Бримайза Дуо и Софбувир

Открытоугольная глаукома; офтальмогипертензия (при недостаточной эффективности местной терапии бета-адреноблокаторами).

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Местно применяют 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и эпизоды бронхообструкции, в т.ч. в анамнезе, тяжелую ХОБЛ; синусовая брадикардия, AV-блокада II-III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок; сопутствующая терапия ингибиторами МАО, антидепрессантами - трициклическими и тетрациклическими (в т.ч. миансерином); детский и подростковый возраст до 18 лет; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Почечная/печеночная недостаточность (применение препарата недостаточно изучено у данной группы пациентов); депрессия, церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия, облитерирующий тромбангиит; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания нестабильного течения; сахарный диабет, эпизоды гипогликемии (при отсутствии терапии); феохромоцитома (без предшествующего лечения); метаболический ацидоз; одновременное применение рентгеноконтрастных препаратов; в/в введение лидокаина, блокаторов кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) в связи с риском угнетения AV-проводимости, развития брадикардии, сердечной недостаточности и снижения АД; одновременное назначение или изменение дозы принимаемых препаратов из групп адреномиметиков (изопреналин) и адреноблокаторов (празозин), а также других средств, влияющих на адренергическую передачу - по причине возможного их взаимодействия с активными компонентами комбинации или изменения их терапевтического потенциала.

Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения; часто - острая жгучая или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи век, фолликулез конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела; нечасто - снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы, инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела; возможно - иридоциклит, миоз, снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), изменения рефракции (вследствие отмены миотической терапии в некоторых случаях).

Психические расстройства: часто - депрессия; возможно - бессонница, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль; нечасто - головокружение, синкопе; возможно - потеря памяти, ухудшение симптомов миастении, парестезия, церебральная ишемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - аритмия, брадикардия, тахикардия, снижение АД; возможна полная поперечная блокада сердца, остановка сердца, нарушение мозгового кровообращения, перемежающаяся хромота, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит, сухость слизистой оболочки носа; возможно - воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка; возможно - бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - извращение вкуса; возможна диспепсия.

Со стороны органа слуха: возможно - шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - отек век, зуд кожи век, покраснение кожи век; нечасто - аллергический контактный дерматит.

Прочие: часто - астенические состояния; возможно - периферические отеки, болезнь Пейрони, боль в грудной клетке, системная красная волчанка.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности ферментов печени.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - нарушение внимания.

Со стороны дыхательной системы: часто - назоварингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - алопеция, сухость кожи, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Прочие: очень часто - раздражительность, утомляемость; часто - лихорадка, астения.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения: часто - неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - мышечные спазмы.

Прочие: очень часто - озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто - снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.

Комбинированное лекарственное средство для применения в офтальмологии.

Бримонидин - агонист α-адренорецепторов. Обладает в 1000 раз большей селективностью в отношении α₂-адренорецепторов по сравнению с α₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза цАМФ и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренорецепторов.

Оба активных вещества снижают ВГД за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Средние значения C_max в плазме бримонидина и тимолола после применения данной комбинации составляли 0.0327 и 0.406 нг/мл соответственно.

Бримонидин

Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза. Связывание с белками плазмы крови составляет около 29%. T_1/2 бримонидина после местного применения в среднем - около 3 ч. Основная часть бримонидина (около 74% всосавшейся в системный кровоток дозы) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененное вещество в моче не обнаружено. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и изоферменты цитохрома Р450 в значительной мере включены в процесс метаболизма. Следовательно, системное выведение определяется, в первую очередь, метаболизмом бримонидина в печени.

Тимолол

80% тимолола при местном применении попадает в системный кровоток путем абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слезного тракта. C_max тимолола в водянистой влаге глаза достигается через 1-2 ч. T_1/2 тимолола в плазме крови составляет около 7 ч. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени; выводится активное вещество и его метаболиты почками.

После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на C_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.

Нет данных о применении бримонидина у беременных женщин. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность при высоких дозах бримонидина, обладающих токсическими эффектами для матери. Степень риска для человека не установлена.

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность тимолола при применении в дозах, значительно превышающих рекомендуемые к применению в клинической практике. В эпидемиологических исследованиях не выявлено врожденных пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приеме препаратов группы бета-адреноблокаторов. Кроме этого, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение АД, респираторная одышка и гипогликемия) наблюдались у новорожденных в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение софосбувира во время беременности.

Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.

В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Возможна системная абсорбция компонентов комбинации.

При появлении аллергических реакций лечение следует прекратить.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождается выраженным снижением АД.

На фоне приема препарата группы бета-адреноблокаторов у пациентов с агоническими проявлениями и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно снижение или отсутствие эффективности от введения эпинефрина в обычно применяемых дозах. Бета-адреноблокаторы могут также скрывать симптомы гипертиреоза и ухудшать течение стенокардии Принцметала, сосудистых заболеваний, как периферических, так и центральных, а также артериальной гипотензии.

Признаки, указывающие на острую гипогликемию, в частности, тахикардия, сердцебиение и потливость, могут маскироваться на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

При необходимости прекращения терапии данной комбинацией, так же как и при лечении сердечно-сосудистых заболеваний бета-адреноблокаторами системного действия, терапию отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и/или внезапной смерти, риск которых повышается при резкой отмене препаратов данной группы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Комбинация бримонидин + тимолол оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. На фоне лечения возможно преходящее нарушение зрения (нечеткость), развитие эпизодов слабости и сонливости, что может оказать неблагоприятное влияние, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.

С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих ЦНС (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) при одновременном применении с данной комбинацией.

Тимолол может усугублять компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения АД при применении с общими анестетиками. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении данного лекарственного средства перед предстоящей операцией.

При одновременном применении тимолола и эпинефрина возможно развитие мидриаза.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект гипогликемических препаратов. Они также могут маскировать гипогликемию.

Гипертензивная реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокатора.

Усиление гипотензивного эффекта (например, снижение ЧСС) при применении тимолола совместно с хинидином возможно, вследствие того, что хинидин замедляет метаболизм тимолола посредством изофермента CYP2D6.

Циметидин, гидралазин, этанол могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, например, хлопромазин, метилфенидат, резерпин. Сопутствующий прием ингибиторов МАО противопоказан. У пациентов, получавших ингибиторы МАО, применение данной комбинации возможно не ранее, чем через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

Сообщалось о потенцировании эффектов совместного применения глазных капель, содержащих тимолол, и принимаемых внутрь блокаторов кальциевых каналов, гуанетидина или бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, сердечных гликозидов или парасимпатомиметиков, что проявлялось выраженным снижением АД и/или выраженной брадикардией. После применения бримонидина в очень редких случаях (<1/10000) сообщалось о снижении АД. Поэтому данную комбинацию необходимо с осторожностью применять совместно с препаратами, обладающими системным гипотензивным действием.