Бримайза Дуо и Когенэйт ФС

Открытоугольная глаукома; офтальмогипертензия (при недостаточной эффективности местной терапии бета-адреноблокаторами).

• профилактика и лечение эпизодов кровотечений при гемофилии А.

Местно применяют 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Указанные ниже дозы являются ориентировочными. Дозу Когенэйта ФС, необходимую для восстановления гемостаза, следует подбирать индивидуально, в зависимости от интенсивности кровотечения, наличия ингибиторов и желаемого уровня фактора VIII. В процессе лечения может потребоваться контроль содержания фактора VIII. Клинический эффект фактора VIII является наиболее важным в оценке эффективности лечения. Для достижения удовлетворительного клинического результата может потребоваться введение большей дозы фактора VIII, чем было рассчитано. Если после введения рассчитанной дозы не удается обеспечить ожидаемую концентрацию фактора VIII или контролировать кровотечение, то следует предположить присутствие у больного в крови ингибитора к фактору VIII. Его наличие и количество (титр) должно быть подтверждено соответствующими лабораторными тестами. При наличии ингибитора доза фактора VIII у разных пациентов может существенно варьировать, и оптимальная схема лечения определяется только с учетом клинического ответа.

Некоторых пациентов с низким титром ингибиторов (<10 единиц Бетезда) можно успешно лечить препаратами фактора VIII без анамнестического повышения титра ингибиторов. Для обеспечения адекватного ответа необходимо проверять уровень фактора VIII и клинический ответ на лечение. Пациентам с анамнестическим ответом на лечение фактором VIII и/или с более высокими титрами ингибиторов может потребоваться использование альтернативных лекарственных средств, таких как концентраты комплекса фактора IX, антигемофильный фактор (свиной), рекомбинантный фактор VIIa или антиингибиторный комплекс свертывания крови.

Процентное повышение уровня фактора VIII in vivo можно рассчитать по формуле: доза Когенэйта ФС в МЕ/кг массы тела х 2%/МЕ/кг. Этот метод расчета основан на клинических данных о применении полученных из плазмы и рекомбинантных продуктов АГФ и иллюстрируется на следующих примерах:

Ожидаемый % повышения фактора VIII = (кол-во введенных единиц × 2%/МЕ/кг)/масса тела (кг).

Пример расчета дозы для взрослого с массой тела 70 кг: (1400 МЕ × 2%/МЕ/кг)/70 кг = 40%.

Требуемая доза (ME) = (масса тела (кг) × желаемый % повышения фактора VIII)/ 2%/МЕ/кг.

Пример расчета дозы для ребенка с массой тела 15 кг: (15 кг × 100%)/2%/МЕ/кг = требуется 750 ME.

Доза, необходимая для достижения полноценного гемостаза, определяется типом и тяжестью геморрагического эпизода, согласно следующим рекомендациям:

Концентраты АГФ можно также вводить регулярно с целью профилактики кровотечений.

Препарат вводят только путем в/в инъекции или инфузии. После приготовления раствор следует должен быть введен в течение 3 ч. Для введения рекомендуется использовать прилагаемую систему.

Скорость введения определяется в соответствии с индивидуальной реакцией больного. Как правило, введение всей дозы в течение 5-10 мин и даже быстрее, переносится хорошо.

Правила приготовления раствора

Приготовление препарата, его введение и все манипуляции с системой для введения следует выполнять предельно внимательно. Когенэйт ФС с адаптером для флакона представляет собой безыгольную систему, которая позволяет предупреждать травмы в результате уколов иглой во время приготовления раствора. При повреждении кожи иглой, загрязненной кровью, могут передаваться вирусы различных инфекций, в т.ч. ВИЧ (СПИД) и гепатита. В случае травмы следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Иглы следует помещать в прилагаемые контейнеры сразу же после использования, все приспособления для приготовления и введения препарата, включая остатки приготовленного раствора Когенэйта ФС, следует выбрасывать в соответствующий контейнер.

1. Тщательно вымыть руки теплой водой с мылом.
2. Согреть в руках закрытый флакон и шприц до комнатной температуры (не выше 37°С).
3. Удалить с флакона защитный колпачок (А). Продезинфицировать спиртом резиновую пробку, стараясь не дотрагиваться до резиновой пробки руками.
4. Поставить флакон с препаратом на твердую нескользкую поверхность. Снять бумажное покрытие с пластикового картриджа адаптера для флакона. Не вынимать адаптер из пластикового картриджа. Взять картридж с адаптером, поместить его на флакон с препаратом и сильно прижать. Адаптер защелкнется на крышке флакона. Не снимать картридж с адаптера на этом этапе.
5. Осторожно открыть блистерную упаковку шприца, отогнув до середины бумажное покрытие. Вынуть предварительно заполненный шприц с растворителем. Взяв стержень поршня за верхнюю насадку, достать его из упаковки. Не следует касаться сторон и резьбы стержня поршня. Держа шприц прямо, взять поршень за верхнюю насадку и присоединить стержень, плотно вкрутив его по часовой стрелке в пробку с резьбой.
6. Взяв шприц за корпус, отломить с кончика шприца крышку. Необходимо следить за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или любой другой поверхностью. Отложить шприц до следующей манипуляции.
7. Снять картридж адаптера и выбросить его.
8. Присоединить предварительно заполненный шприц, поворачивая его по часовой стрелке, к нарезному адаптеру флакона.
9. Ввести растворитель, медленно нажимая на стержень поршня.
10. Осторожно вращать флакон, пока все вещество не растворится. Не встряхивать флакон. Следует убедиться в том, что порошок полностью растворился. Не использовать раствор, если он мутный или содержит видимые частицы.
11. Набрать раствор в шприц, удерживая флакон за край над адаптером флакона и шприцем, а затем медленно и плавно оттянуть стержень поршня. Необходимо убедиться в том, что все содержимое флакона набрано в шприц.
12. Не меняя положения поршня, вынуть шприц из адаптера флакона (последний должен оставаться присоединенным к флакону). Присоединить шприц к прилагаемой системе для введения препарата и ввести раствор в/в. Необходимо следовать инструкции по использованию прилагаемой инфузионной системы.
13. Если больному требуется ввести более одного флакона, то следует приготовить раствор в каждом флаконе с помощью прилагаемого шприца с растворителем, а затем соединить растворы в более крупном шприце (не прилагается) и ввести препарат в обычном порядке.
14. Лекарственные средства для парентерального введения перед введением следует внимательно осмотреть на наличие посторонних частиц или изменение цвета, если это позволяют раствор и контейнер.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и эпизоды бронхообструкции, в т.ч. в анамнезе, тяжелую ХОБЛ; синусовая брадикардия, AV-блокада II-III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок; сопутствующая терапия ингибиторами МАО, антидепрессантами - трициклическими и тетрациклическими (в т.ч. миансерином); детский и подростковый возраст до 18 лет; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Почечная/печеночная недостаточность (применение препарата недостаточно изучено у данной группы пациентов); депрессия, церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия, облитерирующий тромбангиит; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания нестабильного течения; сахарный диабет, эпизоды гипогликемии (при отсутствии терапии); феохромоцитома (без предшествующего лечения); метаболический ацидоз; одновременное применение рентгеноконтрастных препаратов; в/в введение лидокаина, блокаторов кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) в связи с риском угнетения AV-проводимости, развития брадикардии, сердечной недостаточности и снижения АД; одновременное назначение или изменение дозы принимаемых препаратов из групп адреномиметиков (изопреналин) и адреноблокаторов (празозин), а также других средств, влияющих на адренергическую передачу - по причине возможного их взаимодействия с активными компонентами комбинации или изменения их терапевтического потенциала.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к белкам мышей или хомячков.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения; часто - острая жгучая или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи век, фолликулез конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела; нечасто - снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы, инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела; возможно - иридоциклит, миоз, снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), изменения рефракции (вследствие отмены миотической терапии в некоторых случаях).

Психические расстройства: часто - депрессия; возможно - бессонница, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль; нечасто - головокружение, синкопе; возможно - потеря памяти, ухудшение симптомов миастении, парестезия, церебральная ишемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - аритмия, брадикардия, тахикардия, снижение АД; возможна полная поперечная блокада сердца, остановка сердца, нарушение мозгового кровообращения, перемежающаяся хромота, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит, сухость слизистой оболочки носа; возможно - воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка; возможно - бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - извращение вкуса; возможна диспепсия.

Со стороны органа слуха: возможно - шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - отек век, зуд кожи век, покраснение кожи век; нечасто - аллергический контактный дерматит.

Прочие: часто - астенические состояния; возможно - периферические отеки, болезнь Пейрони, боль в грудной клетке, системная красная волчанка.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности ферментов печени.

Со стороны ЦНС: в единичных случаях - головокружение, деперсонализация.

Дерматологические реакции: в единичных случаях - сыпь, зуд.

Со стороны пищеварительной системы: в единичных случаях - необычный вкус во рту, тошнота.

Прочие: в единичных случаях - умеренное повышение АД, ринит, реакции в месте введения.

Комбинированное лекарственное средство для применения в офтальмологии.

Бримонидин - агонист α-адренорецепторов. Обладает в 1000 раз большей селективностью в отношении α₂-адренорецепторов по сравнению с α₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза цАМФ и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренорецепторов.

Оба активных вещества снижают ВГД за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Гемостатический препарат, представляет собой высокоочищенный гликопротеин, состоящий из нескольких пептидов, включая один с молекулярной массой 80 кД и различные расширенные субъединицы с молекулярной массой 90 кД. Изготовлен с использованием технологии рекомбинантных ДНК. Вырабатывается клетками почек детенышей хомячков (ВНК), в которые был введен ген человеческого фактора свертывания крови VIII (FVIII). Среда клеточной культуры содержит раствор белков плазмы человека (HPPS) и рекомбинантный инсулин, но не содержит белков, полученных из животных источников. Когенэйт ФС обладает такой же биологической активностью, как и фактор VIII, получаемый из плазмы крови человека.

Процесс очистки включает этап вирусной инактивации эффективным растворителем/детергентом в дополнение к классическим методам очистки с помощью ионообменной хроматографии, иммуноаффинной хроматографии с моноклональными антителами, наряду с другими хроматографическими этапами, предназначенными для очистки рекомбинантного фактора VIII и удаления инфицирующих компонентов.

Кроме того, производственный процесс исследовался на предмет его способности снижать инфективность экспериментального агента трансмиссионной губчатой энцефалопатии (ТГЭ), который рассматривался в качестве модели агентов БКЯ (болезни Крейтцфельда-Якоба) и варианта БКЯ. Было показано, что ряд отдельных этапов производства и подготовки исходного сырья в процессе изготовления Когенэйта ФС снижает инфективность этой экспериментальной модели агента. Этапы сокращения инфективности ТГЭ включали этап разделения фракции II + III в растворе белков плазмы человека (6.0 log₁₀) и этап анионообменной хроматографии (3.6 log₁₀). Данные исследования дают обоснованную гарантию того, что в случае наличия в исходном материале возбудителя БКЯ/варианта БКЯ с низкой степенью инфективности, она может быть устранена.

Введение Когенэйта ФС обеспечивает увеличение содержания фактора VIII в плазме крови и временно устраняет дефект коагуляции у больных гемофилией А (наследственная кровоточивость, характеризующаяся недостаточной активностью специфического белка плазмы, VIII фактора свертывания крови).

В каждом флаконе Когенэйта ФС содержится указанное на этикетке количество рекомбинантного фактора VIII в международных единицах (ME). Согласно установленному ВОЗ стандарту для фактора свертывания крови человека VIII, 1 ME приблизительно равна уровню активности фактора VIII в 1 мл пула свежей плазмы человека.

Средние значения C_max в плазме бримонидина и тимолола после применения данной комбинации составляли 0.0327 и 0.406 нг/мл соответственно.

Бримонидин

Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза. Связывание с белками плазмы крови составляет около 29%. T_1/2 бримонидина после местного применения в среднем - около 3 ч. Основная часть бримонидина (около 74% всосавшейся в системный кровоток дозы) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененное вещество в моче не обнаружено. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и изоферменты цитохрома Р450 в значительной мере включены в процесс метаболизма. Следовательно, системное выведение определяется, в первую очередь, метаболизмом бримонидина в печени.

Тимолол

80% тимолола при местном применении попадает в системный кровоток путем абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слезного тракта. C_max тимолола в водянистой влаге глаза достигается через 1-2 ч. T_1/2 тимолола в плазме крови составляет около 7 ч. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени; выводится активное вещество и его метаболиты почками.

Нет данных о применении бримонидина у беременных женщин. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность при высоких дозах бримонидина, обладающих токсическими эффектами для матери. Степень риска для человека не установлена.

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность тимолола при применении в дозах, значительно превышающих рекомендуемые к применению в клинической практике. В эпидемиологических исследованиях не выявлено врожденных пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приеме препаратов группы бета-адреноблокаторов. Кроме этого, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение АД, респираторная одышка и гипогликемия) наблюдались у новорожденных в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Нет данных о применении препарата Когенэйт ФС при беременности. Неизвестно, может ли препарат вызывать повреждение плода или влиять на репродуктивную способность при введении беременной женщине.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только при наличии абсолютных показаний.

Экспериментальные исследования влияния Когенэйт ФС на репродуктивные функции у животных не проводились.

Возможна системная абсорбция компонентов комбинации.

При появлении аллергических реакций лечение следует прекратить.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождается выраженным снижением АД.

На фоне приема препарата группы бета-адреноблокаторов у пациентов с агоническими проявлениями и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно снижение или отсутствие эффективности от введения эпинефрина в обычно применяемых дозах. Бета-адреноблокаторы могут также скрывать симптомы гипертиреоза и ухудшать течение стенокардии Принцметала, сосудистых заболеваний, как периферических, так и центральных, а также артериальной гипотензии.

Признаки, указывающие на острую гипогликемию, в частности, тахикардия, сердцебиение и потливость, могут маскироваться на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

При необходимости прекращения терапии данной комбинацией, так же как и при лечении сердечно-сосудистых заболеваний бета-адреноблокаторами системного действия, терапию отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и/или внезапной смерти, риск которых повышается при резкой отмене препаратов данной группы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Комбинация бримонидин + тимолол оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. На фоне лечения возможно преходящее нарушение зрения (нечеткость), развитие эпизодов слабости и сонливости, что может оказать неблагоприятное влияние, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

В литературе описаны случаи артериальной гипотензии, крапивницы и стеснения в грудной клетке в связи с реакциями повышенной чувствительности у пациентов, получавших лечение концентратами антигемофильного фактора. При развитии серьезных анафилактических реакций требуется немедленное экстренное лечение с применением реанимационных мероприятий, таких как введение эпинефрина и кислорода.

Когенэйт ФС предназначен для лечения эпизодов кровотечения, обусловленных дефицитом фактора VIII. Наличие этого дефицита должно быть установлено до введения Когенэйта ФС.

Когенэйт ФС не содержит фактора Виллебранда, поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Во время лечения больных гемофилией А возможно образование циркулирующих нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII. Ингибиторы особенно часто появляются в первые годы лечения у детей раннего возраста, страдающих тяжелой формой гемофилии, или у тех больных, которые ранее получили ограниченное количество фактора VIII. Однако появление ингибиторов возможно в любой момент в процессе лечения пациента с гемофилией А. Больные, получающие лечение любым препаратом АГФ, в т.ч. Когенэйтом ФС, нуждаются в тщательном мониторинге с целью выявления антител к фактору VIII посредством надлежащего клинического наблюдения и лабораторных исследований в соответствии с рекомендациями Центра по лечению больных гемофилией. В течение клинических исследований с участием предварительно получавших лечение пациентов было зарегистрировано 109 нежелательных явлений на 4160 инфузий (2.6%). Наличие, по крайней мере, отдаленной связи с исследуемым препаратом отмечалось исследователем лишь у 13 из этих явлений. Еще 7 нежелательных явлений не поддавались оценке. Таким образом, 20 нежелательных явлений у 11 пациентов рассматривались либо как не поддающиеся оценке, либо как, по крайней мере, отдаленно связанные с применением Когенэйта ФС с частотой 0.5% относительно числа произведенных инфузий. У 72 предварительно леченных пациентов с тяжелой формой гемофилии А, которые получали Когенэйт ФС, в среднем, в течение 54 дней, ингибиторов фактора VIII не обнаруживалось.

В ходе клинических исследований у всех пациентов проводились анализы на предмет выявления сероконверсии в отношении белков мышей и хомячков. После начала лечения специфических антител к этим белкам не выработалось ни у одного из пациентов, и никаких серьезных аллергических реакций, связанных с животными белками, на фоне инфузий rFVIII-FS не отмечалось. Несмотря на это, пациенты должны быть проинформированы о возможности развития реакции повышенной чувствительности к белкам мышей и/или хомячков и предупреждены о ранних признаках такой реакции (например, крапивница, локализованная или генерализованная крапивница, свистящее дыхание и артериальная гипотензия). Пациентам следует рекомендовать при появлении таких симптомов прекратить использование препарата и обратиться к своему лечащему врачу.

Клинические исследования Когенэйта ФС не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы можно было определить, отличается ли их ответ на лечение от ответа более молодых пациентов. Как и для любых пациентов, получающих Когенэйт ФС, дозу для пожилых пациентов требуется подбирать индивидуально.

Использование в педиатрии

Когенэйт ФС можно применять для лечения детей. Исследования безопасности и эффективности проводились у детей (n=62), предварительно не получавших лечения и получавших минимальное лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет сведений, что введение препарата Когенэйт ФС может снизить способность управлять автомобилем или работать с машинами.

Результаты экспериментальных исследований

Проведенный in vitro анализ мутагенного потенциала rFVIII в дозах, значительно превышающих максимальную терапевтическую дозу, не выявил обратной мутации или хромосомных аберраций. Исследование rFVIII in vivo на животных с использованием доз, в 10-40 раз превышающих ожидаемый терапевтический максимум, также показало, что rFVIII не обладает мутагенным потенциалом. Долгосрочных исследований на предмет канцерогенного потенциала у животных не проводилось.

Следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих ЦНС (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) при одновременном применении с данной комбинацией.

Тимолол может усугублять компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения АД при применении с общими анестетиками. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении данного лекарственного средства перед предстоящей операцией.

При одновременном применении тимолола и эпинефрина возможно развитие мидриаза.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект гипогликемических препаратов. Они также могут маскировать гипогликемию.

Гипертензивная реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокатора.

Усиление гипотензивного эффекта (например, снижение ЧСС) при применении тимолола совместно с хинидином возможно, вследствие того, что хинидин замедляет метаболизм тимолола посредством изофермента CYP2D6.

Циметидин, гидралазин, этанол могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, например, хлопромазин, метилфенидат, резерпин. Сопутствующий прием ингибиторов МАО противопоказан. У пациентов, получавших ингибиторы МАО, применение данной комбинации возможно не ранее, чем через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

Сообщалось о потенцировании эффектов совместного применения глазных капель, содержащих тимолол, и принимаемых внутрь блокаторов кальциевых каналов, гуанетидина или бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, сердечных гликозидов или парасимпатомиметиков, что проявлялось выраженным снижением АД и/или выраженной брадикардией. После применения бримонидина в очень редких случаях (<1/10000) сообщалось о снижении АД. Поэтому данную комбинацию необходимо с осторожностью применять совместно с препаратами, обладающими системным гипотензивным действием.