Брим Антиглау ЭКО и Брукинза

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) у взрослых пациентов, которые ранее получали, по крайней мере, одну предшествующую терапию.

Применяют местно. В конъюнктивальный мешок пораженного глаза закапывают по 1 капле 2 раза/сут с интервалом между введениями 12 ч. Продолжительность лечения определяется врачом.

Одновременное применение с ингибиторами МАО и трициклическими или тетрациклическими антидепрессантами; детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность препарата для данной возрастной категории не установлены); период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к бримонидину.

Повышенная чувствительность к занубрутинибу, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперемия конъюнктивы, ощущение жжения, зуд кожи век и слизистой оболочки глаз, ощущение инородного тела, нарушение четкости зрительного восприятия, аллергический блефарит, аллергический блефароконъюнктивит, аллергический конъюнктивит, фолликулярный конъюнктивит; часто - гиперемия и отек век, блефарит, отек конъюнктивы и слизистое отделяемое из глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, ретенционное слезотечение, эпифора, боль в глазу и слезотечение, фолликулез конъюнктивы, местные аллергические реакции слизистой оболочки глаз (в т.ч. кератоконъюнктивит), катаракта, кератит, поражение век, фоточувствительность, поверхностная пятнистая кератопатия, выпадение поля зрения, функциональное поражение стекловидного тела, кровоизлияние в стекловидное тело, плавающие помутнения в стекловидном теле и снижение остроты зрения, светобоязнь, эрозия и помутнение роговицы, сухость и раздражение слизистой оболочки поверхности глаза, побледнение конъюнктивы; нечасто - ячмень; очень редко - ирит, миоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, сонливость; часто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений; нечасто - депрессия; очень редко - обморок, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение/аритмии (включая брадикардию и тахикардию); очень редко - повышение или снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхит, фарингит, кашель, одышка; нечасто - сухость слизистой оболочки носа; редко - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта; часто - желудочно-кишечные расстройства диспепсия).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гриппоподобный синдром, инфекционное заболевание (озноб и респираторная инфекция), ринит, синусит, в т.ч. инфекционный.

Со стороны иммунной системы: нечасто - системные аллергические реакции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гиперхолестеринемия.

Прочие: очень часто - утомляемость; часто - астения.

У детей: апноэ, брадикардия, снижение АД, гипотермия, мышечная гипотония, бледность, сонливость, снижение внимания.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения и снижение количества нейтрофилов, тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов, лейкопения и снижение количества лейкоцитов, лимфоцитоз, анемия и снижение гемоглобина.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь, кровоподтеки.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, повышение активности АЛТ, повышение концентрации билирубина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензии, кровотечение.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Селективный агонист α₂-адренорецепторов для местного применения в офтальмологии. Имеет двойной механизм действия: понижает внутриглазное давление путем снижения синтеза внутриглазной жидкости и усиления увеосклерального оттока.

При инстилляции 0.2% раствора бримонидина снижение внутриглазного давления составляет 10-12 мм рт. ст., максимальный эффект отмечается через 2 ч, длительность действия - 12 ч.

Селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена В-клетки и цитокиновых рецепторных путей. В В-клетках передача сигналов ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, доставки, хемотаксиса и адгезии В-клеток. Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимому ингибированию активности ТКБ. В доклинических исследованиях занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных В-клеток и уменьшал рост опухоли.
У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, при терапии в дозе 320 мг/сут, медиана устойчивого связывания ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови на уровне 100% поддерживалась в течение 24 ч. Средняя постоянная степень занятости ТКБ в лимфатических узлах составляла от 94% до 100% после приема утвержденной рекомендованной дозы.

При применении утвержденных рекомендуемых доз (160 мг 2 раза/сут или 320 мг 1 раз/сут) не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc. Влияние занубрутиниба на интервал QTc в сверхтерапевтической концентрации не оценивалось.

При инстилляции в форме глазных капель C_max бримонидина в плазме достигается через 0.5-2.5 ч. После применения 2 раза/сут в течение 10 дней среднее значение С_max в плазме крови остается низким (в среднем 0.06 нг/мл). Связывание с белками крови при местном применении составляет 29%. Системное всасывание бримонидина при местном применении замедлено. Бримонидин обратимо связывается с меланином. Концентрации бримонидина в радужной оболочке, ресничном теле и сетчатке после 2 недель закапывания в глаза в 3-17 раз превышали данные показатели после закапывания одной дозы. Метаболизируется преимущественно в печени. Бримонидин и его метаболиты выводятся почками. T_1/2 после местного применения составляет в среднем 2 ч.

Медиана времени до достижения C_max занубрутиниба составляет 2 ч. Связывание занубрутиниба с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Соотношение крови концентрации в крови и плазме составляет 0.7-0.8 л. Средний геометрический (%CV) V_d в равновесном состоянии составляет 881 (95%) л. Занубрутиниб в основном метаболизируется при участии изоферментов CYP3A. Занубрутиниб является субстратом Р-гликопротеина. Не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 или ОАТР1В3. При однократном приеме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг, медиана T_1/2 занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 ч. Средний установленный клиренс занубрутиниба (СТ/Е) оставляет 182 л/ч. При однократном приеме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба, примерно 87% дозы выводилось через кишечник (38% в неизмененном виде) и 8% почками (менее 1% в неизмененном виде).

Безопасность применения в период беременности у человека не определена. В исследованиях на животных местное применение бримонидина не приводило к нарушению внутриутробного развития. Применение бримонидина при беременности допускается только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Нет точных данных о проникновении бримонидина в грудное молоко при местном применении. Однако риск не может быть исключен полностью. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

По данным исследований на животных, занубрутиниб может нанести вред плоду при приеме во время беременности. Нет доступных данных об использовании занубрутиниба при беременности для оценки связанного с лекарственным препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам, при экспозиции, в 5 раз превышающей те, о которых сообщалось у пациентов при рекомендованной дозе 160 мг два раза в день, в период органогенеза было связано с пороком развития сердца плода. Рекомендуется избегать беременности в период лечения занубрутинибом. При необходимости применения во время беременности или наступления беременности во время лечения пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестен.

Нет данных о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в материнском молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных реакций на фоне применения занубрутиниба у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения занубрутинибом и в течение как минимум 2 недель после последней дозы.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью (КК ниже 40 мл/мин) и печеночной недостаточностью; у пациентов с ортостатической гипотензией, сердечной недостаточностью и недостаточностью мозгового кровообращения, депрессией, синдромом Рейно, облитерирующим тромбангиитом; у пациентов, одновременно получающих гипотензивные препараты и/или сердечные гликозиды; в детском и подростковом возрасте от 2 до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

У пациентов пожилого возраста не отмечали отличий в безопасности или эффективности по сравнению с другими взрослыми пациентами. С_max и Т_1/2 бримонидина были сходными у пожилых (65 лет и старше) и более молодых пациентов взрослой популяции, что демонстрирует отсутствие значимого влияния возраста на системное всасывание и на выведение бримонидина. Коррекции дозы при лечении пожилых пациентов не требуется.

У пациентов с ортостатической гипотензией, сердечной недостаточностью и недостаточностью мозгового кровообращения, депрессией, синдромом Рейно, облитерирующим тромбангиитом бримонидин может усиливать тяжесть течения заболеваний, обусловленных сосудистой недостаточностью.

При развитии аллергических реакций необходимо прекратить применение. Возможно повышение внутриглазного давления в случае развития реакций замедленной гиперчувствительности.

Использование в педиатрии

Бримонидин противопоказан детям младше 2 лет. У детей в возрасте от 2 до 7 лет при применении 0.2% бримонидина возможно возникновение сонливости, что может явиться причиной прекращения лечения. Следует осуществлять тщательный контроль состояния пациента, в связи с высокой частотой случаев сонливости. Частота сонливости может снижаться с увеличением возраста, но в большей степени определяется массой тела: у детей с массой тела ≤20 кг сонливость может отмечаться чаще по сравнению с детьми с массой тела >20 кг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бримонидин может вызвать состояние усталости или сонливости, снижение четкости зрения, поэтому в период лечения препаратом следует воздержаться от вождения транспортных средств и обслуживания движущихся механизмов.

Серьезные геморрагические явления, включая летальные исходы, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию занубрутинибом. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести или выше, включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение, гематурию и гемоторакс), были зарегистрированы у 2% пациентов. Кровотечения любой степени, включая пурпуру и петехии, наблюдались у 50% пациентов, с онкогематологическими заболеваниями. Совместное, применение с антиагрегантами, антикоагулянтами или тромболитиками может повышать риск кровотечений. Пациенты, получающие антиагреганты, антикоагулянты или тромболитики, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Необходимо, прекратить прием занубрутиниба, при возникновении внутричерепного кровоизлияния любой степени. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема занубрутиниба в течение 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики вируса простого герпеса, пневмоцистной пневмонии и других инфекций в соответствии со стандартами оказания помощи пациентам с повышенным риском инфекций. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Вторые первичные злокачественные новообразования, в том числе карцинома, не связанная с кожей, возникли у 9% пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом. Наиболее частым вторым первичным злокачественным новообразованием был рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи), о котором сообщалось у 6% пациентов. Пациентам рекомендуется использовать солнцезащитные средства.

Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

Во время терапии занубрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмам

Бримонидин противопоказан пациентам, принимающим ингибиторы МАО, и пациентам, принимающим трициклические или тетрациклические антидепрессанты (в т.ч. миансерин).

Бримонидин в концентрации 2 мг/мл может усиливать действие веществ, влияющих на ЦНС (этанол, барбитураты, опиоиды, седативные препараты или анестетики).

Следует проявлять осторожность при одновременном применении с препаратами, способными воздействовать на всасывание и метаболизацию адреналина, норадреналина и других, так называемых, биогенных аминов (хлорпромазин, метилфенидат, резерпин).

У некоторых пациентов после применения раствора бримонидина в концентрации 2 мг/мл отмечается небольшое снижение АД. Следует проявлять осторожность при одновременном применении с гипотензивными препаратами и/или сердечными гликозидами.

При одновременном системном введении агонистов или антагонистов адренорецепторов (например, изопреналина или празозина) в первый раз, а также при изменении дозы этих одновременно вводимых системных препаратов (независимо от способа их введения), может возникать взаимодействие с агонистами α-адренорецепторов или воздействие на их эффекты.

Одновременный прием нескольких доз ингибиторов изоферментов CYP3A увеличивает C_max и AUC занубрутиниба. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A совместно с занубрутинибом, должны находиться под пристальным
медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

При одновременном применении с итраконазолом C_max и AUC занубрутиниба увеличивались на 157% и на 278% соответственно. Подобная реакция ожидается при одновременном применении с кларитромицином, диазепамом, эритромицином, флуконазолом.

Одновременный прием нескольких доз рифампицина (сильный индуктор изофермента CYP3A) снижал C_max занубрутиниба на 92% и AUC на 93%.

Рассчитано, что одновременный прием нескольких доз эфавиренза (умеренный индуктор изофермента CYP3A) снижает C_max занубрутиниба на 58% и AUC на 60%.

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов).

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max мидазолама (субстрата изофермента CYP3A) на 30% и AUC на 47%.

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) на 20% и AUC на 36%.