Азитрал и Триворин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (ангина, синусит, тонзиллит, фарингит, средний отит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (бактериальные и атипичные пневмонии, бронхит);
• скарлатина;
• инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции урогенитального тракта (гонорейный уретрит и/или цервицит);
• болезнь Лайма (боррелиоз) - для лечения начальной стадии (erythema migrans);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии).

• хронический гепатит С: комбинированная терапия с интерфероном альфа.

Препарат принимают 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

При инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей взрослым назначают 500 мг/сут в 1 прием в течение 3 дней; курсовая доза составляет 1.5 г.

При инфекциях кожи и мягких тканей взрослым назначают 1 г в 1-й день в 1 прием; далее - по 500 мг в 1 прием ежедневно со 2-го по 5-й дни; курсовая доза составляет 3 г.

При неосложненном уретрите и/или цервиците назначают однократно 1 г в 1 прием.

При болезни Лайма (боррелиозе) для лечения начальной стадии (erythema migrans) назначают 1 г в 1-й день и по 500 мг в 1 прием ежедневно со 2-го по 5-й дни (курсовая доза - 3 г).

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, препарат назначают по 1 г/сут в течение 3 дней в составе комбинированной антихеликобактерной терапии.

Детям препарат назначают из расчета 10 мг/кг массы тела 1 раз/сут в течение 3 дней или в 1-й день - 10 мг/кг, затем в течение 3 дней - по 5-10 мг/кг/сут (курсовая доза определяется из расчета 30 мг/кг). При лечении erythema migrans доза составляет 20 мг/кг в 1-й день и по 10 мг/кг со 2-го по 5-й дни.

Дозу препарата устанавливают из расчета 15 мг/кг массы тела, что соответствует 800-1200 мг/сут. Средняя рекомендуемая доза для пациентов с массой тела меньше 75 кг составляет 1000 мг/сут (2 капс. утром и 3 капс. вечером), пациентам с массой тела больше 75 кг рекомендуется принимать 1200 мг/сут (3 капс. утром и 3 капс. вечером).

Капсулы принимают внутрь не разжевывая и запивая водой, одновременно с приемом пищи.

Длительность курса комбинированной терапии рибавирином с интерфероном альфа, как правило, составляет 24-48 нед (для ранее не лечившихся пациентов - не менее 24 нед., а у пациентов с вирусом генотипа 1 - 48 нед). При невосприимчивости к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве заболевания длительность курса составляет не менее 6 мес.

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, другим макролидам или кетолидам; нарушения функции печени тяжелой степени; одновременное применение с эрготамином и дигидроэрготамином; детский возраст до 6 месяцев (для лекарственной формы порошок для приготовления суспензии); детский возраст до 3 лет (для лекарственной формы таблетки 125 мг), детский возраст до 12 лет с массой тела менее 45 кг (для лекарственной формы таблетки 500 мг).

С осторожностью: миастения; нарушение функции печени легкой и средней степени; терминальная почечная недостаточность с СКФ менее 10 мл/мин; пациенты с наличием проаритмогенных факторов (особенно в пожилом возрасте) - с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, пациенты, получающие терапию антиаритмическими средствами классов IA (хинидин, прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно при гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью; одновременное применение дигоксина, варфарина, циклоспорина.

• хроническая сердечная недостаточность IIБ-III стадии;
• инфаркт миокарда;
• почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• тяжелая анемия;
• печеночная недостаточность;
• декомпенсированный цирроз печени;
• аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
• не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;
• тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;
• детский и юношеский возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью назначают препарат при декомпенсированном сахарном диабете (со склонностью к кетоацидозу), хронической обструктивной болезни легких, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности, при заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. при тиреотоксикозе), нарушениях свертываемости крови, тромбофлебите, угнетении миелоидного кроветворения, гемоглобинопатиях (в т.ч. при талассемии, серповидно-клеточной анемии), а также пациентам с депрессией, склонностью к суициду (в т.ч. в анамнезе).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, ангионевротический отек и анафилаксия (в редких случаях с летальным исходом) многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Некоторые из таких реакций, развившихся при применении азитромицина, приобретали рецидивирующее течение и требовали продолжительного лечения и наблюдения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, потливость; редко - реакция фотосенсибилизации; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений, парестезия, сонливость, бессонница, нервозность; редко - ажитация; частота неизвестна - гипестезия, тревога, агрессия, обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния, извращение обоняния, потеря вкусовых ощущений, миастения, бред, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - расстройство слуха, вертиго; частота неизвестна - нарушение слуха вплоть до глухоты и/или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; частота неизвестна - снижение АД, увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, боль в животе; нечасто - метеоризм, диспепсия, запор, гастрит, дисфагия, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, язвы слизистой оболочки полости рта, повышение секреции слюнных желез; очень редко - изменение цвета языка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха; частота неизвестна - печеночная недостаточность (в редких случаях с летальным исходом в основном на фоне тяжелого нарушения функции печени), некроз печени, фульминантный гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее; частота неизвестна - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - дизурия, боль в области почек; частота неизвестна - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы: нечасто - метроррагия, нарушение функции яичек.

Инфекционные заболевания: нечасто - кандидоз (в т.ч. слизистой оболочки полости рта и гениталий); частота неизвестна - псевдомембранозный колит.

Со стороны лабораторных показателей: часто - снижение количества лимфоцитов, повышение количества эозинофилов, повышение количества базофилов, повышение количества моноцитов, повышение количества нейтрофилов, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови; нечасто - повышение активности АСТ, АЛТ, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, изменение содержания калия в плазме крови, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение содержания хлора в плазме крови, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение количества тромбоцитов, повышение гематокрита, повышение концентрации бикарбонатов в плазме крови, изменение содержания натрия в плазме крови.

Прочие: нечасто - астения, недомогание, анорексия, ощущение усталости, отек лица, боль в груди, лихорадка, периферические отеки.

Со стороны ЦНС: головная боль, бессонница, астенический синдром, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, остановка сердца.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, гипербилирубинемия.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, кожная сыпь.

Прочие: выпадение волос.

Антибиотик группы макролидов, является представителем азалидов. Обладает широким спектром противомикробного действия. Механизм действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка микробной клетки. Связываясь с 50S-субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других микроорганизмов.

К азитромицину чувствительны грамположительные кокки: Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы); аэробные грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; некоторые анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyriomonas spp.; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы с приобретенной резистентностью к азитромицину: аэробные грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы и штаммы со средней чувствительностью к пенициллину).

Микроорганизмы с природной резистентностью: аэробные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (метициллин-резистентные штаммы), анаэробные микроорганизмы - Bacteroides fragilis.

Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus (метициллин-резистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов.

Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью.

Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Известно, что рибавирин ингибирует инозин монофосфат дегидрогеназу, что приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин-трифосфата. Это, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.

Активен в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК-содержащими вирусами являются: вирус Herpes simplex, poх вирусы, вирус болезни Марека. Нечувствительными к рибавирину ДНК-содержащими вирусами являются Varicella Zoster, вирусы псевдобешенства, вирусы коровьей оспы. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК-содержащими вирусами являются: вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, болезни Ньюкасла), реовирусы, РНК-содержащие опухолевые вирусы. Нечувствительными к рибавирину РНК-содержащими вирусами являются: энтеровирусы, риновирусы, вирус Semliki Forest.

Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин-трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и интерферона альфа против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Всасывание

Азитромицин быстро абсорбируется из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. После приема Азитрала внутрь в дозе 500 мг C_max азитромицина в плазме крови достигается через 2.5-2.96 ч и составляет 0.4 мг/л. Биодоступность составляет 37%.

Распределение

Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта (в частности в предстательную железу), в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10-50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный T_1/2 обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким pH, окружающей лизосомы. Это, в свою очередь, определяет большой V_d=31.1 л/кг и высокий плазменный клиренс.

Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24-34%) и коррелирует со степенью выраженности воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию.

Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5-7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3-дневные и 5-дневные) курсы лечения.

Метаболизм

В печени деметилируется с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение азитромицина из плазмы крови происходит в 2 этапа: T_1/2 составляет 14-20 ч в интервале от 8 ч до 24 ч после приема препарата и 41 ч - в интервале от 24 ч до 72 ч, что позволяет применять препарат 1 раз/сут.

При беременности Азитрал можно применять, когда предполагаемая польза такой терапии существенно превышает риск, существующий при применении лекарственных средств во время беременности.

При назначении препарата в период лактации грудное вскармливание следует приостановить на время лечения.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста препарат назначают с осторожностью (беременность нежелательна); мужчины и женщины детородного возраста во время терапии и в течение 7 мес после окончания лечения должны использовать эффективные контрацептивные средства (учитывая тератогенность рибавирина).

Противопоказано применение в детском возрасте до 6 месяцев (для лекарственной формы порошок для приготовления суспензии); в возрасте до 3 лет (для лекарственной формы таблетки 125 мг), в возрасте до 12 лет с массой тела менее 45 кг (для лекарственной формы таблетки 500 мг).

С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени из-за возможности развития фульминантного гепатита и тяжелой печеночной недостаточности. При наличии симптомов нарушения функции печени, таких как быстро нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия терапию азитромицином следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, при терапии азитромицином следует регулярно обследовать пациентов на наличие невосприимчивых микроорганизмов и признаков развития суперинфекций, в т.ч. грибковых.

Азитромицин не следует применять более длительными курсами, чем указано в инструкции, т.к. фармакокинетические свойства азитромицина позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования.

При длительном применении азитромицина возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, как в виде легкой диареи, так и тяжелого колита. При развитии антибиотик-ассоциированной диареи на фоне применения азитромицина, а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При лечении макролидами, в т.ч. азитромицином, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающих риск развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт".

Применение азитромицина может спровоцировать развитие миастенического синдрома или вызвать обострение миастении.

Отмечены единичные случаи серьезных аллергических реакций, включая ангионевротический отек и анафилаксию (редко с летальным исходом), дерматологических реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформную эритему, лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Некоторые из реакций имели рецидивирующий характер и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии нежелательных эффектов со стороны нервной системы и органа зрения пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

На фоне терапии рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед. лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг/сут, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу на 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить.

При остром проявлении реакций гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактичекие реакции) применение препарата следует немедленно прекратить. Появление преходящей кожной сыпи не служит основанием для отмены терапии.

Контроль лабораторных показателей

Перед началом терапии, на 2 и 4 нед. приема и далее регулярно следует проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени.

В связи с возможным ухудшением функции почек у лиц пожилого возраста перед применением препарата следует проконтролировать функцию почек (в т.ч. клиренс креатинина).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение антибиотиков группы макролидов, в т.ч. азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. При одновременном применении дигоксина или дигитоксина с азитромицином возможно значительное повышение концентрации сердечных гликозидов в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении азитромицина с варфарином описаны случаи усиления эффектов последнего.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450.

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.

Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА-редуктазы). Однако в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно азитромицин и статины.

В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 ч до азитромицина.

Сообщалось о потенцирование антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с циклоспорином. В случае необходимости одновременного применения необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

При одновременном применении с дизопирамидом описан случай развития желудочковой фибрилляции.

При одновременном применении с ловастатином описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с рифабутином повышается риск развития нейтропении и лейкопении.

При совместном применении рибавирина и интерферона альфа отмечается синергизм их действия.

При клиническом применении различных препаратов в терапевтических дозах в комбинации с рибавирином не было выявлено значимого взаимодействия.

Назначение рибавирина во время применения зидовудина и/или ставудина пациентам с одновременно имеющейся ВИЧ-инфекцией сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. Не обнаружено взаимодействия рибавирина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Поэтому возможно совместное применение рибавирина и указанных препаратов для лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С.

При одновременном применении лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон снижают биодоступность препарата.

Симптомы: сильная тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Симптомы: возможно усиление описанных побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.