Бримайза Дуо и Овипол Клио

Открытоугольная глаукома; офтальмогипертензия (при недостаточной эффективности местной терапии бета-адреноблокаторами).

ЗГТ для лечения атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевых и половых путей, связанной с эстрогенной недостаточностью; пред- и послеоперационное лечение женщин в постменопаузном периоде при операциях влагалищным доступом; с диагностической целью при неясных результатах цитологического исследования шейки матки (подозрение на опухолевый процесс) на фоне атрофических изменений.

Местно применяют 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Интравагинально, перед сном.

При атрофии слизистой оболочки нижних отделов урогенитального тракта назначают по 1 суппозиторию (0.5 мг) ежедневно в первые 2-3 нед., затем постепенно снижают дозу, основываясь на симптоматике, 1 суппозиторию (0.5 мг) 2 раза в неделю.

Пред- и послеоперационная терапия у женщин в постменопаузе – по 1 суппозиторию (0.5 мг) в течение 2 нед. до или после операции.

В качестве диагностического средства - по 1 суппозиторию через день в течение недели перед взятием следующего мазка.

В случае если очередная доза препарата была пропущена, следует принять ее немедленно. Однако если это обнаружилось только в день приема следующей дозы, следует продолжить прием препарата по обычной схеме, не восполняя пропущенную дозу. Нельзя применять две дозы в один день.

Если после лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, пациентке необходимо проконсультироваться с врачом.

Препарат следут применять только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и эпизоды бронхообструкции, в т.ч. в анамнезе, тяжелую ХОБЛ; синусовая брадикардия, AV-блокада II-III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок; сопутствующая терапия ингибиторами МАО, антидепрессантами - трициклическими и тетрациклическими (в т.ч. миансерином); детский и подростковый возраст до 18 лет; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Почечная/печеночная недостаточность (применение препарата недостаточно изучено у данной группы пациентов); депрессия, церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия, облитерирующий тромбангиит; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания нестабильного течения; сахарный диабет, эпизоды гипогликемии (при отсутствии терапии); феохромоцитома (без предшествующего лечения); метаболический ацидоз; одновременное применение рентгеноконтрастных препаратов; в/в введение лидокаина, блокаторов кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) в связи с риском угнетения AV-проводимости, развития брадикардии, сердечной недостаточности и снижения АД; одновременное назначение или изменение дозы принимаемых препаратов из групп адреномиметиков (изопреналин) и адреноблокаторов (празозин), а также других средств, влияющих на адренергическую передачу - по причине возможного их взаимодействия с активными компонентами комбинации или изменения их терапевтического потенциала.

• установленная повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• установленный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы;
• диагностированные эстрогензависимые опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия);
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину С; дефицит протеина С, протеина S, антитромбина III; гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам);
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения;
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• заболевание печени в острой стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;
• порфирия;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: лейомиома или эндометриоз, факторы риска развития тромбоэмболических осложнений, факторы риска эстрогензависимых опухолей, в т.ч. наличие в семейном анамнезе рака молочной железы у родственников 1-й линии родства, артериальная гипертензия, доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени), сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее, холелитиаз, мигрень или тяжелая головная боль, системная красная волчанка, эпилепсия, бронхиальная астма, семейная гиперлипопротеинемия, панкреатит, гиперплазия эндометрия в анамнезе, сердечная или почечная недостаточность.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения; часто - острая жгучая или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи век, фолликулез конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела; нечасто - снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы, инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела; возможно - иридоциклит, миоз, снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), изменения рефракции (вследствие отмены миотической терапии в некоторых случаях).

Психические расстройства: часто - депрессия; возможно - бессонница, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль; нечасто - головокружение, синкопе; возможно - потеря памяти, ухудшение симптомов миастении, парестезия, церебральная ишемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - аритмия, брадикардия, тахикардия, снижение АД; возможна полная поперечная блокада сердца, остановка сердца, нарушение мозгового кровообращения, перемежающаяся хромота, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит, сухость слизистой оболочки носа; возможно - воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка; возможно - бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - извращение вкуса; возможна диспепсия.

Со стороны органа слуха: возможно - шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - отек век, зуд кожи век, покраснение кожи век; нечасто - аллергический контактный дерматит.

Прочие: часто - астенические состояния; возможно - периферические отеки, болезнь Пейрони, боль в грудной клетке, системная красная волчанка.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности ферментов печени.

Зуд и раздражение в месте введения, напряжение и болезненность молочных желез.

В комбинации с гестагенами: доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые опухоли, в т.ч. рак молочной железы и эндометрия, венозная тромбоэмболия, в т.ч. глубоких вен голени и малого таза, легочных вен, инфаркт миокарда, инсульт, заболевания желчного пузыря, хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая пурпура, деменция при начале ЗГТ в непрерывном приеме препарата после 65 лет, ациклические кровянистые выделения, кровотечения "прорыва", повышение либидо.

Если у пациентки отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Комбинированное лекарственное средство для применения в офтальмологии.

Бримонидин - агонист α-адренорецепторов. Обладает в 1000 раз большей селективностью в отношении α₂-адренорецепторов по сравнению с α₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза цАМФ и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренорецепторов.

Оба активных вещества снижают ВГД за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Препарат Овипол Клио содержит эстриол - аналог естественного женского гормона. Он восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде и ослабляет симптомы постменопаузы.

Наиболее эффективен эстриол в лечении мочеполовых расстройств. В случае атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта эстриол способствует восстановлению эпителия мочеполового тракта, нормальной микрофлоры и физиологичсеского pH во влагалище. В результате повышается сопротивляемость эпителия мочевыводящих и половых путей инфекционным и воспалительным процессам, уменьшается сухость слизистой оболочки и зуд во влагалище, болезненность при половом акте, вероятность возникновения вагинальных инфекций и инфекций мочевого тракта. Способствует нормализации мочеиспускания и предотвращает недержание мочи.

В отличие от других эстрогенов эстриол обладает коротким периодом действия, поскольку удерживается в ядрах клеток эндометрия в течение короткого промежутка времени. Предполагается, что однократное введение суточной дозы не вызывает пролиферации эндометрия, поэтому не требуется циклического введения прогестагена и не возникает кровотечений "отмены". Кроме того, показано, что эстриол не увеличивает маммографическую плотность.

Средние значения C_max в плазме бримонидина и тимолола после применения данной комбинации составляли 0.0327 и 0.406 нг/мл соответственно.

Бримонидин

Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза. Связывание с белками плазмы крови составляет около 29%. T_1/2 бримонидина после местного применения в среднем - около 3 ч. Основная часть бримонидина (около 74% всосавшейся в системный кровоток дозы) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененное вещество в моче не обнаружено. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и изоферменты цитохрома Р450 в значительной мере включены в процесс метаболизма. Следовательно, системное выведение определяется, в первую очередь, метаболизмом бримонидина в печени.

Тимолол

80% тимолола при местном применении попадает в системный кровоток путем абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слезного тракта. C_max тимолола в водянистой влаге глаза достигается через 1-2 ч. T_1/2 тимолола в плазме крови составляет около 7 ч. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени; выводится активное вещество и его метаболиты почками.

Всасывание

При интравагинальном введении эстриола обеспечивается оптимальная биодоступность в месте действия. Эстриол также всасывается и попадает в общий кровоток, что проявляется быстрым увеличением концентрации несвязанного эстриола в плазме. C_max в плазме наблюдается через 1-2 ч после введения.

Распределение

В плазме 90% эстриола связывается с альбумином и в отличие от других эстрогенов практически не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны.

Метаболизм

Метаболизм эстриола заключается, в основном, в переходе в конъюгированное и неконъюгированное состояние при кишечно-печеночной циркуляции.

Выведение

Эстриол, будучи конечным продуктом метаболизма, в основном, выводится почками в связанном виде. Только небольшая часть (±2%) выводится через кишечник, в основном, в виде несвязанного эстриола. Т_1/2 составляет примерно 6-9 ч.

Нет данных о применении бримонидина у беременных женщин. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность при высоких дозах бримонидина, обладающих токсическими эффектами для матери. Степень риска для человека не установлена.

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность тимолола при применении в дозах, значительно превышающих рекомендуемые к применению в клинической практике. В эпидемиологических исследованиях не выявлено врожденных пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приеме препаратов группы бета-адреноблокаторов. Кроме этого, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение АД, респираторная одышка и гипогликемия) наблюдались у новорожденных в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Применение при беременности противопоказано. В случае возникновения беременности во время терапии эстриолом, лечение необходимо немедленно отменить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени относительно непреднамеренного воздействия эстрогенов на плод, свидетельствуют об отсутствии тератогенных или фетотоксических эффектов.

Не рекомендуется применение в период лактации (грудного вскармливания). Эстриол выводится с грудным молоком и может уменьшать образование молока.

Возможна системная абсорбция компонентов комбинации.

При появлении аллергических реакций лечение следует прекратить.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождается выраженным снижением АД.

На фоне приема препарата группы бета-адреноблокаторов у пациентов с агоническими проявлениями и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно снижение или отсутствие эффективности от введения эпинефрина в обычно применяемых дозах. Бета-адреноблокаторы могут также скрывать симптомы гипертиреоза и ухудшать течение стенокардии Принцметала, сосудистых заболеваний, как периферических, так и центральных, а также артериальной гипотензии.

Признаки, указывающие на острую гипогликемию, в частности, тахикардия, сердцебиение и потливость, могут маскироваться на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

При необходимости прекращения терапии данной комбинацией, так же как и при лечении сердечно-сосудистых заболеваний бета-адреноблокаторами системного действия, терапию отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и/или внезапной смерти, риск которых повышается при резкой отмене препаратов данной группы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Комбинация бримонидин + тимолол оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. На фоне лечения возможно преходящее нарушение зрения (нечеткость), развитие эпизодов слабости и сонливости, что может оказать неблагоприятное влияние, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Пациент должен внимательно прочитать инструкцию по применению препарата перед тем, как начать применение этого препарата, т.к. она содержит важную для пациента информацию. Необходимо сохранять инструкцию, она может понадобиться вновь. Если у пациента возникли вопросы, следует обратиться к врачу. Лекарственное средство, которое принимает пациент, предназначено только для самого пациента, его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред даже при наличии тех же симптомов.

При длительном лечении эстрогенами показано проведение систематических медицинских обследований. Перед началом приема и каждые 6 мес лечения следует проводить тщательное общее медицинское и гинекологическое обследование, включая обследование молочных желез.

Заместительную гормональную терапию (ЗГТ) при лечении климактерических симптомов рекомендуется начинать только в том случае, если они неблагоприятно влияют на качество жизни пациентки. Во всех остальных случаях необходимо сопоставлять соотношение пользы и риска. В более молодом возрасте соотношение пользы и риска благоприятнее, чем у женщин пожилого возраста. Во время лечения необходимо информировать врача о случаях вагинального кровотечения, об изменениях в молочных железах, появлении желтухи, а также о появлении признаков тромбоэмболии (например, болезненный отек конечностей, внезапная боль в груди, одышка). Во всех случаях пациентки требуют тщательного обследования.

Причины для немедленной отмены терапии:

• желтуха или нарушение функции печени;
• повышение АД;
• возникновение головной боли по типу мигрени;
• флебит.

Опухоли

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или рака эндометрия, который прямо пропорционален дозе препарата и продолжительности терапии.

Риск развития рака молочной железы зависит от длительности ЗГТ, но через несколько лет (чаще всего 5 лет) после прекращения терапии возвращается к норме. На фоне ЗГТ может увеличиваться плотность ткани молочной железы, что усложняет ее радиологическое исследование.

Длительная терапия эстрогенами (5-10 лет) также связана с увеличением риска развития рака яичников.

На фоне применения половых гормонов в редких случаях наблюдались доброкачественные или злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к развитию представляющего угрозу для жизни внутрибрюшного кровотечения. При появлении болей в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать наличие опухоли печени.

Сердечно-сосудистые заболевания

ЗГТ связана с увеличением риска развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ) в 1.3-3 раза и наиболее вероятна в течение первого года применения препарата, чем в более поздние сроки. Следует учитывать все факторы риска ВТЭ, и при назначении препарата перед проведением хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ, а также необходимо временно отменить ЗГТ за 4-6 недель до хирургической операции и возобновить лечение только после того, как женщина начнет ходить.

Риск ишемического инсульта особенно повышается в пожилом возрасте.

При отсутствии ВТЭ в анамнезе, но при наличии тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников, рекомендовано провести скрининговое обследование на наличие тромбофилических нарушений. При выявлении тромбофилического дефекта, не идентичного заболеванию у родственников, либо наличии тяжелого дефекта (например, дефицита антитромбина, протеина S или протеина С, либо сочетание этих дефектов), ЗГТ противопоказана.

Женщинам, которые получают лечение антикоагулянтами, необходимо сопоставлять соотношение пользы и риска.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости. Больные с почечной или сердечной недостаточностью во время приема ЗГТ должны находиться под наблюдением врача.

Другие состояния

Эстрогены увеличивают литогенность желчи, что увеличивает предрасположенность у некоторых пациенток к развитию желчнокаменной болезни при применении эстрогенов.

Эстрогены являются слабым антагонистом гонадотропина и не оказывают значимых влияний на эндокринную систему.

Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Получены данные о повышенном риске развития деменции у женщин, начавших принимать непрерывно комбинированную ЗГТ или монотерапию эстрогенами после 65 лет.

В случае выявления пролактиномы, пациентка должна находиться под тщательным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации пролактина).

У женщин с наследственными факторами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшить симптомы ангионевротического отека.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность управлять транспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих ЦНС (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) при одновременном применении с данной комбинацией.

Тимолол может усугублять компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения АД при применении с общими анестетиками. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении данного лекарственного средства перед предстоящей операцией.

При одновременном применении тимолола и эпинефрина возможно развитие мидриаза.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект гипогликемических препаратов. Они также могут маскировать гипогликемию.

Гипертензивная реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокатора.

Усиление гипотензивного эффекта (например, снижение ЧСС) при применении тимолола совместно с хинидином возможно, вследствие того, что хинидин замедляет метаболизм тимолола посредством изофермента CYP2D6.

Циметидин, гидралазин, этанол могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, например, хлопромазин, метилфенидат, резерпин. Сопутствующий прием ингибиторов МАО противопоказан. У пациентов, получавших ингибиторы МАО, применение данной комбинации возможно не ранее, чем через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

Сообщалось о потенцировании эффектов совместного применения глазных капель, содержащих тимолол, и принимаемых внутрь блокаторов кальциевых каналов, гуанетидина или бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, сердечных гликозидов или парасимпатомиметиков, что проявлялось выраженным снижением АД и/или выраженной брадикардией. После применения бримонидина в очень редких случаях (<1/10000) сообщалось о снижении АД. Поэтому данную комбинацию необходимо с осторожностью применять совместно с препаратами, обладающими системным гипотензивным действием.

Метаболизм эстрогенов может усиливаться при их применении в сочетании с соединениями, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, в особенности, изоферменты цитохрома Р450, например, такие как противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные средства (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир проявляют индуцирующие свойства при применении в сочетании со стероидными гормонами.

Растительные препараты, содержащие зверобой, могут индуцировать метаболизм эстрогенов.

Повышенный метаболизм эстрогенов может привести к снижению их клинического эффекта.

Эстриол усиливает действие гиполипидемических средств.

Ослабляет эффекты мужских половых гормонов, антикоагулянтов, антидепрессантов, диуретических, гипотензивных, гипогликемических средств.

Средства для общей анестезии, опиоидные анальгетики, анксиолитики, некоторые гипотензивные средства, этанол снижают эффективность препарата.

Фолиевая кислота и препараты щитовидной железы усиливают действия эстриола.

При интравагинальном применении передозировка маловероятна.

Симптомы (при случайном приеме внутрь): тошнота, рвота, кровотечения "отмены".

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.