Брилинта и Силденафил Кардио

В комбинации с ацетилсалициловой кислотой:

• для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая больных, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чреcкожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию.

• легочная гипертензия.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в 1/2 стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной 1/2 стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) не требуется нагрузочная доза препарата Брилинта , рекомендуемая доза составляет 60 мг 2 раза/сут.

Рекомендуется длительная терапия препаратом Брилинта , кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата. Опыт применения препарата Брилинта в дозе 60 мг свыше 3 лет у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе отсутствует.

Пациенты, принимающие препарат Брилинта , должны ежедневно принимать АСК в низкой поддерживающей дозе (75-150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

Пациенты могут начать терапию препаратом Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут через 1 год после инфаркта миокарда, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии и от наличия перерывов в терапии.

Пациенты, начавшие прием препарата Брилинта в дозе 90 мг 2 раза/сут в период острого состояния, через 1 год могут продолжить терапию препаратом Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут без перерывов.

Перед началом применения препарата Брилинта (в комбинации с АСК) следует прекратить текущую антиагрегантную терапию.

При переводе пациентов на препарат Брилинта первую дозу следует назначить через 24 ч после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата.

Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта , может повысить риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата. Также следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Брилинта , должен принять только 1 таб. 60 мг (следующая доза) в намеченное время.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек. Доступной информации о лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, нет, поэтому препарат Брилинта не рекомендован пациентам данной группы.

Не проводились исследования препарата Брилинта у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, применение препарата у пациентов данной группы противопоказано. Информация о терапии пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Не требуется коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени.

Безопасность и эффективность препарата Брилинта у детей и подростков в возрасте до 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлены.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Силденафил Кардио - 20 мг 3 раза/сут с интервалом около 6-8 ч. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.

При нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза/сут.

Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза/сут. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекции дозы не требуется.

Применение силденафила у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Применение у пациентов, получающих сопутствующую терапию

Сочетанное применение силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах "Фармакологическое действие" и "Побочное действие".

Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, илопрост) для лечения легочной гипертензии не проводились. Комбинированную терапию препаратом Силденафил Кардио с указанными препаратами следует проводить с осторожностью, возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем не менее, нет данных о необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном.

Эффективность и безопасность применения препарата Силденафил Кардио в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучена.

Одновременное применение силденафила с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания дозу препарата Силденафил Кардио следует уменьшить до 20 мг 2 раза/сут у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Силденафил Кардио следует уменьшить до 20 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к тикагрелору или любому из компонентов препарата;
• активное патологическое кровотечение;
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
• умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением); у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема препарата Брилинта ; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с СССУ без кардиостимулятора, с AV-блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией) в связи с недостаточным опытом клинического применения препарата Брилинта ; совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ (если пациент сообщает о возникновении нового эпизода одышки, о длительной одышке или ухудшении одышки необходимо провести обследование, и в случае непереносимости, лечение тикагрелором следует прекратить).

На фоне применения препарата Брилинта возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку почечной функции в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина.

Необходима осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислоты в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил и хинидин), поэтому одновременную терапию с этими препаратами следует проводить с осторожностью.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• веноокклюзионная болезнь легких;
• совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;
• совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром);
• совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, с гипотензивными средствами - стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, т.к. это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии;
• потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва;
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);
• тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст., диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

С осторожностью

• I или IV функциональные классы ЛАГ (эффективность и безопасность не установлены);
• анатомическая деформация пениса (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз);
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД >170/100 мм рт.ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия;
• передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе;
• совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) и альфа-адреноблокаторами;
• совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

Профиль безопасности препарата Брилинта оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39 000 пациентов. Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях.

В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта , чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7.4% по сравнению с 5.4%).

В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта , чем при монотерапии АСК (16.1% в группе тикагрелора 60 мг + АСК по сравнению с 8.5% в группе монотерапии АСК).

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка.

Нежелательные реакции, отмечавшиеся при проведении клинических исследований препарата Брилинта , изложены по системно-органным классам и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - кровотечения из опухоли^а.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровотечения, связанные с заболеваниями крови^b.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек^с.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперурикемия^d; часто - подагра/подагрический артрит.

Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок, головная боль; нечасто - внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияние в глаз^е.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - кровоизлияние в ухо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кровотечения из органов дыхательной системы^f.

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение^g, диарея, тошнота, диспепсия, запор; нечасто - ретроперитонеальное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожные или кожные геморрагии^h, кожный зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные кровотеченияⁱ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - кровотечение из мочевыводящих путей^j.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - кровотечение из половых органов^k.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации креатинина в крови^d.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - кровотечение после манипуляций, травматическое кровотечение^l.

^а Например, кровотечение из опухоли мочевого пузыря, из опухоли желудка, из опухоли толстой кишки.

^b Например, повышенная тенденция к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

^с Отмечено при постмаркетинговом применении.

^d Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы. Повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.

^е Например, конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

^f Например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

^g Например, гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

^h Например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

ⁱ Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

^j Например, гематурия, геморрагический цистит.

^k Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузное кровотечение.

^l Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание некоторых нежелательных реакций

Кровотечение

В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:

• Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотензия, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или требующее трансфузии 4 или более единиц эритроцитов.
• Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л, или требующее трансфузии 2-3 единиц эритроцитов.
• Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.
• Большое кровотечение по определению TIMI: летальное или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или если данные о гемоглобине отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%.
• Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.
• Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л.
• Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации или неотложному обследованию.
• Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 дней.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)

Брилинта и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11.6% и 11.2% соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5.8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16.1%) по сравнению с клопидогрелом (14.6%, р=0.0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0.2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0.3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. He было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ. В исследовании PLATO у 42% больных из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения.

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами. Брилинта и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении препарата тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4.5% по сравнению с 3.8%; р=0.0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3.1%), чем в группе клопидогрела (2.3%; р=0.0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2.9%) по сравнению с клопидогрелом (1.2%, р<0.001).

Внутричерепное кровоизлияние. В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровотечений, не связанных с процедурами (n=27 кровотечений у 26 пациентов, 0.3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровотечений, 0.2%), из которых 11 кровотечений на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36 месяц)

В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут возникали чаще (2.3%), чем при монотерапии АСК (1.1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений, а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0.6%) по сравнению с монотерапией АСК (0.5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0.3%) в группе препарата Брилинта в дозе 60 мг и 12 (0.3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта в дозе 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны ЖКТ.

На фоне применения препарата Брилинта в дозе 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3.4% при применении препарата Брилинта в дозе 60 мг по сравнению с 1.4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3.5% по сравнению с 1.4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15.2% по сравнению с 6.2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта в дозе 60 мг, чем при монотерапии АСК (6.2% и 1.5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы. Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта в дозе 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта 60 мг и монотерапии АСК (n=13 кровоизлияний, 0.2% в обеих группах лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше при применении препарата Брилинта 60 мг (n=15 кровоизлияний, 0.2%) по сравнению с монотерапией АСК (n=10 кровоизлияний, 0.1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта в дозе 60 мг и 5 - при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки развивались у 13.8% пациентов, получавших тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза/сут, и у 7.8% пациентов, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз/сут. Большинство явлений одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов представляла собой однократный эпизод. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0.7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0.4% пациентов, принимавших клопидогрел.

Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилыми и зачастую исходно с одышкой, застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота развития одышки на фоне препарата применения Брилинта связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта не влияет на показатели функции внешнего дыхания.

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14.2% пациентов, принимавших препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут, и у 5.5% пациентов на монотерапии АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабых до умеренных по интенсивности.

Побочные явления распределены по системе классификации MedDRA по системам органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), редко (>1/1000, <1/100), очень редко (<1/1000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.

Со стороны системы кроветворения: часто - неуточненная анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - задержка жидкости (отеки).

Психические нарушения: часто - бессонница, тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - тремор, парестезия, неуточненное ощущение жжения, гипестезия; частота неизвестна - мигрень.

Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз; редко - снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; частота неизвестна - внезапная глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - гиперемия (покраснение кожи лица); частота неизвестна - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, диспепсия; часто - неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях; часто - миалгия, боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - гинекомастия, гемоспермия; частота неизвестна - приапизм, длительная эрекция.

Общие реакции: часто - лихорадка.

Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза/сут была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2.9%).

В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к в/в введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали силденафил в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза/сут и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5.2% по сравнению с 10.7% в группе плацебо/эпопростенол.

Механизм действия

Брилинта содержит тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является селективным и обратимым антагонистом Р2Y₁₂-рецепторов прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную Р2Y₁₂-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но его взаимодействие с Р2Y₁₂-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Т.к. тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из АТФ и АДФ. Поскольку расщепление аденозина, в сущности, ограничивается внутриклеточным пространством, ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает Т_1/2 аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (А₁, А_2А, А_2В, А₃) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной крови человека) и одышку. Тем не менее, связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0.5 ч после приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.

Окончание действия

При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают применять менее чем за 96 ч до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела (75 мг 1 раз/сут) на препарат Брилинта 90 мг (2 раза/сут) приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26.4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24.5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность препарата Брилинта подтверждается результатами двух исследований фазы 3.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18 624 пациента, у которых за последние 24 ч развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ. В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза/сут сравнивался с клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21 162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в двух дозах (90 мг 2 раза/сут или 60 мг 2 раза/сут) в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации) и с, как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст >65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии. Препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут и 90 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта) с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1.27% при применении тикагрелора в дозе 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1.19% при применении тикагрелора в дозе 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора в дозах 90 мг и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор в дозе 60 мг. В связи с этим для предотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) и высоким риском развития атеротромботических осложнений рекомендуется препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК.

Препарат Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут существенно снижал первичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР инфаркта миокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.

Тикагрелор в дозе 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей от сердечно-сосудистых причин и смертей от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута.

СОР комбинированной конечной точки с 1 до 360 дня (СОР 17%) и с 361 дня и далее (СОР 16%) было сопоставимым с поддержанием эффекта терапии в течение исследования длительностью до 48 месяцев (медиана 33 месяца), тем самым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока у пациента сохраняется высокий риск развития атеротромботических осложнений.

Эффективность препарата Брилинта в дозе 60 мг 2 раза/сут была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протоновой помпы.

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5). Поскольку ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза - в 10 раз; ФДЭ1 - в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ3, цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении сердца.

Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение АД, которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа составило в среднем 8.3 мм рт.ст. и 5.3 мм рт.ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа в среднем на 9.0 мм рт.ст. и 8.4 мм рт.ст. соответственно.

После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут у пациентов с системной артериальной гипертензией систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 9.4 мм рт.ст. и 9.1 мм рт.ст. соответственно.

У пациентов с ЛГ, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза/сут, снижение АД было менее выраженным: систолическое и диастолическое АД снижалось на 2 мм рт.ст.

При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенного влияния на показатели ЭКГ. При применении препарата в дозе 80 мг 3 раза/сут у пациентов с ЛГ клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.

При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии более 70%) среднее систолическое и диастолическое АД в покое снизилось на 7% и 6% соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фансворса-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 ч после приема препарата эти изменения исчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, в частности, остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслер, способности различать цвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ

Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной ЛГ (63%), ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани (30%), и ЛГ, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7%). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58%) функциональный класс ЛГ по классификации ВОЗ, реже определялись I (1; 0.4%) или IV (9; 3%) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45% или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0.2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45 м, 46 м и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами пациентов, принимавших силденафил, не выявлено.

Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 недель терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты, в основном, были схожими в группах пациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.

Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 м и 45 м соответственно.

У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг, снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило: 2.7 мм рт. ст., 3.0 мм рт. ст. и 5.1 мм рт. ст. соответственно. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения ЧСС и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу ЛГ. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель в группах силденафила была выше (28%, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20%), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%).

Информация по долгосрочной выживаемости

В продленном исследовании было установлено, что силденафил повышает выживаемость пациентов с ЛГ.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ при совместном применении с эпопростенолом

Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением ЛГ на фоне в/в введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани.

Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированным подбором доз, начиная с дозы 20 мг, до 40 мг и затем 80 мг, 3 раза/сут) при комбинированной терапии с в/в введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30.1 м против 4.1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3.9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.

Клинические исходы

Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения ЛГ по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в 3 раза выше (пропорция пациентов с ухудшением в группе плацебо составила 0.187 (0.12-0.26), а в группе лечения силденафилом - 0.062 (0.02-0.10), доверительный интервал 95%). Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17.6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6%).

У пациентов с первичной ЛГ отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом - 26.39 м, при применении с плацебо - 11.84 м. У пациентов с ЛГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани - 18.32 и 17.5 м соответственно.

Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном)

В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

Тикагрелор характеризуется линейной фармакокинетикой; экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Всасывание

Тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением T_max примерно 1.5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним T_max примерно 2.5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг С_max составляет 529 нг/мл, AUC - 3451 нг×ч/мл. Соотношение С_max и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0.28 и 0.42 соответственно.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% С_max активного метаболита, но не влияет на С_max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта (AUC и C_max тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0.5 ч и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта , но в дальнейшем (от 2 ч до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение

Связывание с белками плазмы тикагрелора и его активного метаболита высокое (>99%). V_d тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87.5 л.

Метаболизм

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, их взаимодействие с другими субстратами CYP3А варьирует от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX , который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора - через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57.8% с фекалиями, 26.5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T_1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8.5 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (С_max и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети. Нет данных по применению тикагрелора у детей.

Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. С_max и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени.

Этнические группы. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (С_max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

Всасывание

Силденафил быстро всасывается из ЖКТ после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41% (от 25% до 63%). C_max силденафила в плазме крови достигается через 30-120 мин (в среднем - через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза/сут в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг AUC и С_max увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей время достижения максимальной концентрации (Т_max) увеличивается на 60 мин, а С_max уменьшается в среднем на 29%, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11%).

Распределение

V_d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза/сут C_max силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связывание силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема препарата в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0.0002% дозы силденафила (в среднем 188 нг).

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему превращению; его конечный Т_1/2 составляет около 4 ч. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72% от таковой силденафила (20 мг 3 раза/сут). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36%, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный Т_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (около 80% дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40%.

При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и С_max на 88% по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и С_max N-деметильного метаболита выше на 200% и 79% соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85%) и С_max (47%) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Популяционная фармакокинетика

При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния па фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.

У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза/сут его средние C_ss были на 20-50% выше, чем у здоровых добровольцев. C_min силденафила в плазме крови была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Брилинта не рекомендован во время беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Брилинта .

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Брилинта необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

В опытах на животных препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат Силденафил Кардио во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли силденафил с грудным молоком. При необходимости применения препарата Силденафил Кардио в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Доклинические исследования не показали отрицательного влияния силденафила на фертильность.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекции дозы не требуется.

Риск развития кровотечения

У пациентов с острым коронарным синдромом, получавших терапию препаратом Брилинта и ацетилсалициловой кислотой, отмечался повышенный риск не связанных с АКШ больших кровотечений и кровотечений, требующих повышенного медицинского внимания, таких как большие + малые кровотечения по определению PLATO , но не увеличился риск летальных/угрожающих жизни кровотечений.

При назначении препарата Брилинта следует оценить соотношение пользы проведения профилактики атеротромботических событий и риска у пациентов с повышенной вероятностью развития кровотечений.

При наличии клинических показаний препарат Брилинта следует применять с осторожностью в следующих группах пациентов:

• предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним кровотечением из ЖКТ). Применение препарата Брилинта противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью;
• сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 ч до приема препарата Брилинта ).

Отсутствуют данные о гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитов при применении препарата Брилинта ; Брилинта может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Т.к. при сопутствующем применении препарата Брилинта и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор Vlla могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта .

Хирургические операции

Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациент должен проинформировать врача о приеме препарата Брилинта .

У пациентов, подвергающихся АКШ, частота развития больших кровотечений при применении препарата Брилинта была такой же, как при применении клопидогрела во все дни после отмены терапии, кроме дня 1, когда частота развития больших кровотечений была выше при приеме препарата Брилинта .

Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта следует прекратить за 7 дней до операции.

Пациенты с риском развития брадикардии

В связи с выявлением в ранее проведенном клиническом исследовании, в основном, бессимптомных пауз, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, больные без кардиостимулятора, у которых диагностирован СССУ, AV-блокада сердца II или III степени; обморок, связанный c брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности препарата Брилинта . Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих больных, рекомендуется с осторожностью назначать препарат Брилинта таким пациентам.

Дополнительная осторожность необходима при совместном применении препарата Брилинта с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% бета-адреноблокаторы, 33% блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, и 4% дигоксин).

В ходе подисследования с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе острого коронарного синдрома (ОКС) имели желудочковые паузы >3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалась чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не на первом месяце. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка кардиостимулятора).

Одышка

Одышка при применении препарата Брилинта обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с бронхиальной астмой/ХОБЛ могут иметь повышенный абсолютный риск одышки при приеме препарата Брилинта . У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ тикагрелор следует применять с осторожностью. Механизм одышки при приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Брилинта , то необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости, прием препарата следует прекратить.

Повышение уровня креатинина

При приеме препарата Брилинта уровень креатинина может увеличиться. Механизм этого эффекта не известен. Оценку почечной функции необходимо производить через месяц от начала приема препарата, а в последующем в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина.

Повышение уровня мочевой кислоты

У пациентов, получающих тикагрелор, отмечен более высокий риск гиперурикемии, чем при приеме клопидогрела. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Другие указания

На основании наблюдаемого взаимодействия между ацетилсалициловой кислотой в поддерживающей дозе и эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение ацетилсалициловой кислоты в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг) и препарата Брилинта не рекомендуется.

Совместное применение препарата Брилинта с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.

Совместное применение препарата Брилинта с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.

Совместное применение препарата Брилинта и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд и алкалоиды спорыньи) не рекомендовано, т.к. тикагрелор может увеличить экспозицию этих препаратов. Совместное применение препарата Брилинта с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг не рекомендуется.

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если данной комбинации избежать невозможно, то лечение следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата Брилинта на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Брилинта не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии острого коронарного синдрома сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами.

Во избежание осложнений препарат следует применять строго по назначению врача.

Эффективность и безопасность применения препарата Силденафил Кардио у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Силденафил Кардио следует рассмотреть возможность перехода на терапию, применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, эпопростенолом). При совместном применении препарата Силденафил Кардио с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.

Соотношение польза/риск препарата Силденафил Кардио у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследования по применению препарата Силденафил Кардио в лечении вторичной легочной гипертензии, за исключением легочной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной легочной гипертензии, не проводились.

Артериальная гипотензия

Препарат Силденафил Кардио оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы. Поскольку совместное применение препарата Силденафил Кардио и альфа-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, препарат Силденафил Кардио следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать принимать препарат Силденафил Кардио следует только после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения препарата Силденафил Кардио для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема препарата Силденафил Кардио без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.

Зрительные нарушения

Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая Силденафил Кардио. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата Силденафил Кардио и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, у которых ранее отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, отмечается повышенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при применении ингибиторов ФДЭ5. У таких пациентов препарат Силденафил Кардио следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза-риск.

Нарушения слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая Силденафил Кардио. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата Силденафил Кардио следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения препарата Силденафил Кардио у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому препарат Силденафил Кардио у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, была выше, чем у пациентов с первичной ЛАГ. У пациентов, получавших Силденафил Кардио в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше, чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К.

Приапизм

При длительности эрекции более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.

Одновременное применение с бозентаном

При применении препарата Силденафил Кардио на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшения состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, результат одновременного применения препарата Силденафил Кардио и бозентана был хуже, чем при применении монотерапии бозентаном, но лучше, чем у пациентов с первичной ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном. Таким образом, врачу следует оценивать результат терапии при одновременном применении препарата Силденафил Кардио и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ, опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное применение препарата Силденафил Кардио и бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5

Эффективность и безопасность одновременного применения препарата Силденафил Кардио с другими ингибиторами ФДЭ5, в т.ч. с препаратом Виагра , у пациентов с ЛАГ не изучались, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Силденафил Кардио незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Однако поскольку при приеме препарата Силденафил Кардио возможны выраженное снижение АД, головокружение, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Тикагрелор, главным образом, является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (Р-gp) и слабым ингибитором Р-gp, и может увеличивать экспозицию субстратов Р-gp.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Брилинта

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает С_max и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза соответственно. С_max и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Брилинта противопоказано.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает С_max тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает С_max активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, их также можно назначать одновременно с препаратом Брилинта .

Индукторы CYP3A4. Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает С_max и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. С_max активного метаболита не меняется, a AUC уменьшается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать их совместного применения с препаратом Брилинта .

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4). Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает C_max и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раз соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение C_max на 15% в присутствии циклоспорина.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, следует применять их с осторожностью.

Другие препараты. По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза/сут) было отмечено двукратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.

Влияние препарата Брилинта на другие лекарственные средства

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает С_max и AUC симвастатина на 81% и 56% соответственно; С_max и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52% соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг.

Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает С_max и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений C_max и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми.

Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. В исследовании PLATO у 93% пациентов в группе, получавшей тикагрелор и различные статины, не наблюдалось каких-либо нежелательных признаков, касающихся безопасности статинов.

Тикагрелор - слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Совместное применение препарата тикагрелора и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает С_max и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение С_min дигоксина увеличивалось приблизительно на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. С_max и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении препарата тикагрелора и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.

Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9

При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.

Пероральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию

В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать препарат Брилинта одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы медленных кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях препарат Брилинта преимущественно назначался совместно с АСК, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия.

Совместное применение препарата Брилинта с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на АЧТВ, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.

Исследования взаимодействия силденафила с другими лекарственными средствами проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силденафила

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила происходит, в основном, под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (минорный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы - повышать его клиренс.

Исследования in vivo

В исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза/сут) приводило к снижению AUC и С_max силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза/сут) на 62.6% и 55.4%, соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении лежа и стоя и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью. Применение ритонавира (500 мг 2 раза/сут), ингибитора протеазы ВИЧ и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению С_max силденафила на 300% (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при назначении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Силденафил Кардио с ритонавиром противопоказано.

Совместное применение саквинавира (1200 мг 3 раза/сут), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению С_max силденафила на 140% и AUC на 210% соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира.

Наиболее мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира. При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) выявлено увеличение AUC силденафила на 182%.

Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как саквинавир или эритромицин могут увеличивать AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении с силденафилом следует корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4.

У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывал влияния на AUC, С_max, Т_max, константу скорости элиминации или Т_1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение концентраций силденафила (50 мг) в плазме крови здоровых добровольцев на 56%. Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и бета-адреноблокаторы

Установлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30% при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34% при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза/сут была в 5 раз выше, чем при назначении препарата в дозе 20 мг 3 раза/сут. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.

Индукторы изофермента CYP3A4

Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.

При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза/сут) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62.5-125 мг 2 раза/сут) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев.

Одновременное применение силденафила и эпопростенола приводит к снижению среднего давления в легочной артерии.

Одновременное применение силденафила с илопростом, для лечения легочной гипертензии не проводились, поэтому терапию препаратом Силденафил Кардио следует проводить с осторожностью, возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила.

При одновременном применении силденафила с амбризентаном наблюдалось небольшое повышение C_max силденафила в плазме крови, которое не считается клинически значимым.

Одновременное применение силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучена, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.

Одновременное применение силденафила с мощными индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного, рифампицин) может приводить к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.

Одновременное применение силденафила с никорандилом противопоказано, т.к. может привести к резкому снижению АД.

Влияние силденафила на фармакокинетику других лекарственных средств

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 цитохрома Р450 (IC₅₀ >150 мкМ). Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.

Исследования in vivo

Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает гипотензивное действие нитратов. Его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.

При одновременном назначении альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.ст., а в положении стоя - 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст. соответственно. При назначении силденафила пациентам, получающим доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком.

Применение силденафила у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.

При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа на 8 мм рт.ст. и 7 мм рт.ст., соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.

Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено.

Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (АСК) в качестве антиагрегантного средства (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальной концентрации этанола в крови 80 мг/дл.

У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение AUC и С_max бозентана (125 мг 2 раза/сут) на 49.8% и 42% соответственно.

При одновременном применении бозентана в начальной дозе 62.5-125 мг 2 раза/сут у взрослых пациентов с ЛАГ и силденафила в дозе 20 мг 3 раза/сут отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению с здоровыми добровольцами, получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза/сут.

Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.

Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг).

Одновременный прием риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, противопоказан, т.к. риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5.

Одновременный прием силденафила и неспецифических ингибиторов ФДЭ (теофиллина и дипиридамола) противопоказан.

Одновременный прием с аценокумаролом может привести к повышенному риску кровотечения.

Комбинация аторвастатина и силденафила для лечения легочной гипертензии имеет значимые терапевтические преимущества. Одновременный прием с аторвастатином уменьшает индуцированную гипоксией легочную гипертензию. Эффект на сосудистое ремоделирование и гипертрофию правого желудочка увеличивает при сочетанном применении медикаментов, нежели при монотерапии.

Тикагрелор хорошо переносится при однократном приеме в дозе до 900 мг.

Симптомы: в единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на ЖКТ было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием при передозировке препарата Брилинта .

Лечение: следует осуществлять наблюдение на предмет потенциальных нежелательных реакций с возможным мониторированием ЭКГ. Не ожидается, что тикагрелор выводится при гемодиализе, антидот неизвестен. При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с местными стандартами. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Симптомы: головная боль, "приливы" крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).