Бримонидин-СЗ и Гилениа

• повышенное внутриглазное давление, в т.ч. при открытоугольной глаукоме, у взрослых и детей старше 2 лет.

Препарат следует применять в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача.

Рекомендуемая доза составляет по 1 капле 2 раза/сут с интервалами между введениями 12 ч.

При необходимости применения препарата Бримонидин-СЗ с другими офтальмологическими средствами интервал между применяемыми средствами должен составлять не менее 10 мин. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Продолжительность терапии определяется врачом.

В случае пропуска очередного применения препарата Бримонидин-СЗ в назначенное время, то следует применить его как можно скорее в назначенной дозе. Если пропуск дозы составляет около 12 часов, то препарат следует применить в следующее запланированное время. Не применять двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Не следует прекращать применение препарата Бримонидин-СЗ без консультации врача.

Особые группы пациентов

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями печени или почек, в т.ч. в анамнезе.

Режим дозирования у детей в возрасте от 2 лет аналогичен таковому у взрослых. Препарат Бримонидин-СЗ противопоказан для детей младше 2 лет.

Способ введения

Препарат Бримонидин-СЗ предназначен для закапывания в глаза независимо от приема пищи.

1. Вымойте руки.

2. Откройте флакон. Обратите особое внимание, чтобы кончик флакона-капельницы не касался глаза, кожи вокруг глаза или пальцев.

3. Наклоните голову назад и держите флакон вверх дном над глазом.

4. Оттяните нижнее веко вниз и посмотрите вверх. Удерживая и осторожно сжимая флакон с двух сторон, закапайте одну каплю в пространство между глазом и нижним веком.

5. Прижмите палец к уголку глаза, к носу или закройте глаза на 2 мин. Это поможет предотвратить попадание препарата в кровоток.

6. Повторите шаги с 3 по 5 для второго глаза, если это рекомендовано врачом.

7. Плотно закрутите флакон колпачком.

Рекомендуемая доза составляет 500 мкг внутрь 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Лечение длительное.

Пациентам с AV-блокадой высокой степени или СССУ, с низкой ЧСС (<55 уд./мин) в покое или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 ч после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата.

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом финголимодом.

При прекращении приема необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 мес после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1-2 мес после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

• повышенная чувствительность к бримонидину или к любым другим компонентам препарата;
• одновременный прием с ингибиторами МАО и трициклическими или тетрациклическими антидепрессантами;
• дети младше 2 лет.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к финголимоду.

При появлении следующих серьезных нежелательных реакций пациент должен сразу прекратить применение препарата и немедленно обратиться к врачу.

Серьезные нежелательные реакции, частота возникновения которых составляет ≤1/10: кровоизлияние в конъюнктиву, катаракта, кровоизлияние в стекловидное тело, повреждение роговой оболочки глаза, которое сопровождают сильная боль, светобоязнь и слезотечение, покраснение глаза и невозможность открыть веки (эрозия и помутнение роговицы).

Серьезные нежелательные реакции, частота возникновения которых составляет ≤ 1/100: системные аллергические реакции, которые могут проявляться распространяющейся сыпью на коже, сопровождающейся повышением температуры, отеками верхних дыхательных путей (ангионевротический отек) и другими тяжелыми или жизнеугрожающими состояниями; депрессия; сердцебиение, аритмии.

Серьезные нежелательные реакции, частота возникновения которых составляет ≤ 1/10000: повышение или снижение АД.

Серьезные нежелательные реакции, частота возникновения которых не известна: иридоциклит (передний увеит).

Следующие нежелательные реакции могут проявляться по-разному у каждого конкретного пациента и не исключают необходимость консультации с врачом.

Очень часто (>1/10): головная боль, сонливость; конъюнктивальная инъекция; ощущение жжения; зуд кожи век и слизистой оболочки глаз; ощущение инородного тела в глазу; нарушение четкости зрительного восприятия; воспаление краев век (аллергический блефарит); аллергический блефароконъюнктивит; аллергический конъюнктивит; фолликулярный конъюнктивит; сухость слизистой оболочки полости рта; утомляемость.

Часто (≤1/10): гриппоподобный синдром; инфекционное заболевание (озноб и респираторная инфекция), насморк; воспаление околоносовых пазух (синусит), в т.ч. инфекционное; головокружение; нарушение вкусовых ощущений; покраснение и отек век, воспаление век (блефарит); отек конъюнктивы и слизистое отделяемое из глаз; конъюнктивит; ретенционное слезотечение (вызванное нарушением оттока слезной жидкости); избыточное слезотечение (эпифора); боль в глазу; фолликулез конъюнктивы глаз; местные аллергические реакции слизистой оболочки глаз (в т.ч. кератоконъюнктивит); кератит; поражение век; повышенная чувствительность к солнечному свету (фоточувствительность), светобоязнь; поверхностная пятнистая кератопатия; выпадение поля зрения; плавающие помутнения в стекловидном теле и снижение остроты зрения, нарушение функции стекловидного тела; сухость и раздражение слизистой оболочки поверхности глаза; побледнение конъюнктивы; бронхит, фарингит; кашель, одышка; тяжесть в желудке, вздутие, отрыжка, изжога (желудочно-кишечные расстройства с симптомами диспепсии); нераспространенная кожная сыпь; повышенный уровень холестерина в крови; патологическая утомляемость (астения).

Нечасто (≤1/100): острое гнойное воспаление волосяного фолликула ресницы (ячмень); сухость слизистой оболочки носа.

Редко (≤1/1000): одышка.

Очень редко (≤1/10000): обморок; бессонница; воспаление радужной оболочки глаза (ирит); сужение зрачка (миоз).

Частота неизвестна (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно): аллергические реакции со стороны кожи, включая эритему, отек лица, зуд, сыпь и расширение сосудов кожи век; тошнота.

Дополнительные нежелательные реакции у детей

Серьезные нежелательные реакции (частота неизвестна): брадикардия; снижение АД; апноэ; гипотермия.

Нежелательные реакции неизвестной частоты: мышечная гипотония, бледность, сонливость; снижение внимания.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа; часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, грибковые инфекции; нечасто - пневмония.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - ухудшение настроения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, мигрень.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея.

Дерматологические реакции: часто - экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Общие нарушения: часто - астения, снижение массы тела.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности АЛТ; часто - повышение активности ГГТ, повышение содержания триглицеридов в крови.

Бримонидин обладает двойным механизмом действия: снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет уменьшения продукции внутриглазной жидкости и усиления ее оттока.

При регулярном применении препарат Бримонидин-СЗ эффективно снижает внутриглазное давление, которое является ведущим фактором повреждения зрительного нерва и последующего ухудшения или потери зрения.

Максимальный эффект препарата развивается через 2 ч после закапывания и продолжается до 12 ч.

Бримонидин-СЗ можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами других групп для снижения внутриглазного давления.

Средство для лечения рассеянного склероза. Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в ЦНС через ГЭБ, связываясь с S1Р-рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая S1Р-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения C_max 12-16 ч). Финголимод абсорбируется медленно и в значительной степени (≥85%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. C_ss в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз/сут). C_ss финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 500 мкг или 1.25 мг 1 раз/сут концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Прием пищи не влияет на C_max или AUC финголимода или финголимода фосфата.

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция в клетках крови 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связывание финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (V_d около 1.200±260 л).

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом, посредством изофермента цитохрома Р450 4F2, и последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода.

После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23%), финголимода фосфат (10%)), неактивные метаболиты (М3 кислый карбоксильный метаболит (8%), метаболиты церамида М29 (9%) и М30 (7%)).

Плазменный клиренс финголимода 6.3±2.3 л/ч, средний кажущийся Т_1/2 - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, поэтому значения Т_1/2 близкие.

После приема внутрь около 81% дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2.5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы.

Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC на 103% и 29% для финголимода и финголимода фосфата соответственно. Т_1/2 удлиняется на 50%.

В случае установленной, предполагаемой или планируемой беременности, а также в период грудного вскармливания перед началом применения препарата следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Беременность

Безопасность применения препарата в период беременности у человека не определена. Применение препарата в период беременности возможно только по назначению врача.

Грудное вскармливание

При применении препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить на время лечения.

Режим дозирования у детей в возрасте от 2 лет аналогичен таковому у взрослых. Препарат Бримонидин-СЗ противопоказан для детей младше 2 лет.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При появлении признаков серьезных нежелательных реакций или реакций повышенной чувствительности следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Возможно повышение внутриглазного давления в случае развития реакций замедленной гиперчувствительности.

Пациент должен сообщить врачу о наличии в настоящее время или в анамнезе следующих заболеваний или состояний:

• заболевания почек, в т.ч. почечная недостаточность (КК ниже 40 мл/мин);
• заболевания печени, в т.ч. печеночная недостаточность;
• лечение антигипертензивными препаратами или сердечными гликозидами;
• депрессия;
• при ортостатической гипотензии, заболеваниях сердца (в т.ч. сердечная недостаточность), недостаточность мозгового кровообращения;
• синдром Рейно;
• облитерирующий тромбангиит.

Многодозовые флаконы

Сообщалось о случаях инфекционного воспаления роговицы при использовании многодозовых флаконов офтальмологических средств для местного применения, инфицированных пациентами. Данные пациенты, как правило, имели сопутствующее заболевание роговицы или поражения эпителия роговицы и конъюнктивы.

Не следует прикасаться наконечником флакона-капельницы к глазу или к окружающим глаз структурам, т.к. это может привести к загрязнению раствора бактериями, вызывающими инфекции глаза. Использование загрязненного раствора может привести к серьезному повреждению глаза с последующей потерей зрения.

Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на флаконе.

Если пациент перенес операцию на глазу или при возникновении сопутствующего глазного заболевания (например, травма или инфекция), следует немедленно проконсультироваться с врачом относительно данного многодозового флакона-капельницы.

Бримонидин-СЗ содержит вспомогательное вещество бензалкония хлорид, который может раздражать глаза и изменять цвет мягких контактных линз. Следует избегать контакта препарата с мягкими контактными линзами. Перед применением препарата следует снять контактные линзы и установить их обратно не ранее, чем через 15 мин.

Использование в педиатрии

Препарат противопоказан к применению у детей младше 2 лет.

У детей в возрасте от 2 до 7 лет при применении препарата возможно возникновение сонливости, что может являться причиной прекращения лечения. Следует тщательно контролировать состояние ребенка при применении препарата, т.к. высока вероятность появления сонливости. Частота сонливости может снижаться с увеличением возраста, но в большей степени определяется массой тела: у детей с массой тела ≤ 20 кг сонливость может отмечаться чаще по сравнению с детьми с массой тела > 20 кг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бримонидин-СЗ оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, т.к. часто вызывает состояние усталости и сонливость, особенно ночью или при недостаточной освещенности. Поэтому в период лечения препаратом следует воздержаться от вождения транспортных средств и обслуживания движущихся механизмов. Детям, применяющим препарат, запрещено управлять велосипедами и самокатами. Если в период лечения препаратом возникает острая необходимость управлять транспортными средствами или работать с механизмами, пациент должен проконсультироваться с лечащим врачом.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), указанием на увеит в анамнезе, у пациентов в возрасте 65 лет и старше (ограниченное количество данных по применению).

Поскольку безопасность терапии у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной АV-блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с СССУ не изучалась, у данной категории пациентов финголимод следует применять только в случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий) и под контролем состояния пациентов.

Также необходима осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое - менее 55 уд./мин (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).

Поскольку при применении возможно повышение риска развития инфекций, во время лечения финголимодом у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому на этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии финголимодом лечение необходимо прекратить. Возобновлять лечение следует только в случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку на фоне терапии возможно развитие отека макулы в первые 3-4 месяца приема, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, пациентам с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии финголимодом.

При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии финголимодом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии не изучался. Возобновлять лечение следует только, если польза от терапии превышает возможный риск.

При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения.

Учитывая возможное влияние финголимода на ЧСС и АV-проводимость после прекращения лечения, необходимо соблюдать все предосторожности в отношении нарушений функции сердца в течение 2 недель после последнего приема финголимода.

При появлении симптомов, позволяющих предположить развитие нарушений функции печени (рвота неизвестной этиологии, желтуха) необходимо провести исследование активности печеночных ферментов, и при выявлении поражения печени прекратить прием финголимода.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения финголимода возникают головокружение и нарушения зрения, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов.

Пациент должен сообщить врачу о применении или необходимости применения каких-либо других препаратов.

Особенно важно сообщить врачу о применении следующих лекарственных препаратов:

• антидепрессантов из группы ингибиторов МАО, а также трициклических и тетрациклических антидепрессантов (в т.ч. миансерина), т.к. совместное применение этой группы препаратов и бримонидина противопоказано (см. раздел "Противопоказания");
• препаратов, которые воздействуют на ЦНС, например, этанол , барбитураты, наркотические анальгетики, седативные препараты или анестетики. Бримонидин усиливает действие этих веществ на ЦНС;
• хлорпромазина, метилфенидата (для лечения психических/личностных расстройств);
• антигипертензивных препаратов;
• сердечных гликозидов.

Также следует сообщить врачу о любых вновь назначенных препаратах или об изменении дозы препаратов, принимаемых в данный момент.

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, необходима осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами, а также применять у пациентов, которые в течение длительного времени получали препараты, подавляющие иммунную систему, такие как натализумаб или митоксантрон.

В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших короткие курсы ГКС, не отмечалось повышения частоты инфекций.

Финголимод можно применять в комбинации с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное снижение ЧСС на 15% в начале лечения. У пациентов, получавших финголимод вместе дилтиаземом, дополнительного снижения ЧСС, не наблюдалось. Учитывая возможное дополнительное угнетающее влияние на ЧСС, следует соблюдать осторожность при назначении финголимода вместе с бета-адреноблокаторами (особенно в начале лечения).

Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку антиаритмические препараты классов I А и III способны вызывать брадиаритмию, данные комбинации применять не следует.

Первичный метаболизм финголимода происходит при участии изофермента CYP4F2, а также при значительном участии изоферментов CYP2D61, 2Е1, 3А4, и 4F12. Вовлечение большого числа изоферментов CYP в окисление финголимода позволяет предположить, что метаболизм финголимода и финголимода фосфата не будет подвержен существенному ингибированию в присутствии одного специфического ингибитора изоферментов CYP.

Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к умеренному (в 1.7 раза) повышению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (оценка по AUC).

В клинических исследованиях у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный индуктор изофермента) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата.

Также не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (<20%) финголимода и финголимода фосфата: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, ГКС, пероральные контрацептивны.

Поскольку использование живых вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.

Передозировка при местном применении проявляется нежелательными реакциями, описанными в разделе "Побочное действие".

Передозировка при случайном приеме препарата внутрь (взрослые пациенты)

Сообщений о случаях передозировки у взрослых достаточно мало.

Симптомы: возможны угнетение ЦНС, сонливость, угнетение и потеря сознания, артериальная гипотензия, брадикардия, снижение температуры тела, цианоз, апноэ, астения, рвота, судороги, аритмия, миоз.

Передозировка у детей

Передозировка бримонидином (в качестве дополнительной терапии врожденной глаукомы или случайном приеме внутрь) наблюдалась у детей младшего возраста (2-7 лет).

Симптомы: возможны потеря сознания, заторможенность, сонливость, артериальная гипотензия, гипотония, брадикардия, гипотермия, цианоз, бледность, угнетение и остановка дыхания.

Лечение

Проведение мероприятий, поддерживающих жизненно важные функции организма и устраняющих симптомы передозировки. Может потребоваться интубация трахеи для обеспечения функции дыхания и лечение в отделении интенсивной терапии (реанимации).