Бримайза Дуо и Тейсуно

Открытоугольная глаукома; офтальмогипертензия (при недостаточной эффективности местной терапии бета-адреноблокаторами).

• лечение распространенного рака желудка у взрослых в комбинации с цисплатином.

Местно применяют 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Внутрь, запивая водой, за 1 ч до или через 1 ч после еды (в составе комбинированной терапии с цисплатином).

Лечение препаратом Тейсуно должно назначаться и контролироваться врачом-онкологом, имеющим опыт диагностики и лечения больных с новообразованиями желудка.

В составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая стандартная доза препарата Тейсуно составляет 25 мг/м² (указывается по дозе тегафура) 2 раза/сут, утром и вечером, в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Общая продолжительность одного курса лечения составляет 28 дней. Лечение повторяют каждые 4 недели.

Стандартные и сниженные дозы препаратов Тейсуно и цисплатина рассчитывают по площади поверхности тела (ППТ) пациента (см. таблицы 1 и 2).

В случае изменения массы тела пациента на 10% и более, и если изменение не связано с выраженными отеками, площадь поверхности тела определяют повторно, а делу препарата Тейсуно повышают или снижают.

Цисплатин вводится в виде в/в инфузии в рекомендованной дозе 75 мг/м² 1 раз в 4 недели. Применение цисплатина прекращают через 6 курсов терапии, прием препарата Тейсуно продолжают. Если применение цисплатина прекращают до 6 кураса, прием препарата Тейсуно возобновляют при соответствии критериям, необходимом для продолжения лечения.

В период лечения следует внимательно наблюдать за общим состоянием пациента, регулярно контролировать показатели периферической крови, активность "печеночных" трансаминаз, КК, содержание электролитов. Лечение прекращают в случае прогрессирования заболевания и при развитии симптомов токсичности, которые нельзя устранить.

Пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (см. инструкцию по применению цисплатина).

Может быть необходимо проведение терапии, направленной на лечение анемии и диареи.

Применяемые дозы препарата Тейсуно

Таблица 1. Стандартные и сниженные дозы препарата Тейсуно и цисплатина

Выбор дозы препарата Тейсуно

Таблица 2. Расчет стандартный и сниженной дозы препарата Тейсуно в зависимости от величины площади поверхности тела (м²)

Коррекции дозы препарата в период лечения

Общая информация

Выраженность токсических проявлений, связанная с применением препарата Тейсуно, может быть уменьшена при проведении симптоматической терапии, а также при снижении дозы препарата или его кратковременной отмене. В случае появления умеренных или тяжелых симптомов токсического действия препарата пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Если в связи с развитием токсических реакций лечение прервалось, пропущенную дозу препарата Тейсуно не принимают. Также препарат повторно не применяют и после рвоты. Если доза препарата Тейсуно была снижена, впоследствии ее не повышают.

Критерии снижения дозы

Дозу препарата Тейсуно снижают в соответствии с информацией, представленной в таблицах 1, 3, 4 и 5. В случае реакций токсичности дозы каждого из препаратов комбинированного лечения (препарата Тейсуно и цисплатин) последовательно снижают, максимум - 2 раза (см. таблицу 1). При каждом снижении доза препарата уменьшается примерно на 20-25%. Подробно информация о числе капсул препарата Тейсуно для каждого снижения дозы приведена в таблице 2. Критерии, на основании которых возможно возобновление лечения, указаны и таблице 6.

Изменение дозы препарата Тейсуно в составе комбинированного лечения с цисплатином, необходимое при возникновении токсических реакций, может осуществляться двумя способами.

• В период 4-недельного курса лечения

Препарат Тейсуно пациенты принимают ежедневно с 1 по 21 день каждого курса лечения и не принимают с 22 по 28 день. Дни данного курса, когда прием препарата был пропущен из-за реакций токсичности, не повторяются.

В течение курса лечения проводят коррекцию дозы того препарата, который вызывает наблюдаемую реакцию токсичности, если такое определение возможно. Если реакция токсичности может быть вызвана применением обоих препаратов или нельзя определить взаимосвязь с одним из них, рекомендуется уменьшение дозы обоих препаратов.

• В начале следующего курса лечения

Если лечение препараюм Тейсуно или цисплатином должно быть отложено на время, начало следующего курса лечения переносится до того момента, когда лечение каждым из препаратов окажется возможным или до момента, когда один из препаратов полностью отменяют.

Изменение дозы препарата Тейсуно в связи с возникновением общих токсичных реакций, за исключением cлучаев гематологической и нефрологической токсичности

Таблица 3. Схема снижения дозы при развитии общих токсических реакций, не связанных с гематологической и нефрологической токсичностью

Снижение доз препаратов при возникновении нефротоксических реакций

Перед началом каждого курса лечения и до первого приема препарата Тейсуно в День 1 следует определить КК.

Таблица 4. Схема снижения дозы препараюв Тейсуно и цисплатина при снижении КК (развитии нефротоксических реакций) в начале курса лечения

Снижение дозы препарата Teйсуно при возникновении токсических реакций со стороны органов кроветворения

Таблица 5. Показатели гематологической токсичности при которых следует прекратить лечение Teйсуно

Изменение дозы препарата у пациентов а особых группах

Нарушение функции почек

• У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (КК 5 1-80 мл/мин) не требуется коррекции стандартной дозы препарата.
• У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендованная сниженная доза 1 препарата Тейсуно составляет 20 мг/м² 2 раза/сут (по дозе тегафура).
• У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) применение препарата не рекомендуется.

Применение у пожилых больных

У пациентов 70 лет и старше не требуется проведение коррекции стандартной дозы.

При нарушениях функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени не требуется проведение коррекции стандартной дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

Этнические особенности

У пациентов азиатского происхождения коррекция стандартной дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

У детей

Эффективносгь и безопасность применения препарата Тейсуно у детей до 18 лет не изучены.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и эпизоды бронхообструкции, в т.ч. в анамнезе, тяжелую ХОБЛ; синусовая брадикардия, AV-блокада II-III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок; сопутствующая терапия ингибиторами МАО, антидепрессантами - трициклическими и тетрациклическими (в т.ч. миансерином); детский и подростковый возраст до 18 лет; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Почечная/печеночная недостаточность (применение препарата недостаточно изучено у данной группы пациентов); депрессия, церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия, облитерирующий тромбангиит; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания нестабильного течения; сахарный диабет, эпизоды гипогликемии (при отсутствии терапии); феохромоцитома (без предшествующего лечения); метаболический ацидоз; одновременное применение рентгеноконтрастных препаратов; в/в введение лидокаина, блокаторов кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) в связи с риском угнетения AV-проводимости, развития брадикардии, сердечной недостаточности и снижения АД; одновременное назначение или изменение дозы принимаемых препаратов из групп адреномиметиков (изопреналин) и адреноблокаторов (празозин), а также других средств, влияющих на адренергическую передачу - по причине возможного их взаимодействия с активными компонентами комбинации или изменения их терапевтического потенциала.

• повышенная чувствительность к тегафуру, гимерацилу, отерацилу и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным фторпиримидина;
• одновременный и предшествующий (за 4 недели до настоящего лечения) прием ингибиторов ДПД, включая соривудин и его структурные аналоги такие как бривудин;
• установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
• угнетение костномозгового кроветворения (тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения);
• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин);
• одновременное применение с аллопуринолом;
• одновременное применение с производными фторпиримидина;
• противопоказания для применения цисплатина;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

Почечная недостаточность средней степени тяжести, печеночная недостаточность, возраст старше 70 лет, одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда, фолиевой кислотой и ее производными, производными 5-нитроимидазола, включая метронидазол и мизонидазол, с метотрексатом, клозапином, циметидином, фенитоином; редкие наследственные заболевания, такие как глюкозо-галактозная непереносимость, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения; часто - острая жгучая или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи век, фолликулез конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела; нечасто - снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы, инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела; возможно - иридоциклит, миоз, снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), изменения рефракции (вследствие отмены миотической терапии в некоторых случаях).

Психические расстройства: часто - депрессия; возможно - бессонница, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль; нечасто - головокружение, синкопе; возможно - потеря памяти, ухудшение симптомов миастении, парестезия, церебральная ишемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - аритмия, брадикардия, тахикардия, снижение АД; возможна полная поперечная блокада сердца, остановка сердца, нарушение мозгового кровообращения, перемежающаяся хромота, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит, сухость слизистой оболочки носа; возможно - воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка; возможно - бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - извращение вкуса; возможна диспепсия.

Со стороны органа слуха: возможно - шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - отек век, зуд кожи век, покраснение кожи век; нечасто - аллергический контактный дерматит.

Прочие: часто - астенические состояния; возможно - периферические отеки, болезнь Пейрони, боль в грудной клетке, системная красная волчанка.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности ферментов печени.

Характеристика профиля безопасности

Среди 593 пациентов, получавших препарат Тейсуно и комбинации с цисплатином, наиболее часто наблюдались следующие тяжелые побочные реакции (3 степени тяжести с частотой не менее 10%): нейтропения, анемия и повышенная утомляемость.

Перечень побочных реакций

Частота побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100. < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000. <1/1000): очень редко (<1/10 000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Комбинированное лекарственное средство для применения в офтальмологии.

Бримонидин - агонист α-адренорецепторов. Обладает в 1000 раз большей селективностью в отношении α₂-адренорецепторов по сравнению с α₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза цАМФ и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренорецепторов.

Оба активных вещества снижают ВГД за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Средние значения C_max в плазме бримонидина и тимолола после применения данной комбинации составляли 0.0327 и 0.406 нг/мл соответственно.

Бримонидин

Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза. Связывание с белками плазмы крови составляет около 29%. T_1/2 бримонидина после местного применения в среднем - около 3 ч. Основная часть бримонидина (около 74% всосавшейся в системный кровоток дозы) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененное вещество в моче не обнаружено. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и изоферменты цитохрома Р450 в значительной мере включены в процесс метаболизма. Следовательно, системное выведение определяется, в первую очередь, метаболизмом бримонидина в печени.

Тимолол

80% тимолола при местном применении попадает в системный кровоток путем абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слезного тракта. C_max тимолола в водянистой влаге глаза достигается через 1-2 ч. T_1/2 тимолола в плазме крови составляет около 7 ч. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени; выводится активное вещество и его метаболиты почками.

Нет данных о применении бримонидина у беременных женщин. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность при высоких дозах бримонидина, обладающих токсическими эффектами для матери. Степень риска для человека не установлена.

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность тимолола при применении в дозах, значительно превышающих рекомендуемые к применению в клинической практике. В эпидемиологических исследованиях не выявлено врожденных пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приеме препаратов группы бета-адреноблокаторов. Кроме этого, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение АД, респираторная одышка и гипогликемия) наблюдались у новорожденных в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Возможна системная абсорбция компонентов комбинации.

При появлении аллергических реакций лечение следует прекратить.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождается выраженным снижением АД.

На фоне приема препарата группы бета-адреноблокаторов у пациентов с агоническими проявлениями и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно снижение или отсутствие эффективности от введения эпинефрина в обычно применяемых дозах. Бета-адреноблокаторы могут также скрывать симптомы гипертиреоза и ухудшать течение стенокардии Принцметала, сосудистых заболеваний, как периферических, так и центральных, а также артериальной гипотензии.

Признаки, указывающие на острую гипогликемию, в частности, тахикардия, сердцебиение и потливость, могут маскироваться на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

При необходимости прекращения терапии данной комбинацией, так же как и при лечении сердечно-сосудистых заболеваний бета-адреноблокаторами системного действия, терапию отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и/или внезапной смерти, риск которых повышается при резкой отмене препаратов данной группы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Комбинация бримонидин + тимолол оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. На фоне лечения возможно преходящее нарушение зрения (нечеткость), развитие эпизодов слабости и сонливости, что может оказать неблагоприятное влияние, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих ЦНС (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) при одновременном применении с данной комбинацией.

Тимолол может усугублять компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения АД при применении с общими анестетиками. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении данного лекарственного средства перед предстоящей операцией.

При одновременном применении тимолола и эпинефрина возможно развитие мидриаза.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект гипогликемических препаратов. Они также могут маскировать гипогликемию.

Гипертензивная реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокатора.

Усиление гипотензивного эффекта (например, снижение ЧСС) при применении тимолола совместно с хинидином возможно, вследствие того, что хинидин замедляет метаболизм тимолола посредством изофермента CYP2D6.

Циметидин, гидралазин, этанол могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, например, хлопромазин, метилфенидат, резерпин. Сопутствующий прием ингибиторов МАО противопоказан. У пациентов, получавших ингибиторы МАО, применение данной комбинации возможно не ранее, чем через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

Сообщалось о потенцировании эффектов совместного применения глазных капель, содержащих тимолол, и принимаемых внутрь блокаторов кальциевых каналов, гуанетидина или бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, сердечных гликозидов или парасимпатомиметиков, что проявлялось выраженным снижением АД и/или выраженной брадикардией. После применения бримонидина в очень редких случаях (<1/10000) сообщалось о снижении АД. Поэтому данную комбинацию необходимо с осторожностью применять совместно с препаратами, обладающими системным гипотензивным действием.