 2 раза/сут.

Рекомендуется длительная терапия препаратом Брилинта , кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата. Опыт применения препарата Брилинта в дозе 60 мг свыше 3 лет у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе отсутствует.

Пациенты, принимающие препарат Брилинта , должны ежедневно принимать АСК в низкой поддерживающей дозе (75-150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

Пациенты могут начать терапию препаратом Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут через 1 год после инфаркта миокарда, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии и от наличия перерывов в терапии.

Пациенты, начавшие прием препарата Брилинта в дозе 90 мг 2 раза/сут в период острого состояния, через 1 год могут продолжить терапию препаратом Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут без перерывов.

Перед началом применения препарата Брилинта (в комбинации с АСК) следует прекратить текущую антиагрегантную терапию.

При переводе пациентов на препарат Брилинта первую дозу следует назначить через 24 ч после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата.

Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта , может повысить риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата. Также следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Брилинта , должен принять только 1 таб. 60 мг (следующая доза) в намеченное время.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек. Доступной информации о лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, нет, поэтому препарат Брилинта не рекомендован пациентам данной группы.

Не проводились исследования препарата Брилинта у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, применение препарата у пациентов данной группы противопоказано. Информация о терапии пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Не требуется коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени.

Безопасность и эффективность препарата Брилинта у детей и подростков в возрасте до 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлены.

Внутрь. Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи, так как пища не влияет на всасывание оланзапина.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной дозы (10 мг) рекомендуется проводить только после оценки клинической картины. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Биполярное расстройство

Для лечения маниакального эпизода рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или 10 мг один раз в сутки в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной рекомендуется проводить только после оценки клинической картины и с интервалом не менее 24 часов.

Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве: пациентам, принимавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, необходимо продолжить поддерживающую терапию в той же дозе. У пациентов в ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально; в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 мг до 20 мг в день.

Для лечения депрессивного эпизода оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6–12 мг (средняя суточная доза — 7.4 мг) и флуоксетина в дозе 25–30 мг (средняя суточная доза — 39.3 мг). При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Терапевтически резистентная депрессия

Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапинa в дозе 6–12 мг и флуоксетина в дозе 25–30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Общие правила выбора суточной дозы для особых групп пациентов при пероральном приеме

Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пожилым пациентам или пациентам с другими клиническими факторами риска, включая тяжелую почечную недостаточность или печеночную недостаточность средней степени тяжести. Снижение начальной дозы до 5 мг может быть рекомендовано для пациентов с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст и отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина (см. таблицу 1).

Применение оланзапина не изучалось у лиц моложе 13 лет.

• повышенная чувствительность к тикагрелору или любому из компонентов препарата;
• активное патологическое кровотечение;
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
• умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением); у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема препарата Брилинта ; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с СССУ без кардиостимулятора, с AV-блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией) в связи с недостаточным опытом клинического применения препарата Брилинта ; совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ (если пациент сообщает о возникновении нового эпизода одышки, о длительной одышке или ухудшении одышки необходимо провести обследование, и в случае непереносимости, лечение тикагрелором следует прекратить).

На фоне применения препарата Брилинта возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку почечной функции в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина.

Необходима осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислоты в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил и хинидин), поэтому одновременную терапию с этими препаратами следует проводить с осторожностью.

• закрытоугольная глаукома в анамнезе;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к оланзапину и другим компонентам препарата.

С осторожностью:

Почечная недостаточность; печеночная недостаточность; у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; нейтропения; миелосупрессия (в том числе вследствие сопутствующих заболеваний, химио- и лучевой терапии); миелопролиферативные заболевания; гиперэозинофильный синдром; состояния, предрасполагающие к развитию артериальной гипотензии (обезвоживание организма, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов); сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости и т.д.); эпилептические припадки в анамнезе; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения; паралитическая непроходимость кишечника и сходные с ней состояния; пневмония; одновременное применение с лекарственными препаратами центрального действия, бензодиазепинами, этанолом.

Профиль безопасности препарата Брилинта оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39 000 пациентов. Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях.

В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта , чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7.4% по сравнению с 5.4%).

В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта , чем при монотерапии АСК (16.1% в группе тикагрелора 60 мг + АСК по сравнению с 8.5% в группе монотерапии АСК).

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка.

Нежелательные реакции, отмечавшиеся при проведении клинических исследований препарата Брилинта , изложены по системно-органным классам и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - кровотечения из опухоли^а.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровотечения, связанные с заболеваниями крови^b.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек^с.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперурикемия^d; часто - подагра/подагрический артрит.

Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок, головная боль; нечасто - внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияние в глаз^е.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - кровоизлияние в ухо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кровотечения из органов дыхательной системы^f.

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение^g, диарея, тошнота, диспепсия, запор; нечасто - ретроперитонеальное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожные или кожные геморрагии^h, кожный зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные кровотеченияⁱ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - кровотечение из мочевыводящих путей^j.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - кровотечение из половых органов^k.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации креатинина в крови^d.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - кровотечение после манипуляций, травматическое кровотечение^l.

^а Например, кровотечение из опухоли мочевого пузыря, из опухоли желудка, из опухоли толстой кишки.

^b Например, повышенная тенденция к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

^с Отмечено при постмаркетинговом применении.

^d Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы. Повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.

^е Например, конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

^f Например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

^g Например, гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

^h Например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

ⁱ Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

^j Например, гематурия, геморрагический цистит.

^k Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузное кровотечение.

^l Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание некоторых нежелательных реакций

Кровотечение

В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:

• Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотензия, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или требующее трансфузии 4 или более единиц эритроцитов.
• Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л, или требующее трансфузии 2-3 единиц эритроцитов.
• Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.
• Большое кровотечение по определению TIMI: летальное или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или если данные о гемоглобине отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%.
• Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.
• Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л.
• Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации или неотложному обследованию.
• Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 дней.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)

Брилинта и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11.6% и 11.2% соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5.8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16.1%) по сравнению с клопидогрелом (14.6%, р=0.0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0.2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0.3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. He было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ. В исследовании PLATO у 42% больных из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения.

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами. Брилинта и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении препарата тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4.5% по сравнению с 3.8%; р=0.0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3.1%), чем в группе клопидогрела (2.3%; р=0.0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2.9%) по сравнению с клопидогрелом (1.2%, р<0.001).

Внутричерепное кровоизлияние. В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровотечений, не связанных с процедурами (n=27 кровотечений у 26 пациентов, 0.3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровотечений, 0.2%), из которых 11 кровотечений на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36 месяц)

В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут возникали чаще (2.3%), чем при монотерапии АСК (1.1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений, а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0.6%) по сравнению с монотерапией АСК (0.5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0.3%) в группе препарата Брилинта в дозе 60 мг и 12 (0.3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта в дозе 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны ЖКТ.

На фоне применения препарата Брилинта в дозе 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3.4% при применении препарата Брилинта в дозе 60 мг по сравнению с 1.4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3.5% по сравнению с 1.4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15.2% по сравнению с 6.2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта в дозе 60 мг, чем при монотерапии АСК (6.2% и 1.5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы. Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта в дозе 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта 60 мг и монотерапии АСК (n=13 кровоизлияний, 0.2% в обеих группах лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше при применении препарата Брилинта 60 мг (n=15 кровоизлияний, 0.2%) по сравнению с монотерапией АСК (n=10 кровоизлияний, 0.1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта в дозе 60 мг и 5 - при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки развивались у 13.8% пациентов, получавших тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза/сут, и у 7.8% пациентов, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз/сут. Большинство явлений одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов представляла собой однократный эпизод. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0.7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0.4% пациентов, принимавших клопидогрел.

Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилыми и зачастую исходно с одышкой, застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота развития одышки на фоне препарата применения Брилинта связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта не влияет на показатели функции внешнего дыхания.

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14.2% пациентов, принимавших препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут, и у 5.5% пациентов на монотерапии АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабых до умеренных по интенсивности.

В приведенной ниже таблице (см. таблицу 2) кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.

Таблица 2

Комментарии к сноскам для таблицы 2:

1) Данные, накопленные в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний, которые проводились для показания «Шизофрения, острая фаза».

2) Обобщенные данные, накопленные в ходе всех клинических испытаний.

3) Зарегистрированные спонтанно побочные эффекты при постмаркетинговых исследованиях.

4) У всех групп пациентов, независимо от массы тела, наблюдалось клинически значимое повышение массы тела.

Повышение массы тела на 7% и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность – 47 дней) наблюдалось очень часто (22.2%), увеличение на 15% и более было частым (4.2%) и увеличение на 25% и более было нечастым (0.8%).

У пациентов, получающих длительное лечение (не менее 48 недель), повышение на ≥7, ≥15 и ≥25% было очень частым (64.4; 31.7 и 12.3% соответственно).

5) При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.

6) В ходе клинических исследований, случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин были частыми, но различие с группой плацебо статистически не значимо.

У пациентов, принимавших оланзапин, паркинсонизм, акатизия, дистония наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних дискинезий, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидных синдромов.

7) Судороги в основном у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог.

8) Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (<5.56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л).

Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (≥5.56–<7 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л) было очень частым.

9) Часто наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значений натощак (<5.17 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л).

Изменение концентрации холестерина от пограничных показателей натощак (≥5.17–<6.2 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л) было очень частым.

10) Часто наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л).

Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (≥1.69–<2.26 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л) было очень частым.

11) В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы приблизительно у 30 % пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов увеличение концентрации пролактина было умеренным, и менее чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы.

Нежелательные эффекты у особых групп пациентов

Очень частым (≥10%) нежелательным эффектом при применении оланзапина в клинических исследованиях у пациентов с психозом, связанным с деменцией, было нарушение походки и падения.

Частыми (<10% и ≥1%) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, были недержание мочи и пневмония.

Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой, очень частыми (≥10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частое (<10% и ≥1%) расстройство речи.

Механизм действия

Брилинта содержит тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является селективным и обратимым антагонистом Р2Y₁₂-рецепторов прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную Р2Y₁₂-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но его взаимодействие с Р2Y₁₂-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Т.к. тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из АТФ и АДФ. Поскольку расщепление аденозина, в сущности, ограничивается внутриклеточным пространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает Т_1/2 аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (А₁, А_2А, А_2В, А₃) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной крови человека) и одышку. Тем не менее, связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0.5 ч после приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.

Окончание действия

При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают применять менее чем за 96 ч до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела (75 мг 1 раз/сут) на препарат Брилинта 90 мг (2 раза/сут) приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26.4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24.5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность препарата Брилинта подтверждается результатами двух исследований фазы 3.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18 624 пациента, у которых за последние 24 ч развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ. В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза/сут сравнивался с клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21 162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в двух дозах (90 мг 2 раза/сут или 60 мг 2 раза/сут) в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации) и с, как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст >65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии. Препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут и 90 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта) с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1.27% при применении тикагрелора в дозе 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1.19% при применении тикагрелора в дозе 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора в дозах 90 мг и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор в дозе 60 мг. В связи с этим для предотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) и высоким риском развития атеротромботических осложнений рекомендуется препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК.

Препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут существенно снижал первичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфаркта миокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.

Тикагрелор в дозе 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей от сердечно-сосудистых причин и смертей от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута.

СОР комбинированной конечной точки с 1 до 360 дня (СОР 17%) и с 361 дня и далее (СОР 16%) было сопоставимым с поддержанием эффекта терапии в течение исследования длительностью до 48 месяцев (медиана 33 месяца), тем самым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока у пациента сохраняется высокий риск развития атеротромботических осложнений.

Эффективность препарата Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протоновой помпы.

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком).

В доклинических исследованиях установлено сродство к 5-НТ_2А/2С-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-серотониновым рецепторам, D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-дофаминовым рецепторам, м-холиноблокирующие эффекты обусловлены блокадой М_1-5-холинорецепторов; также обладает сродством к α₁-адрено- и Н₁-гистаминовым рецепторам. В экспериментах на животных был выявлен антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ₂-серотониновым рецепторам по сравнению с D₂-дофаминовыми рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении "анксиолитического" теста.

Оланзапин обеспечивает статистически достоверную реакцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

При однократном приеме 10 мг оланзапина посредством позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на здоровых добровольцах установлено большее сродство оланзапина к 5 НТ_2А- чем к D₂-дофаминовым рецепторам. На томограммах пациентов с шизофренией показано, что у пациентов, чувствительных к лечению оланзапином сродство к стриарным D₂-рецепторам сопоставимо с эффектом у пациентов, чувствительных к приему клозапина, и ниже чем у пациентов, чувствительных к лечению другими антипсихотическими препаратами и рисперидоном.

Клиническая эффективность

В международном, двойном слепом, сравнительном исследовании пациентов с шизофренией, шизоаффективным или схожими расстройствами различной степени тяжести депрессивных симптомов (среднее исходное значение 16.6 по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), проспективном вторичном анализе по шкале настроения от исходной до конечной точки контроля установлено статистически значимое (р=0.001) улучшение при приеме оланзапина (-6.0) по сравнению с галоперидолом (-3.1).

У пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства в сравнении с плацебо и препаратом вальпроевой кислоты (дивальпроат) показана высокая эффективность в уменьшении маниакальных симптомов в течение 3 недель. Сопоставимые результаты эффективности оланзапина и галоперидола наблюдали у пациентов с симптоматической ремиссией мании и депрессии через 6-12 недель.

В котерапии пациентов, принимавших препарат лития или вальпроевой кислоты минимум в течение 2 недель, дополнительный прием 10 мг оланзапина (котерапия с препаратом лития или вальпроевой кислоты) привел к значительному снижению симптомов мании по сравнению с монотерапией препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение 6 недель.

В 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при приеме оланзапина и затем рандомизированных в группу принимавших препарат оланзапин, установлено статистически значимое преимущество над плацебо по основному критерию контроля возникновения рецидива биполярного расстройства и с точки зрения предотвращения рецидива мании либо рецидива депрессии.

Во втором 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при совместном приеме оланзапина с препаратом лития, и затем рандомизированных в группу монотерапии оланзапином или препаратом лития. Эффективность от приема оланзапина оказалась статистически незначима по сравнению с препаратом лития по основному критерию контроля рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30.0%, литий 38.3%, р=0.055).

В 18-месячном исследовании котерапии маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов, стабилизированных оланзапином и препаратами, стабилизирующими настроение (препараты лития или вальпроевой кислоты), длительная совместная терапия оланзапином с препаратом лития или вальпроевой кислоты оказалась статистически не значима по сравнению с монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты с целью задерживания появления рецидива биполярного расстройства, определяемого по диагностическим признакам.

Тикагрелор характеризуется линейной фармакокинетикой; экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Всасывание

Тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением T_max примерно 1.5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним T_max примерно 2.5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг С_max составляет 529 нг/мл, AUC - 3451 нг×ч/мл. Соотношение С_max и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0.28 и 0.42 соответственно.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% С_max активного метаболита, но не влияет на С_max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта (AUC и C_max тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0.5 ч и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта , но в дальнейшем (от 2 ч до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение

Связывание с белками плазмы тикагрелора и его активного метаболита высокое (>99%). V_d тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87.5 л.

Метаболизм

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, их взаимодействие с другими субстратами CYP3А варьирует от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX , который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора - через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57.8% с фекалиями, 26.5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T_1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8.5 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (С_max и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети. Нет данных по применению тикагрелора у детей.

Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. С_max и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени.

Этнические группы. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (С_max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, C_max в плазме достигается через 5–8 ч. Абсорбция оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне 1–20 мг показано, что концентрация оланзапина в плазме изменяется линейно и пропорционально дозе.

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением – оланзапином, обладающим способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T_1/2 составил 33 ч (21–54 ч для 5–95%), а средний клиренс оланзапина из плазмы — 26 л/ч (12–47 л/ч для 5–95%).

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу 1):

Таблица 1

Однако степень изменений периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами.

Показатели фармакокинетики у подростков (13–17 лет) и у взрослых аналогичны. По данным клинических исследований, величина экспозиции у подростков на 27% выше, чем у взрослых. Разница демографических параметров между популяцией взрослых и подростков заключалась в том, что среди подростков было меньше курильщиков, а также отмечались более низкие средние показатели массы тела.

Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% радиоактивно меченого оланзапина выводится с мочой в основном в виде метаболитов.

У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.

При плазменной концентрации оланзапина 7–1000 нг/мл его связь с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с кислым α₁-гликопротеином. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на метаболизм оланзапина.

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Брилинта не рекомендован во время беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Брилинта .

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Брилинта необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

У новорожденных, чьи матери принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/ или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения меняться по силе и продолжительности. Сообщалось об ажитации, артериальной гипер- и гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери составляла 1.8 % дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

Применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения.

У лиц старше 65 лет T_1/2 оланзапина может существенно удлиняться, поэтому среднесуточная доза оланзапина должна быть ниже обычной.

Риск развития кровотечения

У пациентов с острым коронарным синдромом, получавших терапию препаратом Брилинта и ацетилсалициловой кислотой, отмечался повышенный риск не связанных с АКШ больших кровотечений и кровотечений, требующих повышенного медицинского внимания, таких как большие + малые кровотечения по определению PLATO , но не увеличился риск летальных/угрожающих жизни кровотечений.

При назначении препарата Брилинта следует оценить соотношение пользы проведения профилактики атеротромботических событий и риска у пациентов с повышенной вероятностью развития кровотечений.

При наличии клинических показаний препарат Брилинта следует применять с осторожностью в следующих группах пациентов:

• предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним кровотечением из ЖКТ). Применение препарата Брилинта противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью;
• сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 ч до приема препарата Брилинта ).

Отсутствуют данные о гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитов при применении препарата Брилинта ; Брилинта может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Т.к. при сопутствующем применении препарата Брилинта и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор Vlla могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта .

Хирургические операции

Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациент должен проинформировать врача о приеме препарата Брилинта .

У пациентов, подвергающихся АКШ, частота развития больших кровотечений при применении препарата Брилинта была такой же, как при применении клопидогрела во все дни после отмены терапии, кроме дня 1, когда частота развития больших кровотечений была выше при приеме препарата Брилинта .

Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта следует прекратить за 7 дней до операции.

Пациенты с риском развития брадикардии

В связи с выявлением в ранее проведенном клиническом исследовании, в основном, бессимптомных пауз, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, больные без кардиостимулятора, у которых диагностирован СССУ, AV-блокада сердца II или III степени; обморок, связанный c брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности препарата Брилинта . Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих больных, рекомендуется с осторожностью назначать препарат Брилинта таким пациентам.

Дополнительная осторожность необходима при совместном применении препарата Брилинта с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% бета-адреноблокаторы, 33% блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, и 4% дигоксин).

В ходе подисследования с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе острого коронарного синдрома (ОКС) имели желудочковые паузы >3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалась чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не на первом месяце. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка кардиостимулятора).

Одышка

Одышка при применении препарата Брилинта обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с бронхиальной астмой/ХОБЛ могут иметь повышенный абсолютный риск одышки при приеме препарата Брилинта . У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ тикагрелор следует применять с осторожностью. Механизм одышки при приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Брилинта , то необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости, прием препарата следует прекратить.

Повышение уровня креатинина

При приеме препарата Брилинта уровень креатинина может увеличиться. Механизм этого эффекта не известен. Оценку почечной функции необходимо производить через месяц от начала приема препарата, а в последующем в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина.

Повышение уровня мочевой кислоты

У пациентов, получающих тикагрелор, отмечен более высокий риск гиперурикемии, чем при приеме клопидогрела. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Другие указания

На основании наблюдаемого взаимодействия между ацетилсалициловой кислотой в поддерживающей дозе и эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение ацетилсалициловой кислоты в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг) и препарата Брилинта не рекомендуется.

Совместное применение препарата Брилинта с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.

Совместное применение препарата Брилинта с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.

Совместное применение препарата Брилинта и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд и алкалоиды спорыньи) не рекомендовано, т.к. тикагрелор может увеличить экспозицию этих препаратов. Совместное применение препарата Брилинта с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг не рекомендуется.

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если данной комбинации избежать невозможно, то лечение следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата Брилинта на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Брилинта не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии острого коронарного синдрома сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами.

Суицид

Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими указанными заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении оланзапина следует стремиться к минимилизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (потенциально летальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Поздняя дискинезия

В сравнительных исследованиях лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезий, требующих медикаментозной коррекции, чем применение типичных и иных атипичных нейролептиков. Однако следует учитывать риск поздней дискинезий при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется коррекция дозы нейролептика. Следует учитывать, что при переводе на оланзапин симптомы поздних дискинезий могут развиться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Со временем интенсивность указанной симптоматики может увеличиться, более того, указанные симптомы могут развиться и после прекращения терапии.

Опыт применения у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, не установлена. У данной категории пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3.5 % против 1.5 % соответственно). Факторы риска, которые могут предрасполагать эту группу пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >80 лет, седацию, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Не существует достаточно данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и (или) смертности (по сравнению с плацебо) и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях.

Болезнь Паркинсона

Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона. В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

Нарушения функции печени

В отдельных случаях прием оланзапина, как правило на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, бессимптомным увеличением активности "печеночных" трансаминаз (АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ)) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. Кроме того, поступали единичные сообщения о холестатическом и смешанном поражении печени. Особая осторожность необходима при увеличении активности ACT и (или) АЛТ в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. В случае увеличения активности ACT и (или) АЛТ во время лечения оланзапином требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы. При тяжелых нарушениях функции печени, обусловленных приемом оланзапина, его применение следует прекратить.

Гипергликемия и сахарный диабет

Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов редко отмечались случаи гипергликемии, декомпенсации сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающейся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета.

Изменение липидного профиля

В ходе плацебо-контролируемых исследований, у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра. Рекомендуется клиническое наблюдение.

Развитие риска внезапной смерти

Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения смерти вследствие острой сердечной недостаточности, по сравнению со случаями смерти вследствие острой сердечной недостаточности у пациентов, не применявших нейролептики.

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт, у пожилых пациентов с деменцией

Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо (1.3 % против 0.4 % соответственно).

Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений (например, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и (или) прием препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными явлениями.

Оланзапин не показан для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Судороги

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.

М-холиноблокирующая активность

При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась нежелательными реакциями, обусловленными блокадой м-холинорецепторов. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.

Блокада дофаминовых рецепторов

В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и, как и другие антипсихотические средства (нейролептики), теоретически может подавлять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов.

Гематологические изменения

С осторожностью следует применять оланзапин у пациентов с низким содержанием лейкоцитов и (или) нейтрофилов в крови; получающих препараты, которые могут вызывать нейтропению; с угнетением функции костного мозга, обусловленным заболеванием лучевой или химиотерапии; а также у пациентов с эозинофилией и (или) миелопролиферативными заболеваниями. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетании оланзапина с вальпроатом.

В клинических исследованиях применение оланзапина у пациентов с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных нарушений. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетанной терапии оланзапином и вальпроевой кислотой.

Интервал QT

В клинических исследованиях нечасто отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с коррекцией Фридериция [QTcF] >500 мс у пациентов с исходным показателем QTcF <500 мс) у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, так же как и при применении других антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

Отмена терапии

В случае резкой отмены оланзапина крайне редко (<0.01 %) сообщалось об остром развитии потливости, бессонницы, тремора, тревоги, тошноты и рвоты.

Тромбоэмболия

Крайне редко (<0,01 %) сообщалось о развитии венозной тромбоэмболии на фоне терапии оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболии не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.

Общая активность в отношении ЦНС

С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Постуральная гипотензия

Постуральная гипотензия нечасто наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых. Также как и при применении других антипсихотических средств, в случае применении оланзапина пациентам старше 65 лет рекомендуется периодически осуществлять контроль артериального давления.

Масса тела

Во время лечения (до 6 недель) острой фазы шизофрении, когда в ходе плацебо-контролируемых испытаний применения оланзапина, процентный показатель для пациентов, у которых наблюдалась прибавка в весе ≥7% от базовой линии, разница была статистически значима и составила 29% у принимавших оланзапин, и лишь 3% в группе плацебо. Средняя прибавка в весе этих пациентов, принимавших оланзапин, в острой фазе составила 2.8 кг. Индекс массы тела (ИМТ) всегда клинически значимо повышался в исследуемой группе. При длительной терапии шизофрении оланзапином прибавка в весе в среднем составила 5.4 кг, у 56% пациентов в тестовой группе масса тела повысилась более чем на 7% от базовой линии. Для пациентов, которые проходили длительную терапию биполярного расстройства, средняя прибавка в весе составила 3.8 кг, а число пациентов с увеличением массы более чем на 7% составило 31%.

Гиперпролактинемия

В ходе контролируемых клинических испытаний (не более 12 недель) повышение уровня пролактина в крови было установлено у 30% пациентов тестовой группы и 10.5% в группе плацебо (контрольной). Сами уровни повышения концентрации пролактина были умеренными. Выявленные клинические появления включали: нарушение менструации (часто), нарушение сексуальных функций (в частности, эректильная дисфункция (у мужчин), снижение или потеря либидо (у мужчин и женщин), анормальный оргазм) и со стороны грудных желез (нечасто).

Дисфагия

Появление нарушения моторики пищевода и аспирации связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с выраженной болезнью Альцгеймера, что требует осторожности в отношении таких пациентов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам в целом приписывается нарушение способности организма контролировать внутреннюю температуру тела. Соответствующую осторожность следует соблюдать пациентам, которые принимают оланзапин и при этом находятся в условиях, способствующих повышению внутренней температуры тела. Например, выполняют энергичные физические упражнения, подвержены воздействию высокой температуры окружающей среды, принимают совместно с оланзапином какое-либо лекарственное средство с антихолинергической активностью или находятся в условиях дегидратации (интенсивно потеют).

Дети и подростки до 18 лет

Оланзапин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет в связи с отсутствием достаточных данных по эффективности и безопасности. В краткосрочных исследованиях, которые проводились у подростков 13–17 лет, было отмечено более значительное увеличение массы тела и изменение концентрации липидов и пролактина, чем в аналогичных исследованиях у взрослых.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Пациентов, принимающих оланзапин, следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение.

Тикагрелор, главным образом, является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (Р-gp) и слабым ингибитором Р-gp, и может увеличивать экспозицию субстратов Р-gp.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Брилинта

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает С_max и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза соответственно. С_max и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Брилинта противопоказано.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает С_max тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает С_max активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, их также можно назначать одновременно с препаратом Брилинта .

Индукторы CYP3A4. Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает С_max и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. С_max активного метаболита не меняется, a AUC уменьшается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать их совместного применения с препаратом Брилинта .

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4). Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает C_max и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раз соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение C_max на 15% в присутствии циклоспорина.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, следует применять их с осторожностью.

Другие препараты. По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза/сут) было отмечено двукратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.

Влияние препарата Брилинта на другие лекарственные средства

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает С_max и AUC симвастатина на 81% и 56% соответственно; С_max и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52% соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг.

Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает С_max и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений C_max и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми.

Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. В исследовании PLATO у 93% пациентов в группе, получавшей тикагрелор и различные статины, не наблюдалось каких-либо нежелательных признаков, касающихся безопасности статинов.

Тикагрелор - слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Совместное применение препарата тикагрелора и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает С_max и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение С_min дигоксина увеличивалось приблизительно на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. С_max и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении препарата тикагрелора и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.

Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9

При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.

Пероральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию

В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать препарат Брилинта одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы медленных кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях препарат Брилинта преимущественно назначался совместно с АСК, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия.

Совместное применение препарата Брилинта с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на АЧТВ, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. КО повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать КО. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются, в основном, при участии изофермента CYP1A2, не меняется.

Флувоксамин, специфический ингибитор изофермента CYP1A2, значительно изменяет фармакокинетику оланзапина, повышая его C_max на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин с увеличением значений площади под фармакокинетической кривой на 52% и 108% соответственно. Следует уменьшать дозу оланзапина у пациентов, принимающих флувоксамин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2, например, ципрофлоксацин.

Однократный прием оланзапина на фоне терапии следующими препаратами: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изоферменты CYP3A4, CYP2C19) - не сопровождалось подавлением их метаболизма. Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина одновременно с литием или бипериденом.

Оланзапин обладает крайне малым потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р₄₅₀: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Однократный прием алюминий- и магний-содержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в среднем на 16% и снижение КО в среднем на 16%. Степень влияния флуоксетина значительно уступает выраженности индивидуальных различий фармакокинетических показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его применении в комбинации с флуоксетином.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.

На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например седативного действия.

Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или принимающих препараты, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы.

Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными препаратами у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона не рекомендуется.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, при применении оланзапина следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT.

Тикагрелор хорошо переносится при однократном приеме в дозе до 900 мг.

Симптомы: в единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на ЖКТ было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием при передозировке препарата Брилинта .

Лечение: следует осуществлять наблюдение на предмет потенциальных нежелательных реакций с возможным мониторированием ЭКГ. Не ожидается, что тикагрелор выводится при гемодиализе, антидот неизвестен. При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с местными стандартами. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Признаки и симптомы передозировки

Очень частыми (частота ≥10%) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, ажитация/агрессивность, нарушение речи, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы).

Прочие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, повышение и снижение артериального давления, аритмии (<2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) – 2 г.

Медицинская помощь при передозировке

Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, прием активированного угля). Совместный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50–60 %. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль жизненно важных функций организма, включая коррекцию сниженного артериального давления, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие адреномиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Необходим мониторинг сердечно-сосудистой деятельности с целью выявления возможных аритмий. Пациент должен находиться под непрерывным медицинским наблюдением до полного выздоровления.